KR102024447B1 - 척추 디스크를 치료하기 위한 작용제 및 작용제를 포함하는 의료 키트 - Google Patents

척추 디스크를 치료하기 위한 작용제 및 작용제를 포함하는 의료 키트 Download PDF

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KR102024447B1
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네빌 알레인
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스파인오베이션즈, 인크.
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Abstract

본 발명에 따른 척추 디스크의 치료 방법은 결함을 치료하기 위해 척추 디스크에 무생물재료 벌킹제를 주입하는 것을 포함할 수 있다. 무생물재료 벌킹제는 복수개의 미소입자 및 히알루론산을 포함하는 현탁제를 갖는다. 벌킹제는 결함의 봉합, 디스크의 압력 증가, 디스크의 높이 증가, 디스크의 안정성 개선 및 디스크의 구조적 통합성 개선 중 적어도 하나를 일으킨다.

Description

척추 디스크를 치료하기 위한 작용제 및 작용제를 포함하는 의료 키트
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2015년 1월 16일에 출원된 "척추 내부 이상의 치료 방법"이라는 제목의 미국 가출원 일련 번호 62/104632에 대한 우선권을 주장하고, 그것의 내용은 여기에 그 전체로서 여기에 참조로 인용된다.
본 발명은 일반적으로 외과용 이식물에 관한 것이고, 더 구체적으로, 무생물재료(alloplastic) 척추 디스크 이식물 및 방법에 관한 것이다.
척추 디스크는 수핵(nucleus pulposus)이라고 부르는 중심 영역을 포함하고 이를 섬유테(annulus fibrosis)라고 알려진 제2 영역이 둘러싼다. 섬유테 부분은 콜라겐 섬유를 포함하는데 이는 약해지거나, 파열되거나, 또는 찢어져서, 핵의 테 구속의 손상으로 이어지고 디스크 돌출, 탈출, 및 다른 디스크 병리를 발생시킬 수 있다. 지속적이고 종종 장애를 일으키는 요통의 주요 원인은 척추 디스크 섬유테의 파괴, 척추 디스크의 만성 염증 (예컨대, 탈출), 또는 주어진 척추 디스크를 둘러싸는 척추체의 상대적 불안정성, 예를 들면 퇴행성 질병으로 인해 종종 발생하는 불안정성이다. 일부 경우에, 척추 디스크 조직은 회복할 수 없게 손상되고, 이에 따라 염증 및 압박의 원인을 제거하기 위해 척추 디스크의 일부 또는 척추 디스크 전체를 외과적으로 제거하는 것을 필요하게 만든다. 제거 후, 척추 디스크는 예를 들어, 장래의 핵 탈출과 같은 재발성 합병증의 확률을 증가시킬 수있는 테 결함 또는 개부를 갖게 될 수 있다.
그러한 결함을 치료하기 위한 일부 방법은 콜라겐 기반 현탁제를 함유하는 조성물을 발병된 척추 디스크에 주입하는데 초점을 맞춘다. 예를 들어, 미국 특허 제8,398,638호는 콜라겐 현탁제에 현탁된 미소입자를 포함하는 조성물을 개시하고, 그러한 조성물이 손상된 척추 디스크를 치료하는데 사용될 수 있다고 교시한다. 유사하게, 미국 특허 제8,586,089호는 환자의 조직 또는 체액을 치료하기 위한 생체적합성 젤라틴 및 가교결합된 콜라겐의 형태인 생체적합성 담체 매질 및 미소입자의 조성물을 개시한다. 그것은 조성물의 점도를 개선하기 위해 생체적합성 담체 매질 내 가교결합된 콜라겐의 비율을 조절하는 것에 관한 것이다. 더 구체적으로, 미국 특허 제8,586,089호는 "기형에 대한 저항성," "전단 탄성계수," 및 "동적 점도"를 개선할 뿐만 아니라 과다한 힘 없이 주입을 허용하기 위해 생체적합성 담체 매질 내 가교결합된 콜라겐을 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 섬유테 상의 열상 또는 열창을 갖는 척추동물 척추 디스크를 치료하고 봉합하기 위한 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 척추 디스크의 치료 방법은 복수개의 미소입자 및 히알루론산을 포함하는 작용제를 척추 디스크에 전달하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 의료 키트는 미소입자 및 히알루론산을 포함하는 작용제 및 적어도 하나의 척추 디스크를 복구하기 위해 구성된 하나 이상의 외과용 도구를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 이식물 작용제는 척추 디스크의 구조적 통합성을 복구하고/거나 개선하는데 사용하기 위한, 복수개의 미소입자 및 히알루론산을 포함한다.
또한, 척추 디스크의 치료 방법은 척추 디스크의 내측 부분에 복수개의 입자를 배치하는 단계를 포함한다.
도 1은 시험 동물 13Y의 추간판 절편 L1-L2의 수핵 내 시험 물품을 도시한다.
도 2는 시험 동물 13R의 추간판 절편 L4-L5의 수핵 내 틈을 도시한다.
본 명세서에 기재된 임의의 특징 또는 특징의 조합은 임의의 그러한 조합의 특징이 문맥, 본 설명, 및 해당 기술분야 숙련자의 지식에서 명백할 바와 같이 상호 불일치하지 않는다면 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 임의의 특징 또는 특징의 조합은 본 발명의 임의의 실시양태에서 특정적으로 제외될 수 있다. 본 명세서에서 본 발명을 요약하는 목적으로, 본 발명의 특정 양태, 장점 및 신규한 특징이 기술된다. 당연히, 그러한 양태, 장점, 또는 특징 모두가 본 발명의 임의의 특정 실시양태에 필수적으로 구체화되지는 않는다는 것이 이해될 것이다.
본 명세서의 개시내용과 관련하여, 단지 편리함과 명확함을 목적으로, 방향 용어, 예를 들면, 상면, 저면, 왼쪽, 오른쪽, 위쪽, 아래쪽, 상부, 하부, 위, 위에, 아래에, 아래, 뒤쪽, 및 앞쪽이 사용될 수 있다. 그러한 방향 용어는 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 명세서에 제시된 실시양태가 예시하는 것이고, 한정하는 것이 아님이 이해될 것이다. 예시적 실시양태를 논의하지만, 하기 상세한 설명의 의도는, 본 발명의 사상 및 범위에 속할 수 있는 실시양태의 모든 변형, 대안, 및 등가물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명은 척추 디스크 내 또는 상의 결함을 선택적으로 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 이 방법은 탈출된 척추 디스크를 치료하기 위한 추궁절제술/추간판절제술 방법, 요천골 및 경추 척추 내 협착에 대한 감압 추궁절제술, 안쪽 관절면절제술, 후방 요천골 및 경추 척추 융합, 척추 질병과 관련한 척추측만증의 치료, 추간공의 천장을 제거하여 신경근 압축을 완화하기 위한 추간공절개술 및 전방 경추 및 요추 추간판절제술을 포함한다. 이 방법은 개방 방법 (예컨대, 추궁절개술, 추궁절제술, 편측추궁절개술 및 편측추궁절제술)을 통해, 또는 최소 침습 기술, 예를 들면 흉강경검사, 관절경검사, 복강경검사, 추간판조영술 (예컨대, 척추 디스크에 대해 후방, 후외측, 외측, 전방 또는 전외측 접근법을 통해 경피로 수행됨) 등을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 양태에 따르면, 생체적합성 무생물재료 이식물은 척추 디스크의 열상 또는 다른 결함 또는 상태, 예를 들면 척추 디스크의 섬유테 내 찢김을 봉합하기 위하여 제공된다. 생체적합성 무생물재료 이식물은 파열된 척추 디스크에 삽입될 수 있고, 수핵 및/또는 섬유테의 부분을 채우며 봉합을 제공한다. 한 구현에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 파열된 척추 디스크의 중심 영역에 삽입된다. 특정 양태에 따르면, 생체적합성 무생물재료 이식물은 외과의사가 만들어내는 섬유테절개술 또는 의원성 찢어짐을 폐쇄하는 미세추간판절제술 후 수핵에 삽입됨으로써 재발성 탈출의 위험을 최소화하거나, 또는 예를 들어, 하나 이상의 테 열상을 봉합하기 위해 추간판조영술 방법 후 척추 디스크의 중심에 주입가능한 봉합제로서 투여된다.
본 발명을 사용하여 그러한 열상 또는 결함이 치료된 정도까지, 재발성 척추 디스크 탈출 및 잠재적 교정술에 대한 위험이 약화되거나 제거될 수 있다. 그러한 교정은 일반적으로 약간 더 큰 절개, 더 큰 뼈 절제, 흉터 조직의 제거, 더 어려운 수축, 출혈 증가, 마취 시간 증가, 및 잠재적 뇌척수액 (CSF) 유출, 누공, 감염 등을 일으키는 경막 또는 뿌리 소매의 잠재적 손상 또는 구타 신경근(battered nerve roots)에 대한 증가된 위험을 수반한다. 교정술이 최소한으로 필요한 결과, 외과적 결과가 개선될 수 있고 동일 수준의 반복 수술에 대한 필요가 줄어들 수 있다.
또한, 아마도, 예를 들어, 계획된 융합의 위 또는 아래에 인접한 분절이 통합될 필요가 있는지 여부를 확인하기 위한 도발적 추간판조영술의 사용의 증가로, 사용자는 인접한 분절에 대한 융합의 연장을 최소화하기 위해 생체적합성 무생물재료 이식물을 점적주입할 수 있다. 종래의 방법을 사용할 때, 예를 들어, 불안정한 운동 분절이 융합될 것으로 계획되었고 수술전 도발적 추간판조영술로 인접한 분절 (예컨대, 인접한 척추 디스크) 또한 증상을 보이는 것으로 밝혀진 경우, 그 수준이 융합 덩어리에 포함될 것이다. 그러나, 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명의 생체적합성 무생물재료 이식물은 수술 전에 인접한 분절에 점적주입되어 섬유테 열상 또는 열상들을 봉합하는데 도움이 된다. 한 구현에서, 본 발명의 생체적합성 무생물재료 이식물은 수술전 도발적 추간판조영술 중에 인접한 분절에 점적주입될 수 있다. 결과적으로, 본 생체적합성 무생물재료 이식물의 사용은 미세추간판절제술 또는 개방 추간판절제술 방법에 한정되지 않고, 예를 들어, 영상화 연구로 일치성 통증을 재생산하는 섬유테 열상 또는 찢김이 존재한다는 것이 밝혀진 폐쇄 방법에도 사용될 수 있다. 본 발명의 한 구현에 따른 생체적합성 무생물재료 이식물의 설치는, 증상이 없고 불일치성 통증을 일으키지 않는 섬유테 열상에 특히 적합할 수 있다.
생체적합성 무생물재료 이식물의 이식은, 폐쇄 방법의 맥락에서 수행되는 경우, 후방 중간선 또는 후외측 접근법 또는 직접 외측 접근법으로 완수할 수 있다. 개방 방법의 맥락에서 수행되는 경우, 생체적합성 무생물재료 이식물의 이식은 후방 중간선 접근법, 후외측 접근법, 전방, 전외측, 또는 직접 외측 접근법으로 성취할 수 있다. 따라서 전방 추간판절제술에 단독으로 전방 접근법을 사용한다면, 본 발명의 생체적합성 무생물재료 이식물은, 예를 들어, 문제가 되는 척추 디스크 단편 또는 단편들이 제거된 후, 주사기 및 바늘을 통해 수핵 공간으로 점적주입될 수 있는 것이 가능하다. 특정 구현에서, 물질은, 예를 들어, 업계에 공지된 표준 경피 바늘 및 표준 카테터 팁과 같이 다양한 길이 및 지름을 갖는 신축성 카테터를 통해 도입될 수 있다. 예를 들어 추궁절제술 또는 미세추간판절제술이 수행되는 예시적 개방 수술에서, 주입 주사기, 예를 들면 3 또는 4" 18-게이지 바늘을 구비한 주사기의 도움으로, 본 발명에 따라 사용된 대로 생체적합성 무생물재료 이식물을 주입하는 것이 더 용이할 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 바늘의 크기는 14-게이지 내지 26-게이지, 18-게이지 내지 25-게이지, 또는 20-게이지 내지 24-게이지, 또는 22 내지 26 게이지의 범위일 수 있다. 특정 구현에서, 바늘의 크기는 20 게이지 이하, 21 게이지 이하, 또는 22-게이지 이하일 수 있다. 이러한 게이지 분류는 1300 마이크로미터 미만의 (명목상으로 1270 마이크로미터) 외경 및 900 마이크로미터 미만의 (명목상으로 838 마이크로미터) 내경을 갖는 18 게이지 바늘로 업계 표준 내외경에 해당한다. 22 내지 26 게이지 범위의 바늘은 750 내지 450 마이크로미터 사이의 외경, 및 450 내지 240 마이크로미터 사이의 내경에 해당한다. 일부 실시양태에서, 주입 주사기는 적어도 3 인치, 적어도 5 인치, 적어도 6 인치, 또는 적어도 8 인치의 길이를 갖는 바늘을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바늘은 펜슬 포인트 바늘을 포함한다. 펜슬 포인트 바늘은 섬유테에 더 작은 천공을 만들 수 있고, 이는 천공을 통한 생체적합성 무생물재료 이식물의 돌출을 제한할 수 있다. 더 작은 천공은 또한 환자의 편안함을 개선할 수 있다. 18-게이지 바늘로 만들어진 천공과 같이 경막 내 더 큰 천공은, 환자의 머리 및 목 통증, 예를 들면 두통으로 이어질 수 있다. 더 작은 천공을 만드는 바늘, 예를 들면 25-게이지 바늘은 그러한 통증의 위험을 줄일 수 있다.
본 발명의 양태에 따른 본 발명의 생체적합성 무생물재료 이식물의 성숙은, 시간이 흐르면서 섬유테에 추가적, 또는 적어도 부분적 안정화를 줄 수 있고 이는 그 다음에 수반되는 운동 분절에 추가적 지지를 제공할 수 있다. 생물역학의 이러한 변화는 이 운동 분절의 안정성이 부분적으로 증가하는 것으로 바꿔 말할 수 있다. 섬유테 열상을 갖는 것은 일반적으로 운동 분절의 지지 구조가 약화되는 원인이 될 수 있다. 본 발명의 생체적합성 무생물재료 이식물로 척추 디스크의 수핵을 치료하면 특정 구현에서 최대량의 핵 물질이 중심에 위치하게 남아 있도록 허용하고/거나 주변 섬유테의 통합성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 생체적합성 무생물재료 이식물은 바람직하게는 복수개의 미소입자 및 현탁제를 포함한다. 현탁제는 바람직하게는 히알루론산을 포함한다. 히알루론산은 천연 발생 생분해성 중합체이다. 이것은 모든 동물 조직의 세포외 기질에서 발견될 수 있고, 여러 생물학적 기능에 수반된다. 히알루론산은 체조직에 기계적 특징을 제공한다. 이는 또한 세포 부착 및 세포 운동성을 조절하는 역할을 한다. 더욱이, 히알루론산은 세포 분화 및 증식을 조작하는데 관여한다. 일부 실시양태에서, 히알루론산은 가용화 전 파우더 형태이다. 다른 실시양태에서, 히알루론산은 가용화 전 섬유 형태 또는 케이크 형태일 수 있다. 현탁제는 물 및 염수 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있다. 더욱이, 현탁제는 트윈 애드(Tween ad)와 같은 계면활성제와 부가혼합될 수 있는데, 그러한 계면활성제는 물의 표면 장력을 바꾸어서 미소입자가 보다 균일하게 분포되기 때문이다. 현탁제는 또한 멸균 포스페이트 완충 용액 (PBS)를 포함할 수 있다. 특정 구현에서, PBS 내 히알루론산의 농도는 최대 1.8 %이다. PBS 내 히알루론산의 농도는 1.0 % 내지 3.0 % 또는 1.6 % 내지 2.4 % 사이일 수 있다. 특정 구현에서, PBS 내 히알루론산의 농도는 1.2 %일 수 있다.
손상된 척추 디스크를 치료하기 위한 과거의 시도는 콜라겐 기반 현탁제에 집중했지만, 히알루론산을 갖는 현탁제를 포함하는 생체적합성 무생물재료 이식물은 콜라겐을 사용하는 현탁제에 상대적으로 많은 장점을 갖는다. 히알루론산은 고도로 친수성이고, 이는 이것이 질량에 비해 큰 부피를 차지할 수 있게 허용한다. 히알루론산의 친수성 성질은 또한 생체적합성 무생물재료 이식물의 점도를 증가시키기 위해 히알루론산을 갖는 현탁제에 물 분자가 결합하게 할 수 있다. 히알루론산을 포함하는 현탁제는 물 분자에 결합할 수 있고, 이에 따라 척추 디스크의 내부에 삽입 후 점도가 증가한다. 일반적으로, 조성물의 점도가 더 높을수록 더 큰 바늘과 더 큰 힘이 필요하므로, 주입 후 점도를 증가시키면 주입하는데 더 넓은 범위의 바늘을 사용할 수 있다. 또한, 주입 후 점도를 증가시키면 척추 디스크 내 바늘에 의해 생긴 천공을 통한 돌출을 방지할 수 있다. 히알루론산은 또한 낮은 농도에서 겔을 형성할 수 있고 물이 히알루론산 기질로 끌어 당겨진 경우 압축력에 견딜 수 있다. 히알루론산은 또한 조직 또는 종 특이성을 나타내지 않아서 콜라겐을 포함하는 전통적인 현탁제를 사용할 때 발생할 수 있는 것과 같은 면역 반응 또는 거부를 최소화할 수 있다.
콜라겐 기반 이식물로 치료를 개선하려는 과거 시도는 현탁제 내 가교결합된 콜라겐의 비율을 바꾸어 현탁제의 점도를 개선하는데 초점을 맞추었다. 콜라겐 기반 현탁제와 비교하여, 히알루론산을 포함하는 현탁제의 점도는 손상된 척추 디스크에 주사하고 이를 치료하는데 보다 유리하다. 또한 히알루론산을 포함하는 현탁제의 점도는 콜라겐을 함유하는 현탁제보다 더 용이하게 조절될 수 있다. 그러한 조절은 현탁제 내 히알루론산의 분자량, 농도, 또는 가교결합의 양을 변화시켜 달성할 수 있다. 이러한 특성은 개별적으로 조절할 수 있고, 이는 환자의 필요에 따른 현탁제의 점도의 개선된 조절을 허용한다. 고농도에서, 히알루론산은 젤라틴의 특성처럼, 딱딱하고 점성있는 특성을 가질 수 있다. 동시에, 히알루론산의 전단 계수는 또한 얇은 바늘을 사용한 주입을 가능하게 한다. 이러한 특성은 더 큰 천공이나 증가된 힘을 필요로 하지 않고 개선된 구조적 통합성을 제공하는 이식물의 주입을 허용한다. 대표적인 실시양태에서, 히알루론산을 갖는 현탁제의 점도는 20,000 내지 약 350,000 센티포아즈, 유리하게는 50,000 내지 200,000 센티포아즈 사이의 범위일 수 있다. 또한 히알루론산은 생체적합성 무생물재료 이식물의 점도를 증가시키기 위해 가교결합될 수 있다. 히알루론산이 더 많이 가교결합될 수록, 점도가 더 커진다. 히알루론산은 높은 제거율 및 대사회전율을 가질 수 있지만, 이러한 특성은 개질 및 가교결합에 의해 극복될 수 있다. 가교결합의 양이 많을수록 분해를 지연시킬 수 있고, 이는 히알루론산을 포함하는 생체적합성 무생물재료 이식물의 수명을 증가시킨다. 현탁제 내 히알루론산의 농도는 또한 생체적합성 무생물재료 이식물의 수명에 영향을 미칠 것이고, 히알루론산의 농도가 더 높을수록 수명이 더 길어지게 된다. 따라서, 제거 및 대사회전은 환자의 필요에 상응하도록 제어될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 2° 내지 8 ℃ 또는 실온에서 보관되는 경우 저장 기간이 최소 12 개월일 수 있다. 특정 구현에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 2° 내지 8 ℃ 또는 실온에서 보관되는 경우 저장 기간이 최소 18 개월일 수 있다.
히알루론산의 점성 있는 특성은 또한 생체적합성 무생물재료 이식물의 주입 중 생긴 천공을 통한 돌출을 방지하도록 기능할 수 있다. 히알루론산의 친수성 성질은 그것이 완전히 포화될 때까지 물 분자에 결합되게 만든다. 완전히 포화되지 않은 히알루론산을 함유하는 생체적합성 무생물재료 이식물의 주입은 척추 디스크의 내부에 배치된 후 현탁제가 물 분자와 더 결합하게 할 수 있다. 척추 디스크의 내부에서 히알루론산이 물 분자와 결합하는 경우, 디스크 내부 물질의 점도 및 부피가 증가할 수 있고, 결과적으로, 주입시 생성된 바늘 천공을 통해 돌출이 일어나는 것을 방지할 수 있다.
섬유테는 크기가 방사상으로 6 mm 내지 8 mm 사이이다. 섬유테는 15 내지 40 층 사이의 범위인 복수개의 콜라겐 층 (판)을 포함한다. 수핵으로 도입된 바늘은 콜라겐 층을 횡단한다. 바늘은 소침을 포함할 수 있고 그로써 섬유테로의 바늘의 도입이 섬유테의 다수가 절단되기 보다는 압축되게 만들고, 결과적으로 주입 과정의 결과로 조직이 우발적으로 제거되는 것을 방지한다. 바늘이 주입 후 제거될 때, 천공된 조직은 적어도 부분적으로 수축할 수 있다. 예를 들어, 22-게이지 바늘은 대략적으로 700 마이크로미터의 외경을 갖는다. 22-게이지 바늘을 제거할 때, 섬유테의 층에서 천공은 대략적으로 350 마이크로미터 이하의 지름을 가질 것이다. 바늘이 제거될 때, 콜라겐 층은 적어도 일부 층을 통한 천공이 상쇄될 수 있도록 재조정 될 수 있다. 또한, 콜라겐 층은 크로스 해칭 되어 있고 접착 특성을 가진다. 돌출이 일어나기 위해서, 이식물은 각 콜라겐 층을 횡단해야 할 것이다. 축방향 하중에 반응하여, 낮은 점도를 갖는 물질은 각 콜라겐 층을 통해 돌출될 수 있으나, 고점도 물질, 예를 들면 히알루론산을 포함하는 생체적합성 무생물재료 이식물은 돌출에 저항할 수 있다. 일부 실시양태에서, 그러한 물질은 약 70 마이크로미터의 평균 지름을 갖는 미소구를 포함할 수 있다.
현탁제 내 히알루론산의 농도는 포화 수준에 영향을 미칠 수 있다. 히알루론산의 농도가 더 높을수록 완전히 포화되기 위해 더 많은 물 분자가 필요할 것이다. 따라서, 현탁제 내 히알루론산의 농도는 원하는 대로 포화의 양을 바꾸기 위해 조정될 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 현탁제 내 히알루론산의 농도는 12-50 mg/ml 범위일 수 있다. 20 mg/ml 초과인 농도는 다량의 물과 결합할 수 있고, 결과적으로, 돌출이 발생하는 것을 막기에 유리할 수 있다.
대표적인 실시양태에서, 히알루론산의 평균 분자량은 적어도 1.6 M Da, 적어도 2.8 M Da, 또는 적어도 3 M Da일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 10 N 내지 30 N 사이의 돌출력을 사용하여 돌출될 수 있다. 히알루론산은 전단 박화 중합체이다. 히알루론산의 분자량이 더 높을수록 전단 박하 효과 또한 더 커진다. 또한 히알루론산의 분자량이 더 높을수록 이식 후 체내에 더 오래 지속될 수 있다. 생체 내 분해는 효소에 의하거나 적용된 힘 때문일 수 있다. 이러한 분해는 중합체 사슬에서 저분자량 단편을 절단함으로써 일어날 수 있다. 더 높은 분자량의 히알루론산을 사용하면 절단 후 더 큰 절편의 중합체가 남게될 것이고, 이는 이식물이 생체 내에서 지속될 수 있는 시간을 개선한다. 또한, 3 M Da 분자량 히알루론산을 갖는 생체적합성 무생물재료 이식물이 분해된 결과 여전히 상당한 점도를 갖는 물질이 생긴다. 일부 실시양태에서, 히알루론산은 95 %를 초과하는 순도를 가질 수 있다. 히알루론산의 수분 백분율은 8 % 내지 15 % 사이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 히알루론산의 수분 백분율은 20 % 미만일 수 있다.
본 발명의 생체적합성 무생물재료 이식물은 바람직하게는 복수개의 미소입자를 포함하고, 이는 대표적인 실시양태에서 고체 미소입자를 포함할 수 있다. 복수개의 미소입자는 하나 이상의 폴리 메타크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 경화된 중합체, 완전히 중합된 중합체, 및 유리를 포함할 수 있다. PMMA 미소구는 선형이거나 (비가교결합) 가교결합될 수 있다. 가교결합된 PMMA는 가교결합되지 않은 PMMA보다 덜 부서지기 쉽고, 이에 따라 부하 또는 무게 하 회복성이 더 크고 분열되는 경향이 더 적다. 변형된 구현에서, 미소입자는 중공 또는 다공성 미소입자를 수반하는 구현과 같이 전적으로 고체가 아닐 수 있다. 한 구현에서 생체적합성 무생물재료 이식물은 분말 형태의 조직적합성 고체를 포함할 수 있다. 고체를 형성하는 미소입자는 히알루론산을 포함하는 현탁제에 혼입될 수 있다. 본 명세서에 사용된, 용어 "미소입자"는 500 마이크로미터 이하의 평균 지름을 갖는 미소입자 (예컨대, 티끌 또는 분말 형태임)를 지칭한다. 일반적으로, 평균 지름은 약 20 마이크로미터 초과이므로 단핵구가 "먹기에" 미소입자가 너무 클 것이다. 미소입자는 이식 부위에서 림프관 또는 다른 조직관을 통해 그들이 씻겨 나가는 것을 막기에 충분한 지름을 가질 수 있다. 미소입자가 구형 형태를 갖지 않는 경우, 본 명세서에 사용된 지름은 최소 단면적의 최대 지름을 지칭한다. 그러나, 지름이 4 내지 5 마이크로미터 또는 5 내지 10 마이크로미터 범위인 더 작은 미소입자를 사용할 수도 있다. 대표적인 실시양태에서, 미소 입자는, 약 15 내지 약 300 마이크로미터, 약 15 내지 250 마이크로미터, 약 40 내지 300 마이크로미터, 약 20 내지 250 마이크로미터, 약 80 내지 180 마이크로미터, 약 40 마이크로미터 내지 110 마이크로미터 또는 약 50 내지 약 100 마이크로미터의 평균 지름을 가질 수 있다. 현탁제에 히알루론산을 사용하면 일부 구현에서 콜라겐을 포함하는 현탁제보다 미소입자의 평균 지름이 더 클 수 있고 그것은 약 80 내지 300 마이크로미터 범위이다. 대표적인 구성에서, 미소입자는 미세 게이지 카뉼라 (예컨대, 18 게이지) 또는 주입 주사기를 통해 원하는 척추 디스크 영역에 주입되기에 충분히 작다. 본 명세서에서 특정된 지름을 갖는 입자는 주변 조직, 즉 칼 주머니(cal sac)의 경막 또는 신경근 소매에 상대적으로 최소한의 영향을 미칠 수 있다.
일부 실시양태에서, 선형 또는 비가교결합된 PMMA 미소구는 105 ℃의 유리 전이 온도 (Tg)를 가질 수 있다. 이 유리 전이 온도는 오토클레이빙에 사용되는 온도 (대략적으로 120 ℃)와 접촉할 때 PMMA 미소구가 구형성 및 기계적 특성을 잃게 만들 수 있다. 가교결합된 PMMA 미소구는 더 높은 유리 전이 온도를 갖고, 이는 생체적합성 무생물재료 이식물이 열적 및 기계적 노출에 더욱 안정하게 만들 수 있다. 일부 실시양태에서, PMMA는 120 ℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖기에 충분한 양까지 가교결합될 수 있다. 일부 구현에서, PMMA는 135 ℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖기에 충분한 양으로 가교결합될 수 있다. 일부 구현에서, PMMA는 130 ℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖기에 충분한 양으로 가교결합될 수 있다. 가교결합된 PMMA 미소구는 가교결합제를 포함할 수 있다. 가교결합제는 생체적합성 무생물재료 이식물의 농도의 1 중량% 미만일 수 있는 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트를 포함할 수 있다.
사용되는 미소입자의 형성된 표면 및 크기로 인해, 내인 대식세포가 그들을 이물질로 검출하지 않으므로 방어적 반응이 일어나지 않는다. 대표적인 실시양태에 따르면, 미소입자는 그들이 이식되는 부위에 빽빽하게 싸인 배열을 형성할 수 있고 또한 흉터 조직에 의해 개별적으로 캡슐화될 수 있는 구형 형태 또는 구형-유사 형태를 갖는다.
미소입자는 모서리 및 가장자리가 없는 부드러운 표면을 가지고 조직적합성일 수 있으며, 동적 평형을 이룰 수 있고, 타원형 및 구형 형태 중 적어도 하나를 가질 수 있다. 예를 들어, 복수개의 미소입자는 일반적으로 복수개의 미소구를 포함할 수 있고, 이는 산개된 미소입자로서 척추 디스크에 삽입될 수 있고 산개된 미소 입자로서 그곳에 남을 수 있다.
본 발명의 대표적인 실시양태에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 20-60 %의 미소구를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 20-60 %의 미소구를 포함하는 생체적합성 무생물재료 이식물은 또한 20-50 mg/ml 범위의 농도로 히알루론산을 함유하는 현탁제를 포함할 수 있다. 20-60 % 범위인 백분율의 미소구와 20-50 mg/ml 범위 내 농도인 히알루론산을 합하면 그 결과 22-23 게이지 바늘을 통해 주입될 수 있지만 척추 디스크의 내부에서 물 분자에 결합한 후 부피 및 점도가 증가하여 바늘에 의해 생성된 천공을 통해 돌출하지 않을 생체적합성 무생물재료 이식물이 생길 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 25-75 %의 미소구를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 25 중량% 내지 50 중량% PMMA, 30 중량% 내지 50 중량% PMMA, 38 중량% 내지 50 중량% PMMA, 38 중량% 내지 48 중량% PMMA, 38 중량% 내지 44 중량% PMMA, 38 중량% 내지 42 중량% PMMA, 43 중량% 내지 44 중량% PMMA, 또는 40 중량% 내지 50 중량% 사이의 PMMA를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PMMA는 적어도 95 %의 순도를 가질 수 있다.
본 발명의 대표적인 실시양태에서, 복수개의 미소입자는 PMMA 미소구를 포함할 수 있다. PMMA를 사용하면 실리콘과 같이 생체적합성 이식물에 종래에 사용된 다른 중합체보다 더 낮은 접착력 및 마찰 계수를 만들 수 있다. 상기 설명하였듯이, 보다 고도로 가교결합되고 보다 고농도의 히알루론산 현탁제는 주입 후 디스크의 내부의 물과 결합하기에 바람직하다. 그러나, 그러한 현탁제의 점도가 증가하면 주입을 위해 더 큰 바늘의 사용이 필요할 수 있다. PMMA 미소구를 사용하면 생체적합성 무생물재료 이식물에 존재하는 접착력 및 마찰 계수를 줄일 수 있고, 더 작은 바늘을 사용하여 주입을 할 수 있으므로, 잠재적인 돌출에 대해 더 작은 천공을 형성한다.
본 명세서에 기재된 물질 및 방법의 한 양태는 의사가 상대적으로 작은 바늘로 디스크에 주입할 수 있는 물질이지만, 그 물질은 주입 후 바늘에 의해 환자에게 남은 천공으로 돌출되지 않는다. 이것은 테를 통해 주입한 후 물질의 중합을 일으키거나, 겔화를 일으키거나 또는 그렇지 않다면 제자리에서 경화되는 임의의 겔화제 또는 유착제를 이식물 물질에 사용하지 않는 본 발명의 실시양태에 의해 성취될 수 있다. 따라서 단순한 조성의 이식물이 사용될 수 있고, 이는 주입 후 부작용 또는 합병증의 위험을 낮춘다.
종래의 도발적 CT 추간판조영술 중, 개방 척추-디스크 압력이 종종 측정된다. 추간판조영술, 또는 임의의 상기 언급된 방법의 맥락에서, 본 발명의 특정 양태에 따라 그 척추 디스크의 수핵으로 및, 바람직하게는, 수핵의 중심 영역으로 생체적합성 무생물재료 이식물을 도입하여 척추-디스크 개방 압력을 상당히 변경할 수 있고, 그로써, 예를 들어, 척추 디스크의 적어도 부분적 봉합을 안에서 밖으로 유발할 수 있다.
척추 디스크로 생체적합성 무생물재료 이식물을 이식한 결과로, 예를 들어, 한 구현에서, 이식 부위 (예컨대, 수핵의 중간, 또는 보다 바람직하게는 일부 실시양태에서, 중심 영역)에서부터, 예를 들어 섬유테 결함을 향한 방향으로 수핵을 이동시키는 것을 통해 섬유테 결함에 봉합 또는 폐색이 형성될 수 있고, 그로써 수핵이 섬유테 결함의 근방으로 이동되어 결함 또는 척추 디스크의 적어도 하나의 특성을 강화하거나 그렇지 않으면 이에 영향을 미치는 역할을 한다. 본 발명의 또 다른 구현에서, 예를 들어, 섬유테 결함의 직접 또는 근접 근방의 수핵에 생체적합성 무생물재료 이식물을 도입하는 것을 통해 섬유테 결함에 봉합 또는 폐색이 형성될 수 있어 결함 또는 척추 디스크의 적어도 하나의 특성을 향상시키거나 그렇지 않으면 이에 영향을 미치는 역할을 한다. 예를 들어, 생체적합성 무생물재료 이식물이 폐쇄 방식 또는 개방 방식 중 하나로 주입되거나 삽입되는 경우, 그리고 충분한 분량의 생체적합성 무생물재료 이식물이 중심에 위치되는 경우 (및/또는 굳게 하거나 성숙을 일으킴), 핵 지지가 증가하면 테 통합성의 증가뿐만 아니라, 예를 들어, 핵 안정성 증가도 일으키는 결과가 생길 수 있다.
수핵에 위치되면, 생체적합성 무생물재료 이식물은 척추 디스크의 생리적 구조의 적어도 한가지 특징을 모방하거나 대체할 수 있다. 예를 들어, 생체적합성 무생물재료 이식물은 척추 디스크를 모방하고 부분 인공 디스크로 작동하거나 부분 인공 수핵으로 작동할 수 있다. 따라서, 생체적합성 무생물재료 이식물의 이식 후 추간판 조영상의 형태가 개선될 수 있다. 예를 들어, 수핵 내 생체적합성 무생물재료 이식물의 미소입자의 축적 및/또는 미소입자 주위 흉터 조직의 축적은 척추 디스크의 내부에 및/또는 섬유테의 외부 부분에 특정 물리적 안정성을 부여할 수 있다. 봉합제 (즉, 생체적합성 무생물재료 이식물)가 성숙된 후 (예컨대, 예를 들어, 이식물의 미소입자 주위에 영구적인 흉터 조직의 형성으로 숙주 조직에 혼입됨) 추후 시험은 수핵의 압력 구배의 증가를 가져올 수 있다. 또한 척추 디스크 공간 높이의 근소한 증가는 점적주입된 생체적합성 무생물재료 이식물의 양에 비례하여 성취될 수 있고 이는 척추 디스크에 따라 달라질 수 있으나, 대표적인 실시양태에서 약 3 내지 4 입방 센티미터 (ccs)를 초과하지 않고, 일반적으로, 약 .5 내지 1.5 ccs의 범위 내이다. 주입 시, 디스크에서 바늘을 제거하는 경우 바늘의 끝이 디스크의 외부 표면에서 약 3-5 mm 내에 있을 때 주사기 플런저의 압력을 해소하는 것이 유리하다.
미소입자의 성숙에 관하여, 이는 대표적인 실시양태에서 PMMA 구형 비드를 포함할 수 있고, PMMA 비드의 크기 및 물리적 안정성의 결과로, 그들은 식균되거나 용해될 수 없다. 이물질을 고립시키기 위해, 동물체는 흉터 조직 형태로 이물질을 섬유로 분리할 수 밖에 없다. 그러한 과정은 동물체가 파괴할 수 없는 거의 모든 이물질에 대해 일어난다. 생체적합성 무생물재료 이식물의 설치 및 척추 디스크 일부의 임의의 제거 (적용 가능할 경우)에 앞서, 또는 제 시간에 실질적으로 상응하여, 척추뼈 종판 위아래에 붙어 있는 섬유테는, 예를 들어, 종판의 가장자리에서 점모양 출혈을 허용하기 위해 최소한으로 절제될 수 있다.
미소입자가 그들의 표면에 날카로운 전이를 갖지 않도록 본 발명의 실시양태에 따라 사용되는 미소입자는 부드러운 표면을 갖고 모서리나 가장자리가 없는 것이 유리할 수 있다. 또한 그들은 임의의 종류의 첨단 또는 점점 가늘어지는 돌기를 갖지 않을 수 있다. 한 구현에 따르면, 표면은 세공을 갖지 않는다. 또 다른 구현에서, 표면은 세공을 포함할 수 있다. 부드러운, 및 특히 구형인 입자가 유리할 수 있지만, 일부 실시양태에서, 모서리나 첨단 등을 갖는 부드럽지 않은 미소입자가 본 척추 디스크 치료 응용에 또한 사용될 수 있다.
완전히 중합된 PMMA는 조직적합성이고 유해한 독성 또는 발암성 반응없이 인체에 혼입될 수 있으므로 그것은 화학적으로 및 물리적으로 비활성 및 생체적합성이라고 간주될 수 있다. 이러한 이유로, PMMA 중합체는 고관절 또는 슬관절 전치환술에서와 같이, 또는 얼굴에서 및 두개골에서 뼈 결함의 플라스틱 덮개용 뼈 시멘트와 같은 이식물을 제조하기 위해 이미 사용되어 왔다. 중합체는 또한 인공 치아를 제조하는데, 인공 심장 밸브로서 및 인공 수정체와 투석 막을 제조하는데 사용되고 있다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 3 % 미만의 MMA 단량체를 갖는 PMMA를 포함할 수 있고, MMA 분자는 물에 불용성이다. 3 % 미만의 MMA 단량체를 갖는 PMMA는 비독성이고 생체적합성이다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 무생물재료 이식물의 내독소 수준은 0.06 EU/ml 미만일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 6.5 내지 7.5 사이의 pH 값을 가질 수 있다. 특정 구현에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 7.0 내지 7.5 사이의 pH 값을 가질 수 있다.
현탁제의 성분 혼합비는 필요에 따라, 특히 주입에 사용되는 주사기의 크기에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 히알루론산을 포함하는 현탁제의 점도는 용액 내 히알루론산의 분자량, 농도, 또는 가교결합의 양을 바꾸는 것에 의해 조절될 수 있다. 본 발명의 실시양태에 따라 사용되는 미소 입자의 적용 또는 주입에 대하여, 미소입자는 유체 불활성 매질에 현탁되거나 슬러리화될 수 있다. 한 특정 구현에서, 2 부피부의 현탁제 및 1 부피부의 미소입자 또는 중합체 미소입자의 비율이 선택된다.
생체적합성 무생물재료 이식물의 대표적인 실시양태는 다음과 같이 (i) PBS에 히알루론산을 수화시키는 단계, (ii) PMMA 입자를 첨가하는 단계, (iii) 조성물을 교반하는 단계, (iv) 주사기에 이식물을 로딩하는 단계, 및 (v) 오토클레이브로 멸균하는 단계에 의해 처리될 수 있다. 오토클레이빙은 약 120 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 증기 오토클레이브 멸균은 오토클레이빙 온도를 초과하는 유리 전이 온도를 갖는 PMMA 미소구에 해를 끼치지 않는다. 생체적합성 무생물재료 이식물은 최종 안정화될 수 있고, 이는 오토클레이브 멸균이 통에 이식물이 이미 채워진 전체 주사기에 수행될 수 있음을 의미하며, 무균 물질 가공 및 로딩의 필요를 없앤다.
또한, 조직-촉진 이식물로 힘줄 및 인대를 치료하고/거나 복구하는데 필수적인 요소를 함유하는 의료 키트가 제조될 수 있다. 그러한 키트는 다량의 이식물, 및 전달 장치, 예를 들면 주사기 또는 다른 어플리케이터를 포함할 수 있다. 유리하게는 종래의 척추 디스크 접근 및 복구 수술에 사용되는 하나 이상의 외과용 기구가 또한 그러한 키트에 임의로 제공될 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 멸균 PBS 및 1.6 M Da 초과의 분자량, 95 % 초과의 순도, 8 % 내지 15 % 사이의 수분 백분율 및 1.0 % 내지 3.0 % 사이의 PBS 내 농도를 갖는 선형, 이식물 등급, 내독소-없는, 비멸균 히알루론산을 갖는 현탁제를 포함할 수 있다. 생체적합성 무생물재료 이식물은 또한 130 ℃ 초과의 유리 전이 온도, 40 내지 110 마이크로미터 사이의 평균 지름, 95 % 초과의 순도, 25 % 내지 50 % 사이의 생체적합성 무생물재료 이식물 내 PMMA의 농도, 80 % 초과인 상기한 하한 및 상한의 규격 한계치 내의 적합성을 갖는 비멸균, 내독소-없는, 가교결합된 PMMA 미소구를 포함할 수 있다. 생체적합성 무생물재료 이식물은 표준 의료 등급 피하 바늘을 구비한 1 ml 길이 사전-충전가능 유리 주사기와 사용될 수 있고, 여기서 바늘은 길이가 적어도 3 인치이고 20-게이지 이하이다. 주사기는 바늘 연결을 위해 표준 루어 자형 커넥터를 구비할 수 있다. 생체적합성 무생물재료 이식물은 0.06 EU/ml 미만의 내독소 수준, 6.5 내지 7.5 사이의 pH, 및 2° 내지 8 ℃ 사이에서 보관되는 경우 12 개월을 초과하는 저장 기간을 가질 수 있다. 충전된 주사기는 증기 멸균되어 멸균율 보증 등급이 10-6일 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 2.8 M Da 초과의 분자량, 95 % 초과의 순도, 8 % 내지 15 % 사이의 수분 백분율 및 1.6 % 내지 2.4 % 사이의 PBS 내 농도를 갖는 선형, 이식물 등급, 내독소-없는, 비멸균 히알루론산 및 멸균 PBS를 갖는 현탁제를 포함할 수 있다. 생체적합성 무생물재료 이식물은 또한 130 ℃ 초과의 유리 전이 온도, 50 내지 100 마이크로미터 사이의 평균 지름, 95 % 초과의 순도, 38 % 내지 48 % 사이의 생체적합성 무생물재료 이식물 내 PMMA의 농도, 90 % 초과인 상기한 하한 및 상한의 규격 한계치 내의 적합성을 갖는 비멸균, 내독소-없는, 가교결합된 PMMA 미소구를 포함할 수 있다. 생체적합성 무생물재료 이식물은 표준 의료 등급 피하 바늘을 구비한 1 ml 길이 사전-충전가능 유리 주사기와 사용될 수 있고, 여기서 바늘은 길이가 6 인치이고 21-게이지 이하이다. 주사기는 바늘 연결을 위해 표준 루어 자형 커넥터를 구비할 수 있다. 생체적합성 무생물재료 이식물은 0.06 EU/ml 미만의 내독소 수준, 670 내지 7.5 사이의 pH, 및 2° 내지 8 ℃ 사이 또는 실온에서 보관되는 경우 18 개월 초과인 저장 기간을 가질 수 있다. 충전된 주사기는 증기 멸균되어 멸균율 보증 등급이 10-6일 수 있다.
실험 데이터
HTL 바이오사이언시즈(Biosciences)의 소듐 히알루로네이트 (히알루론산의 소듐 염) 및 시링가 랩 서플라이즈 간즈펄(Syringa Lab Supplies Ganzpearl)의 GM-5003 가교결합된 PMMA 폴리(메틸 메타크릴레이트) 미소구를 포함하는 생체적합성 무생물재료 이식물을 사용하여 실험을 수행했다. 소듐 히알루로네이트는 25 ℃에서 2.92 m3/kg의 고유 점도 및 3.1 M da의 평균 분자량을 가졌다. PMMA 미소구는 지름이 53 내지 106 마이크로미터 범위인 지름을 갖고, 평균 지름이 66.15 마이크로미터, 중간값 지름이 63.51 마이크로미터, 및 표준 편차가 10.02 마이크로미터였다. 1 % 미만의 미소구가 50-100 마이크로미터 범위의 외경을 가졌다. PMMA 미소구의 비중은 1.19였다.
돌출력 시험
2015년 11월 11일에, 상기 기재된 규격의 히알루론산 및 PMMA 미소구를 갖는 생체적합성 무생물재료 이식물의 다양한 조성물에 대해 돌출력 시험을 수행했다. 이식물을 형성할 때, 소듐 히알루로네이트를 수화시켰고 멸균 PBS로 재구성했다. PMMA 비드를 1N NaOH로 세척하고, 주입용 멸균수 (SWFI)로 헹구고, 건조시켰지만, 멸균하지 않았다. 실험에서, 1 cc BD-히팍(Hypak) 주사기를 사용하여 22-게이지, 6 인치 RELI 척추 바늘을 통해 이식물을 돌출시켰다. 시험 전에, 주사기를 오토클레이빙했다. 주사기를 느린 증가 및 에어-오버-프레셔(Air-Over-Pressure) 배기장치로 15-81 psi 하 노출 15 분 동안 120 ℃에서 최종 멸균했다. PBS 내 히알루론산 농도가 2.0 %이고 40.5 중량% PMMA를 포함하는 제형 A; PBS 내 히알루론산의 농도가 2.0 %이고 42.5 중량%의 PMMA를 포함하는 제형 B; 및 PBS 내 히알루론산의 농도가 2.2 %이고 42.5 중량%의 PMMA를 포함하는 제형 C의 세 가지 제형물을 시험했다. 각 제형물을 분당 1.5 인치 및 분당 2.5 인치의 주사기 이동 속도에서 시험했고, 각 이동 속도에 대해 3 개의 다른 주사기를 사용했다. 교정된 50 lb 부하 전지를 구비한 마크-10 포스 스탠드(Mark-10 Force Stand)로 실온에서 돌출력 시험을 수행했다. 시험된 제형물 및 측정된 평균 돌출력은 하기 표 1에 요약되어 있다.
Figure 112017078549083-pct00001
<표 1>
양 연구
연구는 노스 아메리칸 사이언스 어소시에이션(North American Science Association) (NAMSA)에 의해 1.2 중량%의 히알루론산, 40.5 중량%의 가교결합된 PMMA 미소구, 및 58.3 중량%의 완충 PBS의 조성물을 포함하는 시험 물품을 사용하여 수행되었다. 히알루론산의 평균 분자량은 3.0 M Da이었다. PBS의 pH는 7.1이고 오스몰농도는 300 mOs/L였다. PMMA 미소구의 평균 지름은 53 내지 106 마이크로미터였다. PMMA 비드의 유리 전이 온도는 135 ℃이고 비중은 1.19였다. PMMA 미소구는 또한 결합제를 함유한다. 본 제형물의 회전 점도는 한 기술을 사용한 경우 89,000 센티포아즈에서 전단 속도는 4 초-1이고, 돌출력은 29.0 N으로, 또 다른 기술을 사용한 경우 190,000 센티포아즈에서 전단 속도는 1 초-1로 측정되었다.
본 연구의 목적은 양의 추간판에 이식된 생체적합성 무생물재료 이식물에 대한 국소 조직 반응을 평가하는 것이었다. 다음 변수가 측정되었다: 수핵의 결실로 인한 틈 형성, 수핵 기질의 붕괴, 연골세포-유사 세포의 클론, 분엽화, 척추체로의 수핵 돌출, 염증, 신혈관형성, 및 신경 내성장.
시험된 동물의 척주는 위치 마커 지정하여 NAMSA에 제공되었다. 동물 13R은 안락사 및 조직 수집 형식에 따라, 제3 요추의 횡돌기 상에 위치한 와이어 마커를 가졌다. 동물 88Y는 안락사 및 조직 수집 형식에 따라, 제3 요추의 횡돌기 상에 위치한 와이어 마커를 가졌다. 동물 35Y는 안락사 및 조직 수집 형식에 따라, 제3 요추의 횡돌기 상에 위치한 와이어 마커를 가졌다. 동물 13Y는 안락사 및 조직 수집 형식에 따라, 제2 요추의 횡돌기 상에 위치한 와이어 마커를 가졌다. 배향 및 디스크 위치는 각 동물의 와이어 마커에서 결정되었다.
각 동물의 척주를 10 % 중성 버퍼 포르말린에 담그고 NAMSA에 배송하였다. NAMSA에 도착한 후, 가로면을 따라 요추를 절단하여 기능적인 척추 단위 (즉, 두개추의 미측 반부, 추간판 및 두개추의 두측 반부)를 만들었다. 요추의 기능적 척추 단위 (FSU)를 10 % 중성 완충 포르말린에 고정시켜 적절한 고정을 확보했다. 추간판의 관상면을 골절단기를 사용하여 수집하고, 칼슘을 제거하고, 가공하여 파라핀 블록에 넣었다. 위에 가로놓인 척수 및 척추관의 한 조직 절편 및 수핵의 영역을 포획하기 위해 최소 3 개의 조직 절편 (4-5 μm 두께)을 각 추간판에 대해 준비했다. 이들 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색했다.
3 개월 기간에 걸쳐, 집단 1의 4 마리의 동물의 추간판을 수핵 및 섬유테를 포함하는 무상 및 부상 추간판 세포구축의 현미경적 외양 및 시험 물품과 관련한 소견에 대해 평가했다. 시험 물품에서, 존재, 분포 및 변경, 예를 들면 캡슐화를 평가했다. 무상 및 부상 추간판의 수핵 기질에서 다음 소견을 평가했다: 수핵의 결실로 인한 틈 형성, 수핵 기질의 붕괴, 연골세포-유사 세포의 클론, 분엽화, 척추체로의 수핵 돌출, 염증, 신혈관형성, 및 신경 내성장.
시험 물품은 모든 네 마리의 동물에 대해 L1-L2 및 L3-L4로 표지된 추간판 절편에서 발견된 비염색 미소구였다 (도 1). 도 1은 시험 동물 13Y의 추간판 절편 L1-L2의 수핵 내 시험 물품을 나타낸다. 처리된 추간판 8 개 중 어느 것에서도 미소구의 존재에 대한 조직 반응 (캡슐화 포함)은 없었다. 미소구는 일반적으로 무리를 이루어 및 주로 수핵에 있었지만, 일부는 AF의 밴드 사이에 있었다 (예컨대, 13Y의 L1-L2). 미소구는 때때로 무리로 조직화되고 호염기성 기질 물질의 얇은 층에 의해 둘러싸였다.
부상의 증거 (즉, 수핵에서의 틈, 일반적으로 큼)는, 몇몇 부상 추간판 (35Y의 L2-L3; 13R의 L2-L3; 13Y의 L1-L2; 13Y의 L3-L4 및 88Y의 L3-L4)을 제외하고 모든 4 마리의 동물에 대해 L2-L3 및 L4-L5로 표지된 추간판 절편에서 현미경적으로 명백했다 (도 2). 도 2는 부상으로 생긴 시험 동물 13R의 추간판 절편 L4-L5의 수핵에서의 틈을 나타낸다. 수핵은 연골세포-유사 세포의 클론 및 기질의 붕괴를 포함하는 퇴행성 변화를 가진다. 부상의 현미경적 증거가 부족한 것은 조직 절편의 평면의 결과일 수 있다.
부상 추간판 (치료가 있는 또는 없는)의 현미경적 소견은 무상 추간판 (L5-L6 및 L6-L7)에 존재했고 추간판의 비특이적 퇴행성 소견으로 간주되었다. 현미경적 소견은 수핵 기질의 붕괴, 틈, 수핵 기질의 분엽화 및 클론을 형성하는 연골세포-유사 세포의 존재를 포함했다.
조직학 절편에서 추간판 공간의 명확한 협착은 없었다. 인접한 척추체로의 수핵의 국소 두개 돌출이 88Y의 L3-L4에 존재했고 인접한 척추체로의 수핵의 미측 돌출이 88Y의 L6-L7 추간판에 있었다. 이러한 소견은 비특이적 퇴행성 증상으로 간주되었다. 추간판 절편에서 염증, 신혈관형성 및 신경 내성장은 명확하지 않았다.
3 개월 기간 후, 섬유테 열상에 의해 부상을 입은 양의 추간판에서 시험 물품에 대한 조직 반응은 없었다. 시험 동물에 대한 정보는 하기 표 2에 주어져 있다:
Figure 112017078549083-pct00002
Figure 112017078549083-pct00003
Figure 112017078549083-pct00004
<표 2>
대표적인 방법 및 용도
본 발명이 다양한 양태를 가짐이 이해될 것이다. 이들 양태 중 일부에 따르면, 생체적합성 무생물재료 이식물은 척추 디스크 결함, 예를 들면 파열된 척추 디스크를 환형 결합하거나 봉합하는데 사용될 수 있다. 생체적합성 무생물재료 이식물은 파열된 척추 디스크에 삽입되어, 수핵 또는 섬유테의 일부를 채우고 봉합을 제공할 수 있다. 한 구현에서, 생체적합성 무생물재료 이식물은 파열된 척추 디스크 중심 영역에 삽입된다. 파열된 척추 디스크로 생체적합성 무생물재료 이식물을 삽입하면 재발성 척추 디스크 탈출의 위험을 줄일 수 있고 척추 디스크의 구조적 통합성 또는 충격 흡수 능력의 적어도 일부를 회복시킬 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 히알루론산을 함유하는 생체적합성 무생물재료 이식물은 디스크에 삽입된다. 특정 실시양태에서, 히알루론산은 본 명세서에서 앞서 기재된 복수개의 미소입자에 대한 담체 또는 현탁제로서 역할한다. 히알루론산을 함유하는 생체적합성 무생물재료 이식물은 주사기 및 바늘로, 예를 들어, 업계에 공지된 표준 경피 바늘 및 표준 카테터 팁과 같은 다양한 길이 및 지름의 신축성 카테터를 통해, 또는 주입 주사기, 예를 들면 3 또는 4" 18-게이지 바늘을 구비한 주사기의 도움으로 삽입될 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 바늘의 크기는 14-게이지 내지 26-게이지 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 바늘의 크기는 20-게이지 내지 24-게이지 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 바늘은 펜슬 포인트 바늘을 포함한다.
미소입자에 대한 담체로 역할하는 히알루론산은, 척추 디스크에 형성되는 섬유테의 열상 또는 열창이나 다른 결함을 치료하는데 유리할 수 있다. 히알루론산은 탈출 전에 장래의 합병증을 방지하기 위해 또한 탈출 후에 척추 디스크를 복구하고 강화하기 위해 두 경우 모두 결함을 교정하기 위해 작용할 수 있다. 또한, 히알루론산은 척추 디스크의 구조적 통합성을 강화할 수 있다. 히알루론산의 친수성 성질로 인해, 미소 입자, 예를 들면 PMMA 비드, 및 히알루론산을 포함하는 현탁제를 포함하는 생체적합성 무생물재료 이식물은 인접한 척추뼈의 종판에서 척추 디스크로 물을 끌어당길 수 있다. 히알루론산의 이러한 속성은 치료된 척추 디스크에서 디스크 높이를 유지하는데 도움이 될 수 있다. 더욱이, 히알루론산의 친수성 성질은 주입 중에 생성된 섬유테의 일시적인 바늘 천공을 통한 돌출도 방지할 수 있다. 미소입자 및 히알루론산 현탁제를 포함하는 생체적합성 무생물재료 이식물은 주입 후 물 분자와 결합하여 디스크 내 이식물의 점도 및 부피를 증가시킬 수 있다. 증가된 점도 및 부피는 바늘 천공을 통한 돌출을 방지할 수 있다. 따라서, 물 분자와 히알루론산 현탁제의 결합은 디스크에서 돌출을 방지하는 내부 경화 과정으로 작용할 뿐만 아니라 디스크를 복구하고 강화한다. 히알루론산 현탁제를 포함하는 생체적합성 무생물재료 이식물로의 치료를 통한 복구 및 강화는 등 문제를 고치기 위해 환자가 반복되는 수술을 받는 것을 방지할 수 있다. 치료는 척추의 안정성 및 유연성, 또한 치료된 척추 디스크의 충격 흡수 특성을 개선할 수 있다.
히알루론산은 또한 붕괴되거나 약화된 척추 디스크를 치료하는데 유리할 수 있다. 그것은 그러한 디스크를 강화하여 결함을 고칠 수 있다. 따라서, 히알루론산 현탁제를 포함하는 생체적합성 무생물재료 이식물은 등 통증을 완화하고 붕괴되거나 약화된 디스크의 추가적 합병증을 방지할 수 있다.
히알루론산 현탁제를 포함하는 이식물의 실시양태는 또한 예정된 융합에 인접한 디스크를 치료하는데 유용할 수 있다. 이들 디스크는 탈출, 열상 또는 결함이 발달할 위험이 더 클 수 있다. 융합은 또한 인접한 척추 디스크에서 임의의 기존 결함을 악화시키는 역할을 할 수 있다. 미소입자를 함유하는 히알루론산 현탁제는 추가적 합병증을 방지하기 위해 기존 열상을 치료하고 예정된 융합 전 또는 후에 인접한 디스크의 구조적 통합성을 강화하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 척추 디스크의 치료 방법은 척추 디스크의 결함을 확인하는 단계 및 척추 디스크에 무생물재료 벌킹제를 삽입하여 그로써 결함을 치료하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 무생물재료 벌킹제는 복수개의 미소입자 및 히알루론산을 함유하는 현탁제를 포함한다. 결함을 확인하는 단계는, 예를 들어, 스코프를 통해 결함을 확인하는 것을 포함할 수 있다. 통상적인 구현에서, 결함을 확인하는 단계는 부분적으로 찢어지거나 얇아진 척추 디스크의 섬유테에서 수핵의 변위를 포함하는 국소 팽출을 확인하는 것을 포함할 수 있거나, 척추 디스크의 섬유테 내 찢김을 통해 척추 디스크의 내부와 연속되게 남아있는 변위된 수핵을 포함하는 돌출을 확인하는 것을 포함할 수 있거나, 또는 척추 디스크의 내부와 연속되지 않게 남아있는 변위된 수핵을 포함하는 부골화를 확인하는 것을 포함할 수 있다.
삽입은 스코프를 통해 척추 디스크의 적어도 일부를 보면서 척추 디스크로 무생물재료 벌킹제를 삽입하는 것을 포함할 수 있다. 스코프는 비디오 형광경을 포함할 수 있고, 삽입은 형광경으로 안내될 수 있다. 한 구현에서 무생물재료 벌킹제는 수용성 방사선비투과 염료에 함침되어 척추 디스크로 무생물재료 벌킹제를 삽입하는 동안 시각화를 용이하게 할 수 있다. 방사선비투과 염료는 바륨을 포함할 수 있다. 통상적인 구현에서, 삽입은 약 3 내지 4 입방 센티미터 (ccs) 이하의 무생물재료 벌킹제를 척추 디스크의 수핵에 삽입하는 것을 포함할 수 있고, 특정 구현에서 삽입은 약 .5 내지 1.5 입방 센티미터 (ccs)의 무생물재료 벌킹제를 척추 디스크의 수핵으로 삽입하는 것을 포함한다.
삽입에 이어서 척추 디스크의 높이가 증가될 수 있고, 여기서 높이의 증가는 척추 디스크로 삽입된 무생물재료 벌킹제의 양에 비례한다. 본 발명의 한 양태에 따르면, 삽입 전의 척추 디스크의 구조적 통합성에 비교하여, 삽입 후에 척추 디스크의 구조적 통합성이 개선될 수 있다. 예를 들어, 척추 디스크의 섬유테의 안정성은 삽입 전 섬유테의 안정성에 비해 개선될 수 있고, 그로써 척추 디스크의 운동 분절의 생물리학적 특성이 삽입 전 운동 분절의 생물리학적 특성에 비하여 개선된다.
척추 디스크가 상부 척추뼈 및 하부 척추뼈 중 적어도 하나에 근접하여 병치된 경우, 적어도 하나의 구멍이 상부 척추뼈 및 하부 척추뼈 중 하나 또는 둘 모두의 종판에 형성될 수 있다. 일반적으로, 척추 디스크는 상부 척추뼈 및 하부 척추뼈의 사이에 병치되고, 복수개의 구멍이 상부 척추뼈 및 하부 척추뼈 중 적어도 하나의 종판 또는 종판들에 형성된다. 구멍 또는 구멍들은 바늘을 사용하여 형성될 수 있고, 이는 예를 들어 추간판조영술 방법과 같은 진행중인 방법 중 척추 디스크에 이미 존재할 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법의 대표적인 구현에서, 결함은 척추 테 결함을 포함한다. 예를 들어, 결함은 내부 디스크 이상을 포함할 수 있다. 척추 디스크에 무생물재료 벌킹제를 삽입하면 척추 테 결함에 및 주위에 봉합이 형성되게 할 수 있다. 이 봉합은, 예를 들어 삽입 전 척추 디스크의 안정성에 상대적으로 척추 디스크에 증가된 안정성을 부여하여, 삽입 전 척추 디스크의 운동 분절에 비해 척추 디스크의 운동 분절을 더 안정하게 만든다.
삽입은 추간판조영술 방법 중에 수행될 수 있고, 결함은 적어도 하나의 테 찢김을 포함할 수 있다. 추간판조영술 방법 중, 확인은 적어도 하나의 찢김의 초기 시각화를 포함할 수 있고 이어서 동일한 추간판조영술 방법 중 삽입이 수행된다. 본 명세서에 개시된 발명적 방법의 한 구현에 따르면, 추간판조영술 방법은 도발적 추간판조영술 방법을 포함하고, 여기서 확인은 적어도 하나의 찢김의 초기 시각화를 포함하며, 여기서 삽입은 동일한 도발적 추간판조영술 방법 중에 수행된다.
또 다른 구현에 따르면, 추간판조영술 방법은 척추 디스크에 대해 후방, 후외측, 외측, 전방 또는 전외측 접근법 중 하나를 통해 경피로 수행될 수 있다
다른 구현에서, 삽입은 개방 절차 중 수행될 수 있고, 추궁절개술, 추궁절제술, 편측추궁절개술 및 편측추궁절제술 개방 절차 중 하나에서 주사기 및 바늘을 사용하여 무생물재료 벌킹제를 척추 디스크에 삽입하는 것을 포함할 수 있다.
척추 디스크에 수행될 수 있는 본 발명의 또 다른 방법은 복수개의 미소입자 및 히알루론산을 함유하는 현탁제를 포함하는 벌킹 물질을 척추 디스크로 전달하는 단계를 포함한다. 전달 전에 주입 장치를 척추 디스크에 삽입할 수 있고, 벌킹 물질은 주입 장치를 통해 척추 디스크로 전달될 수 있다. 척추 디스크가 상부 척추뼈 종판 및 하부 척추뼈 종판 중 적어도 하나의 근방에 위치한 경우, 방법은 상부 척추뼈 종판 및 하부 척추뼈 종판 중 적어도 하나에 하나 이상의 구멍 또는 천공을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
벌킹 물질을 전달하는 단계는 척추 디스크의 수핵, 예를 들면 척추 디스크의 중심 또는 비주변 영역으로 벌킹 물질을 전달하는 것을 포함할 수 있다. 전달 전에 척추 디스크의 상태를 탐지할 수 있고, 벌킹 물질은 척추 디스크로 전달되어 상태를 치료할 수 있다. 또한, 미소입자는, 예를 들어 미소구 형태로 만들어질 수 있고, 히알루론산을 포함하는 현탁제에 균일하게 분포될 수 있다. 또한, 상태의 탐지는 부분적으로 찢어지거나 얇아진 척추 디스크의 테 내의 내부 디스크 물질의 변위를 검출하는 것을 포함할 수 있고, 전달은 약 3 내지 4 입방 센티미터 (ccs) 정도 양의 벌킹 물질을 척추 디스크로 전달하는 것을 포함할 수 있다.
상기 기재된 기술의 효능은 생체적합성 무생물재료 이식물을 이식한 후 몇 주 동안 환자를 감소된 활동 수준으로 유지시키는 것에 의해 더욱 개선될 수 있다. 활동의 수준을 감소시키면, 생체적합성 무생물재료 이식물은 대략적으로 3-4 주 안에 테가 치유될 때까지 디스크에 남을 수 있다. 주입 바늘에 의해 생긴 천공은 테의 중간 내지 바깥의 치유로 인해 시간이 지나면서 크기가 감소한다. 따라서, 돌출의 최대 위험은 첫 2-3 주 동안 발생한다. 따라서, 상기 기재된 기술은 생체적합성 무생물재료 이식물을 이식한 후 2-3 또는 3-4 주 동안 환자 활동을 감소시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 기술이 개 및 고양이 같은 가정용 애완동물을 치료하는데 유리한 효과를 위해 사용될 수 있음을 또한 주목할 수 있다. 이러한 경우, 척추 융합 및 유사한 절차는 종종 비용이 매우 높기 때문에, 디스크 복구에 더 적은 비용이 드는 기술은 유용할 것이다.
상술된 실시양태는 실시예로 제공되었고, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다. 상기 설명을 고려하여 해당 기술분야의 숙련자에게 상호 배타적이지 않은 수준까지 개시된 실시양태에 대해 다수의 변형 및 변경이 생길 수 있다. 또한, 다른 조합, 삭제, 대체 및 변경은 본 명세서의 개시내용에 비추어 숙련된 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 실시양태에 의해 한정되는 것을 의도하지 않는다.

Claims (61)

  1. 50,000 내지 200,000 센티포아즈 사이의 점도를 갖는 비겔화 용액에 현탁된 복수개의 미소입자를 포함하는 척추 디스크를 치료하기 위한 작용제로서,
    상기 미소입자는 PMMA를 포함하며, 상기 PMMA 미소입자는 적어도 120 ℃의 유리 전이 온도를 갖는 가교결합된 PMMA를 포함하고, 상기 작용제가 바늘을 구비한 주사기를 통해 척추 디스크에 전달되는 것인 작용제.
  2. 제1항에 있어서, 용액은 히알루론산을 함유하는 것인 작용제.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, PMMA 미소입자는 15 마이크로미터 내지 250 마이크로미터 사이인 평균 지름을 갖는 것인 작용제.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, PMMA 미소입자는 선형 PMMA를 포함하는 것인 작용제.
  7. 제1항에 있어서, 작용제를 척추 디스크에 전달하는 것은 크기가 18-게이지 내지 26-게이지 사이의 범위인 바늘을 사용하여 작용제를 척추 디스크로 주입하는 것을 포함하는 작용제.
  8. 제2항에 있어서, 용액 내 히알루론산의 농도는 1.0 중량% 내지 3.0 중량% 사이인 작용제.
  9. 제2항에 있어서, 용액 내 히알루론산의 농도는 1.6 중량% 내지 2.4 중량% 사이인 작용제.
  10. 제2항에 있어서, 작용제 내 히알루론산의 평균 분자량은 1.6 M Da 초과인 작용제.
  11. 제2항에 있어서, 작용제 내 히알루론산의 평균 분자량은 2.8 M Da 초과인 작용제.
  12. 제1항에 있어서, 작용제 내 PMMA의 농도는 25 중량% 내지 50 중량% 사이인 작용제.
  13. 제12항에 있어서, 작용제 내 PMMA의 농도는 38 중량% 내지 48 중량%인 작용제.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항에 있어서, 작용제는 숙주 조직을 적어도 부분적으로 대체하도록 구성되는 것인 작용제.
  17. 제1항에 있어서, 작용제는 물, 염수, 계면활성제, 방사선비투과 염료, 및 혐색소세포(chromophobe) 중 적어도 하나를 포함하는 것인 작용제.
  18. 제1항에 있어서, 미소입자는 조직적합성 고체를 포함하는 것인 작용제.
  19. 제1항에 있어서, 상기 미소입자는 15 내지 200 마이크로미터의 범위인 지름을 갖고 구형인 작용제.
  20. 제1항에 있어서, 상기 미소입자는 폴리 메타크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 경화된 중합체, 완전히 중합된 중합체, 및 유리 중 하나 이상을 포함하는 것인 작용제.
  21. 삭제
  22. 제1항에 있어서, 작용제를 전달하는 것은 스코프를 통해 척추 디스크를 보는 것을 포함하는 작용제.
  23. 삭제
  24. 제1항에 있어서, 작용제를 전달하는 것은 0.5 내지 1.5 입방 센티미터의 작용제를 전달하는 것을 포함하는 작용제.
  25. 제1항에 있어서, 작용제를 전달하는 것은 최종 멸균된 주사기를 사용하는 것을 포함하는 작용제.
  26. 제1항에 있어서, 작용제를 전달하는 것은 작용제를 디스크의 수핵으로 전달하는 것을 포함하는 작용제.
  27. 제1항에 있어서, 작용제를 전달하는 것은 추간판조영술, 추궁절개술, 추궁절제술, 편측추궁절개술, 및 편측추궁절제술, 및 개방 방법 중 적어도 하나 동안에 일어나는 작용제.
  28. 제1항에 있어서, 적어도 120 ℃에서 오토클레이브를 사용하여 최종 멸균을 수행하는 것을 더 포함하는 작용제.
  29. 50,000 내지 200,000 센티포아즈 사이의 점도를 갖는 용액에 현탁된 미소입자를 포함하는 작용제; 및
    작용제를 함유하는 최종 멸균된 주사기
    를 포함하는 의료 키트로서,
    상기 미소입자는 PMMA를 포함하며, PMMA 미소입자는 적어도 120 ℃의 유리 전이 온도를 갖는 가교결합된 PMMA를 포함하는 것인 의료 키트.
  30. 제29항에 있어서, 용액은 히알루론산을 포함하는 것인 의료 키트.
  31. 제29항에 있어서, 용액은 가교 결합된 히알루론산을 포함하는 것인 의료 키트.
  32. 삭제
  33. 제29항에 있어서, PMMA 미소입자는 15 마이크로미터 내지 250 마이크로미터 사이의 평균 지름을 갖는 것인 의료 키트.
  34. 삭제
  35. 제29항에 있어서, PMMA 미소입자는 선형 PMMA를 포함하는 것인 의료 키트.
  36. 제31항에 있어서, 주사기는 크기가 18-게이지 내지 25-게이지 사이의 범위인 바늘을 포함하는 것인 의료 키트.
  37. 제30항에 있어서, 용액 내 히알루론산의 농도는 1.0 중량% 내지 3.0 중량% 사이인 의료 키트.
  38. 제30항에 있어서, 용액 내 히알루론산의 농도는 1.6 중량% 내지 2.4 중량% 사이인 의료 키트.
  39. 제30항에 있어서, 작용제 내 히알루론산의 분자량은 1.6 M Da 초과인 의료 키트.
  40. 제30항에 있어서, 작용제 내 히알루론산의 분자량은 2.8 M Da 초과인 의료 키트.
  41. 제29항에 있어서, 작용제 내 PMMA의 농도는 25 중량% 내지 50 중량% 사이인 의료 키트.
  42. 제29항에 있어서, 작용제 내 PMMA의 농도는 38 중량% 내지 48 중량% 사이인 의료 키트.
  43. 히알루론산을 함유하는 비겔화 용액에 현탁된 복수개의 미소입자를 포함하고, 척추 디스크의 구조적 통합성을 복구하거나 개선하거나, 복구 및 개선하는데 사용하기 위한 이식물 작용제로서,
    상기 미소입자는 PMMA를 포함하며, PMMA 미소입자는 적어도 120 ℃의 유리 전이 온도를 갖는 가교결합된 PMMA를 포함하는 이식물 작용제.
  44. 제43항에 있어서, 히알루론산을 함유하는 용액은 가교결합된 히알루론산을 포함하는 것인 이식물 작용제.
  45. 삭제
  46. 제43항에 있어서, PMMA 미소입자는 15 마이크로미터 내지 250 마이크로미터 사이의 평균 지름을 갖는 것인 이식물 작용제.
  47. 삭제
  48. 제43항에 있어서, PMMA 미소입자는 선형 PMMA를 포함하는 것인 이식물 작용제.
  49. 제43항에 있어서, 용액 내 히알루론산의 농도는 1.0 % 내지 3.0 % 사이인 이식물 작용제.
  50. 제43항에 있어서, 용액 내 히알루론산의 농도는 1.6 % 내지 2.4 % 사이인 이식물 작용제.
  51. 제43항에 있어서, 작용제 내 히알루론산의 분자량은 1.6 M Da 초과인 이식물 작용제.
  52. 제43항에 있어서, 작용제 내 히알루론산의 분자량은 2.8 M Da 초과인 이식물 작용제.
  53. 제43항에 있어서, 작용제 내 PMMA의 농도는 25 중량% 내지 50 중량% 사이인 이식물 작용제.
  54. 제43항에 있어서, 작용제 내 PMMA의 농도는 38 중량% 내지 48 중량% 사이인 이식물 작용제.
  55. 히알루론산을 함유하는 비겔화 용액에 현탁된 복수개의 미소입자를 포함하는 척추 디스크를 치료하기 위한 작용제로서,
    상기 미소입자는 PMMA를 포함하며, PMMA 미소입자는 적어도 120 ℃의 유리 전이 온도를 갖는 가교결합된 PMMA를 포함하고, 상기 작용제는 척추 디스크의 내측 부분에 배치되는 것인 작용제.
  56. 제55항에 있어서, 히알루론산을 함유하는 용액은 가교결합된 히알루론산을 포함하는 것인 작용제.
  57. 제55항에 있어서, 상기 미소입자는 15 마이크로미터 내지 200 마이크로미터의 지름을 갖고, 구형인 작용제.
  58. 900 마이크로미터 미만의 내경, 1300 마이크로미터 미만의 외경, 3 인치 이상의 길이의 바늘을 구비하고, 주사기의 통은 적어도 120 ℃의 유리 전이 온도 및 15 내지 300 마이크로미터 사이의 평균 지름을 갖는 미소입자를 함유하는 담체를 포함하는 생체적합성 이식물로 사전에 로딩되며, 주사기의 통에 로딩된 이식물과 함께 사전멸균된 주사기를 포함하는 의료 키트로서,
    상기 미소입자는 PMMA를 포함하며, PMMA 미소입자는 적어도 120 ℃의 유리 전이 온도를 갖는 가교결합된 PMMA를 포함하는 것인 의료 키트.
  59. 제58항에 있어서, 바늘은 450 내지 240 마이크로미터 사이의 내경, 750 내지 450 마이크로미터 사이의 외경, 5 인치 이상의 길이를 갖고, 생체적합성 이식물은 미소입자를 함유하는 담체로서 히알루론산의 수용액을 포함하고, 미소입자는 50 내지 100 마이크로미터 사이의 평균 지름을 갖고 이식물 용액 내에 38 내지 48 중량%의 농도로 존재하는 것인 의료 키트.
  60. 제59항에 있어서, 미소입자는 용액 내에 38 내지 42 중량% 사이의 농도로 존재하는 것인 의료 키트.
  61. 제60항에 있어서, 용액은 50,000 내지 200,000 센티포아즈 사이의 점도를 갖는 것인 의료 키트.
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