SE459846B - Foerfarande foer framstaellning av antibiotikahaltiga med varandra foerbundna partiklar av polymetakrylater eller polyakrylater innefattande minst en aminosyra - Google Patents

Description

459 10 15 20 25 30 35 40 846 2 Det har vidare visat sig, att frigörandet av antibiotíka_ur plastpartiklar inte sker optimalt och kan variera från beskickning till beskickníng. Dessutom uppnås vid några framställningsförfarandr av sådana plastpartiklar ibland temperaturer, vid vilka andelar.av antibíotikumet sönderdelas, så att denna andel inte längre står till förfogande för terapin.

Föreliggande uppfinning låg därför till grunden för att stälï ett antibiotikahaltigt medel av plastpartiklar till förfogande, ur vilket antibíotikumet kan frigöras optimalt, utan att vävnadsska dor maste befaras av tíllsatsâmnena.

Enligt föreliggande uppfinning löstes uppgiften därigenom, den antíbiotíkahaltiga plastpartikeln dessutom inne en aminosyra. at håller minst Föreliggande uppfinning avser följaktligen ett förfar- ande för framställning av ett antibiotikahaltigt medel av plaetpartiklar på bas av polymetakrylater och/eller polyakry- later och minst ett antibiotikum, varvid en sampolymer av met- akrvlat och ekrylat polymerieeras med ett monomert metakrylat i närvaro av antibiotikumet och minst en aminosyra och att man ur den erhållna produkten bildar partiklar med en partikeldia- meter fran 1 till 20 mm, karakteriserat därav, att man med varandra förbinder de enstaka partiklarna minst delvis med hjälp av trådar eller ntàltràdar.

Vid fallet av en användning av medlen för framställningen av bencement, samt av implanterbara utgår man fördelaktigtvis från ett pärlpolymerísat _ av plastpartíklar med partikeldiametrar från < 30 pm. Detta pärl- polymerisat kan även användas för framställningen av plastpartiklar med en partikeldiameter från 1 till 20 mm, varvid de enstaka par- tiklarna minst delvis kan vara förbundna med va trådar eller metalltrådar. speciellt för endoproteser, formkroppar, randra med hjälp av Överraskande nog förbättras väsentligt frigörandet av anti- biotika ur de antibiotíkahaltiga plastpartiklarna i närvaro av aminosyror, dvs oberoende av den vid varje tillfälle framställda bêskíckningen sker ett stadigt, långsamt avtagande av givande av antibiotika över en längre tídrymd. Redan en ringa koncentration av dessa fysiologiskt ofarliga tillsatsämnena har denna verkan, . I Vflrvid i motsats till de enligt teknikens ståndpunkt kända till- satsämnena en cellskadande verkan är utesluten. Dessutom har det förvånansvärt nog visat sig, _att bencementets stabilitet praktiskt taget inte blir påverkat av aminosyratíllsatsen. Såvida en fram- 10 IS 20 25 30 35 40 3 459 846 ställning av föreliggande medel med partikeldiametrar från I till 20 mm, exempelvis sker i formsprutförfarandet, kan de därvid er- forderliga bearbetningstemperaturerna sänkas betydligt, varigenom en i med avseende pá antibiotikumet önskad, skonsam bearbetning blir möjlig. ' Såsom tillsats till det antibiotikahaltiga medlet enligt före- liggande uppfinning lämpar sig principiellt alla naturligt före- kommande och fysiologiskt tolererbara aminosyror. Speciellt goda resultat uppnås med aminosyror, som minst har en vattenlöslighet av cirka 1 g/100 ml. Lämpliga är alifatiska monoaminomonokarbon- syror med upp till 5 kolatomer, såsom glycin,alanin, treonin, valin, serin, hydroxiprolin, prolin, företrädesvis glycin och alanin, speciellt glycin. Föreliggande medel kan innehålla en aminosyra eller en blandning av flera aminsyror.

Mängden av aminosyrorna, som skall tillsättas, kan varieras inom vida områden och beror minst delvis av den använda aminosyrans löslíghet. I allmännhet ligger tillsatserna vid cirka 0,3 till S viktprocent aminosyror, räknat på polymeren. För glycin har exempel- vis en tillsats av cirka 1 viktprocent visat sig såsom speciellt gynnsam.

Företrädesvis innehåller det nya medlet väsentligen en sam- polymer av metakrylsyrametylester och metylakrylat. Såsom anti- biotikum innehåller de nya medlen företrädesvis Gentamycin. Enligt en speciellt fördelaktig utföringsform är de enstaka partiklarna minst delvis förbundna med varandra med hjälp av trådar eller metall- trådar.

Föreliggande medel lämpar sig speciellt för infektionsprofy- laxer vid starkt försmutsade, uttänjda mjukdelsskador eller frag- mentzoner vid öppna benbrott, såsom de som ofta uppträder vid olyckor, i bemärkelsen av en temporär utfyllnad av en potentiellt infekterad sárhála med osäker hudtillslutning. Därmed är det möj- ligt att använda antibiotika i depåform lokalt, dvs omedelbart vid de infekterade eller hotade ställena. Därutöver kan användningen avbrytas godtyckligt och även upprepas i detta syfte. Speciellt enkelt är vid större skador införandet av med varandra förbundna partiklar, då sedan alla partikarna exempelvis kan avlägsnas utan möda genom att draga i en trådända.

Ettytterligare_ viktigt användningsområde är benkirurgin, speciellt behandlingen av posttraumatisk osteomyelitis. Det nya medlet lämpar sig för utfyllning av osteomyelitiska hàlor. För- vânansvärt nog växer bindvävnaden in i mellanrummen mellan plast- - n-n-x u.. . , . -~ 459 846 1/ 10 15 20 25 50 SS 40 . ,¿ .Mean-v ._ partiklarna. Materialet blir följaktligen trots infektionen in- korporerad såsom i aseptísk miljö. Även lämpar sig det nya medlet till skapandet av ett aseptiskt.transplantatskikt för ett eventuellt senare införande av kroppsegen spongiosa. De nya medlen lämpar sig även till öppen fyllning av osteomyelitiska hålor, när en primär hudtíllslutning inte är möjlig. Det översta skiktet av partiklarna kan sedan avlyftas; de därunder liggande partiklarna är redan vitt- gàende inneslutna i bindväven, så att en hudöverföring blir möjlig- Föreliggande medel lämpar sig framför allt även till för- ankringen av led-endoproteser; till fast förenande av ben, till icementering av implantat och liknande kirurgiska förfaranden. De kan emellertid även användas i form av implanterbara formkroppar, varvid den fullständiga härdningen kan ske inom eller utanför kroppen.

Plastmaterial för kirurgiska ändamål på bas av polymetakryalater och/eller polyakrylater är i princip kända. Mycket vanligt är exem- pelvis ett bencement, som i en normalförpackning innehåller två påsar med vardera 40 g pulver och 2 ampuller med vardera 20 ml vätska. Pulvret är ett fint pärlpolymerisat (partikeldiameter < 30 um) av metakrylsyrametylester med en sampolymerandel av metylakrylat.

Såsom katalysator är tillsatt till pulvret cirka 0,5% dibensoyl- peroxid- För kännetecknande av materialet är vid framställningen spar av kloroforyll medinpolymeriserat. Såsom röntgenkontrastmedel kan pulvret dessutom exempelvis innehålla zírkoníumdioxid. Den tillhörande vätskan består av monomer metakrylsyrametylester, till vilken är tillsatt såsom accelerator cirka 0,72 dimetyl-p-toluidin samt såsom stabilisator spår av hydrokinon. Även denna vätska är i regel för igenkännande färgad med spår av florofyll. Det i polye- tenpäsar förpackade pulvret är steriliserat med etylenoxid. Vätskan är filtrerad sterilt och fylld i glasampuller.

Vid sammanblandningen av 2 viktdelar pulver med 1 viktdel vätska reagerar dibensoylperoxiden med dimetyl-p-toluidin i vätskan varigenom den radikaliska polymerisationen stimuleras. Blandningen är inställd på så sätt, att den redan efter cirka 1 minut kan an- vändas sasom deg. Denna deg förblir under cirka 4 minuter knådbar och börjar sedan att härda under värmeutveckling. Efter 6 minuter är polymerisationen väsentligen avslutad. Under den elastiska fasen sammanföres degen såsom bencement resp. benkitt med de delar, som skall förbindas, och härdar i regel fullständigt där. Formgivningen och den fullständiga härdningen kan dock också ske utanför kroppenfi sedan föres de formade delarna under eller efter hârdningen till kroppen.

V----.~ -~w~-t_~.~ ..-__.._.....__...._.. _ _ al 10 15 20 25 30 35 40 5 459 846 Den för föreliggande uppfinning användbara plasten star dock också till förfogande i redan polymeriserad form. Den användes företrädesvis i form av ett pârlpolymerisat för framställning av medlen enligt föreliggande uppfinning.

Partikeldiametrarna ligger mellan 1 och 20 mm, företrä- desvis mellan cirka 7 och 10 mm. Granulat resp. materialet i form av små kulor kan framställas såväl omedelbart före opera- tionen såsom även fas i färdig form. Naturligtvis maste alltid stsriliteten vara bevarad. Enligt föreliggande uppfinning för- bindes partiklarna med varandra genom trådar eller metalltrà- att man uppträder dar, Det kan exempelvis ske i den formen, materialet, så länge det ännu befinner sig i formbart till- stànd, såsom pärlor pa ett snöre eller pa en metalltrad eller intrycker tradar i materialet. Saeom trådar kan godtyckligt kirurgiskt suturmaterial användas eller även höglegerade stal- tradar, Ett medel enligt föreliggande uppfinning i denna form har den för- sàsom de som finner användning inom benkirurgin. delen, att det under operationen är enkelt att handha och vid fall av en àteroperation bättre åter kan avlägsnas. Även en först endast tillfällig fyllning vid ett provisoriskt utrust- ande blir möjlig pà detta sätt. De använda trådarna är dess- utom röntgenkontrastbara. Därigenom underlättas exempelvis ett eventuellt önskat avlägsnande av partikeln ur bindvävnadsskik- tet; även det temporära införandet av föreliggande medel i en märghala blir möjlig, exempelvis efter avlägsnandet av ett märgstift pa grund av märghaleflegmons.

¿ För framsällningen av föreliggande medel införlivas i plasten ett antibíotikum och minst en amínosyra. Det kan ske på det viset, att man inför båda komponenterna innan härdningen i plasten eller att man intensivt blandar en redan polymeríserad produkt, t.ex. ett pärlpolymerisat, som eventuellt redan innehåller en av kompo--' nenterna, med den eller de ännu saknande beståndsdelarna och där- efter företager den önskade formgívningen. Såsom antibiotikum ífràgakommer principiellt alla antibiotika, som inte skadas genom de vid polymerísationen resp. sintringen uppträdande temperaturerna och som på önskat sätt frigöras ur plasten.

Därutöver skall antibiotika äga kemisk stabilitet gentemot de använda plasterna. Deras verkníngsspektrum skall omfatta gramposi-_ tiva eller gramnegativa mikroorganismer eller företrädesvis båda grupperna. Om möjligt skall mflnoorgæfismenm (med avseende på använd antibiotika uppvisa en fördröjd resístensutveckling. Ur mängden 459 846 G 15 70 30 40 av ifragakommande antibiotika må följande nämnas: Erythtomycin, Lincomycin, Clindamycin, Novobiocin, Vancemycin, Fusidinsyra, kifnmycin, Polymyxinc, Neomycín, Kanamycin, Tobramycin och speciellt Gcntumycin. Även penicilliner och ccfulopsoriner ifrâgakommcr. Amino- glykosidantibíotika är därvid på grund av deras breda antibakteriella spektrum och deras värmestnbilitct speciellt lämpliga.

Gentamycin t.ex. är ett nminglykosid-antibiotikum, som över- vägande verkar bakteríedödande mot grampositiva och framför allt gramnegativa bckterier. Alla dessa bakterier kan emellertid under- hålla en kronisk osteomyelitis, så att detta antibiotikum har redan använts under utnyttjande av denlomdaeller systemiska verkan vid osteomyclitis. Enligt föreliggande uppfinning uppnås genom till- satscn av aminosyror ett förbättrat frigörande av Gentamycin just ur konsthartser på bas av polymetakrylater och/eller polyakrylater.

Den mycket goda vattenlösligheten av detta antibiotikum inverkar speciellt i närvaro av aminosyror, t.ex. glycin, uppenbarligen mycket gynnsamt på en diffusion ur plasten. Den goda diffusionsför- magen rnöjliggör efter en koccntrationsnedgång i början ett nära nog kons- tant frigörande, som endast långsamt avtar över en utomordentligt lång tídrymd. Därmed är även dessutom efter månader ett tillräck- ligt skydd garanterat. Det är en stor fördel gentemot den hitintills vanliga behandlingen, vid vilken den frigjorda antibíotikamängden varierar mer eller mindre starkt. Dessutom är genom slaget av till- satsämne cellskador i vävnaden uteslutna..

Varken polymerisationsförloppet resp. sintringen eller de fysikaliska egenskaperna hos plastmaterialet skall ogynnsamt på- verka verkan av antibiotika.

Det nya kirurgiska materialet har även den fördelen, att plas- ten dessutom är fullständigt härdad ännu innan införandet i kroppen.

Följaktligen bortfaller i benvävnaden värmeutvecklíngen vid den fullständiga polymerisationen, vilket betyder, att operationen kan genomföras skonsammare. Även kan vid det extrakorporalt härdande plasten faran minskas, att under operationen dessutom restmonomerer frigöres, så att en potentiell risk beträffande hjärta-kretslopp- systemet bortfaller.

Mängden av antibiotikum, som skall tillsättds, kan varieras inom vida områden och beror väsentligen av antibiotikumets aktivitet.

I allmänhet ligger tillsatserna vid cirka 0,2 till 15 viktprocent antibiotika, räknat på polymercn. För gentamycin har exempelvis tillsatser mellan l och J viktprocent visat sig såsom speciellt all» 10 15 20 ZS 35 , 40 ' 459 846 gynnsamma (beräknat på Gentamycinbas). Övriga antibiotika tillsättes företrädesvis likaledes i mot deras antimikrobiclla aktivitet sva- rande mängder. Till de mest gângbara handelsförpackningarna med ännu inte polymcriserad plast kan exempelvis 0,5 eller 1 g Genta- mycin tillsättas för cirka 60 g polymerisat (40 g pulver och 20 ml vätska). Man kan emellertid även välja andra antibiotikatillsatser eller blandningar av antibiotika. Exempelvis kan en väsentligt högre tillsats vara önskvärd, när en förhållandemässigt liten håla skall fyllas, men dock en bestämd verksam dos av antibiotikumet skall införas. Vid mikroorganismväxling eller resistens gentemot införlivat antibiotikum kan föreliggande medel även lätt avlägsnas och eventuellt ersättas med ett annat med en eller flera andra antibiotika.

Det nya kirurgiska materialet skall huvudsakligen finna an- vändning till infektionsprofylaxer vid gränsytorna mellan bencement och ben resp. endoproteser och vävnad, vid mjukdelsskadorelleröppna benbrott samt till behandling av kronisk osteomyelitis. Vid genom- förandet av operationen blandas det pulverformiga pärlpolymerisatet, som innehåller antibiotika och aminosyror, med den monomerhaltiga vätskan. Erhàllna, plastiska deg iföres i kroppen och utformas pà önskat sätt. Man kan även ur bencementet framställa en formkropp, som kan implanteras i kroppen. En yttefiügare möjlighet består däri, att sârhâlan noggrant fylles med medlet enligt föreliggande upp- finning resp. de vid trådar eller metalltrádar befintliga små ku- lorna inlägges. Genom dimensionerna av partikeln möjliggöres en optimal fyllnad av hålan. Det nya materialet har utmärkt hävdat sig i talrika operationer.

Vid behandlingen av osteomyelitis iakttages en mycket snabb uttorkning av den variga sekretionen. Öppna, med föreliggande mede fyllda hálor är absolut inte irriuuade och visar inte nägra in- l flammationstecken. Såsom uttryck på infektionsfrihet omslutes partik- larna långsamt av bindväv. Partikelns läge kan därutöver mycket väl k0ntrolleras, då plastdelarna i röntgenbilden är tydligt urskiljbara. ÉÄÉEBÉl_l 40 g av ett sterílt, fint pärlpolymerisat (partikeldiameter < 30 um), bestående av ett sampolymerisat av metakrylsyrametylester 0Ch mctylakrylat, som dessutom innehåller 0,53 dibensoylperoxid SPÜF av klorofyll och 15% zirkoniumdioxid såsom röntgenkonstrast- müdcl, blandas väl med 0,5 g Gentamycinsulfat och 0,4 g glycin. Er- A59 846 S 10 IS 20 25 30 hållet pulver blandas sedan med 20 ml av en vätska, som består av monomera metakrylsyrametylestrar med en tillsats av cirka 0,7% di- mctyl-p-toluidin och cirka 0,006% hydrokínon. Ur den efter grundlig genomblandning bildade pastan formas små kulor med en diameter av cirka 7 mm. Efter cirka 6 minuter är partiklarna härdade. kan en stcrilisatíon, Eventuellt t.ex. genom gasníng med etylenoxíd, tíllfogas.

Dc små kulorna kan sedan användas till inektionsprofylaxer vid mjukdelsskador eller fragmentzoner vid öppna benbrott eller även för fyllning av osteomyelitiska hålor. -' Exempel Z Analogt med emflmell fomms smâ kulor med en diameter frán cirka 7 till 10 mm. Till 60 g polymerisat sättes 1 g Gentamycin- sulfat och 0,6 g glycin. Ännu innan den fullständiga härdningen pâsättes de erhållna partiklarna med ett avstånd av cirka 2 mm såsom pärlor på en tråd (kirurgisk, höglegerad ståltråd) med en diameter av cirka 0,1 mm. Man låter de små kulorna hårda i detta tillstànd.

Vid användningen kan "pärlsnöret" avskäras vid varje godtycklig längd Exempel 3 p 40 g av ett sterilt, fint pärlpolymerisat (partikeldiameter < 30 pm), bestående av ett sampolymerisat av metakrylsyrametylester och metylakrylat, som innehåller cirka 15%-zirkoniumdioxíd såsom röntgenkontrastmedel, blandas väl med 0,5 Gentamycinsulfat och 0,4 g glycin. Erhàllet pulver bringas i en lämplig apparatur till síntríng och utformas í motsvarande formar (företrädesvis i form- Sprutníngsförfarandet). Inarbetandet av trådar och stâltrádar härvid ske samtidigt. Eventuellt kan en sterilisation, t.ex. genom gasning med etylenoxid, tillfogas. De små kulorna kan sedan användas till infektionsprofylaxer vid mjukdelsskador eller fragmentzoner vid öppna benbrott eller även till fyllning av osteomyelitíska hålor. kan ...___- __.._-.___-_

Claims (6)

7 459 846 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av ett antíbiotikahaltigt medel av plastpartíklar på basis av polymetakrylater och/eller polyakrylater och minst ett antibíotikum, varvid en sampolymer av metakrylat och akrylat polymeríseras med ett monomert metakry- lat i närvaro av antibiotikumet och minst en aminosyra och att man ur den erhållna produkten bildar partiklar med en partikel- diameter från 1 till 20 mm, k ä n n e t e c k n a t därav, att man med varandra förbinder de enstaka partiklarna minst delvis med hjälp av trådar eller stâltrådar.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att sàsom aminosyra glycín ínkorporeras.

3. Förfarande enligt kraven 1 och 2, k ä n n e t e c k- n a t därav, att ca 0,3 till 5 viktprocent aminosyror inkor- poreras.

4. Förfarande enligt kraven 1 till 3, k ä n n e t e c k- n a t därav, att ca 1 viktprocent glycin inkorporeras.

5. Förfarande enligt kraven 1 till 4, k ä n n e t e c k- n a t därav, att 0,2-15 viktprocent antibiotíkum inkorporeras-

6. Förfarande enligt kraven 1 till S, k ä n n e t e c k- n a t därav, att såsom antibiotikum 1-4 viktprocent gentamycin inkorporeras.