JP5725862B2 - キトサン組成物 - Google Patents
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Description
疫系は先天性免疫および適応免疫に分けることができる。先天性免疫または非特異的免疫は、感染またはワクチン接種によって免疫化されていない種によって顕在化される生来的な抵抗性である。適応免疫または獲得免疫は、免疫を刺激した抗原に対する変化した反応性が存在し、抗原特異的な免疫学的記憶を生じさせるタイプの免疫である。免疫は、能動的、すなわち、後天的な感染またはワクチン接種の結果であり得るか、あるいは、免疫は、受動的、すなわち、抗体の移行から獲得することができる。抗体による受動的なワクチン接種には、欠点がいくつかある:異物物質の注入は、注入された抗体に対する免疫応答を生じさせることがある。モノクローナル抗体が大量に注入されなければならず、このことがこの治療を非常に高価にしている。この治療は、その機能を維持するために持続されなければならない。抗体形成および免疫学的記憶を誘導するための能動的なワクチン接種がほとんどの場合、好まれる。ほとんどの天然の免疫原は、5kDaを超える分子量を有するタンパク質である。免疫原分子でさえ、所望されるレベルの免疫を生じさせない場合がある。免疫応答の強さを増大させるために、免疫原がアジュバントと組み合わされる。アジュバントは、アジュバントに対する望まれない抗体を生じさせることなく、免疫応答を高める作用因子である。免疫原が依然として、受け入れられ得る免疫応答を生じさせることができないならば、免疫原は、より免疫原性の高いキャリアに結合させることがある。0.1kDaから2kDaにまで及ぶ分子量を有する小さい分子は多くの場合、小さすぎて、免疫系によって認識されず、したがって、免疫化において免疫原として使用することが困難である。このことを回避する1つの方法が、免疫原をより大きいキャリア分子に共有結合により結合することである。ワクチン接種は、経口、鼻腔、皮下、粘膜下、舌下または筋肉内が可能である。
薬物送達は、非常に熱心に研究されている研究領域であり、低分子量の薬物、遺伝子およびワクチンのような医薬有効成分をより特異的に送達し、かつ、同時に、望まれない副作用を最小限に抑える新しい改善された製剤を見出すことに関して、今日では多くの資金が費やされる。昔からある薬物が、新しい改善された製剤において新しくなる。
組織増強を医療目的および美容目的の両方のために使用することができる。医学的用途は、例えば、組織を、組織の改善された機能を得るために増強することである。増量剤の注入によって強化され得る組織の例が、声帯、食道、尿道または直腸である。美容外科の領域では、軟組織の増強を使用して、瘢痕およびしわのような傷を治すことができ、また、例えば、唇または乳房を大きくすることができる。様々な異なる材料(非生分解性および生分解の両方)が、軟組織を修復または増強するために使用されている。永続的な軟組織増強のために使用される材料の例が、シリコーン、Gore−TexおよびePTFEである。生分解性材料の例が、コラーゲン、自家脂肪、架橋されたヒアルロン酸、および、合成ポリマーである。
水性環境における高分子電解質の三次元配向は、例えば、その性質/化学的組成、サイズ、濃度および電荷密度(すなわち、電荷の数、および、その荷電基の間の距離)に依存する。溶液における何らかの高分子電解質の空間的相互作用はエンタルピーによって制御され、分子は、その分子が最も安定である低いエネルギー状態を取ろうとする。このエネルギー最小化プロセスは、分子内(同じ分子の内部)または分子間(分子同士の間)のどちらかであろうとも、種々のタイプの相互作用を伴う。分子内相互作用の例が、水素結合、疎水性相互作用、および、ポリマー上の荷電基の間での相互作用である。典型的な分子間相互作用が、溶媒相互作用、および、他の分子との相互作用である。関与する相互作用のタイプにかかわらず、これらの相互作用のための駆動力は、高分子電解質のエネルギー的に有利な立体配座を見出すことである。
本発明の別の目的は、免疫応答を非特異的に増強するためにアジュバント免疫療法において使用される粘弾性キトサンヒドロゲルを提供することである。
本発明の別の目的は、取り込まれた生物活性薬剤または抗原(例えば、アレルゲン)の持続した放出を、これらを粘弾性キトサンヒドロゲルに取り込むことによって与える製剤を提供することである。
次に、本発明が、添付されている図面を参照して記載される。
低いN−脱アセチル化度のキトサンを、下記に概略される原理に本質的には従って調製した:Sannan T、Kurita K、Iwakura Y、キチンに関する研究1、Die Makromolekulare Chemie、1975、0:1191〜5、Sannan T、Kurita K、Iwakura Y、キチンに関する研究2、Makromol.Chem.、177、3589〜3600、1976、Guo X、Kikuchi、Matahira Y、Sakai K、Ogawa K、低い脱アセチル化度の水溶性キチン、Journal of Carbohydrate Chemistry、2002、21:149〜61、および、国際公開WO03/011912。
キトサン(1.11g、N−脱アセチル化度:50%、MW:145kD)を70mLの蒸留水に懸濁し、2MのHCl(aq)を、キトサンを溶解するために滴下して加えた。溶液のpHを1Mの水酸化ナトリウムで7.4に調節した。体積を蒸留水により100mLに調節した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(20%(v/v)エタノール溶液、122μL)を加え、溶液を3時間撹拌した。溶液のpHを8.3に調節し、体積を111mLに調節した。溶液を3日間、40℃の加熱キャビネットに入れた。固化させたゲルを1−1と称した。この手順を繰り返したが、3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンを加えなかった。このゲルを1−2と称した。
キトサン(0.50g、N−脱アセチル化度:72%、MW:145kD)を35mLの蒸留水に懸濁し、2MのHCl(aq)を、キトサンを溶解するために滴下して加えた。溶液のpHを1Mの水酸化ナトリウムで6.2に調節した。体積を蒸留水により50mLに調節した。このゲルを2−1と称した。20mLの上記溶液に、3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(12%(v/v)エタノール溶液、40μL)を加え、溶液を激しく10分間撹拌した。溶液のpHを7.5に調節した。溶液を3日間、40℃の加熱キャビネットに入れた。固化させたゲルを2−2と称した。
キトサン(0.50g、N−脱アセチル化度:72%、MW:145kD)を、100℃で、50mLの1M HOAc(aq)におけるグルタルアルデヒド(6g)により架橋した。反応条件は、J.Control.Release、111(2006)、281〜289に記載される通りであった。
実施例1〜実施例4によるゲルのそれぞれの1gを1MのNaOH(aq)に供した。ゲル1−2、ゲル2−1およびゲル3(比較例)のキトサンが沈殿し、これに対して、架橋ゲル1−1および架橋ゲル2−2(本発明)は透明のままであった。
キトサン塩酸塩(0.50g、N−脱アセチル化度:55%、MW:145kD)を45mLの水に溶解した。溶液のpHを薄い水酸化ナトリウムで7.3に調節した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(12%(v/v)エタノール溶液、102μL)を加え、溶液を3時間撹拌した。溶液のpHを8.3に調節し、体積を50mLに調節した。ネコの主要アレルゲン(Fel d1)(5.9mg)を3gの上記溶液に加え、混合物を5mLのバイアルに移し、40℃で6日間放置した。得られたゲルを機械的に加工して、1mLのシリンジに移した。
ヒアルロン酸(50mg)をMES緩衝液(20mL、20mM、pH6.5)に溶解した。実施例5による粘弾性ヒドロゲル(4mL)をヒアルロン酸溶液に加え、旋回式振とう機に90分間置いた。被覆されたゲルを2,300rpmで10分間、2回遠心分離し、PBS緩衝液により洗浄し、シリンジに移した。このヒアルロン酸被覆されたキトサンゲルは、粘弾性ゲルを得るために凍結乾燥および再水和することができた。実施例5によるヒドロゲルが、ヒアルロン酸を伴わないPBS緩衝液に加えられたとき、糸様のフラグメントはやや白くなり、かつ、粘着性になり、容易に単離することができず、したがって、再水和することができなかった。
キトサン塩酸塩(0.30g、N−脱アセチル化度:55%、MW:145kD)を25mLの水に溶解した。溶液のpHを薄い水酸化ナトリウムで8.3に調節し、体積を3.0gに調節した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(12%(v/v)エタノール溶液、61μL)を加え、溶液を3時間撹拌し、その後、混合物を40℃で6日間放置した。6mgのFel d1をこの溶液に加え、混合物を撹拌した。その後、混合物を1mLのシリンジに移した。
キトサン塩酸塩(0.90g、N−脱アセチル化度:81%、MW:145kD)を27gの蒸留水に懸濁した。溶液のpHが3.6であった。PBS(2.0ml、25mM、pH7.4)を加えた。pHを薄い水酸化ナトリウムで5.8に調節し、体積を60mLに調節した。2.27mgのFel d1を1.1mLの上記溶液と混合し、1mLのシリンジに移した。
BALB/cマウスの群に、実施例5、実施例7および実施例8による溶液の100μLを首領域において皮下注入した。その後、マウスを、1日後、7日後および21日後での異なる時点で屠殺した。マウスをCO2の吸入によって屠殺した。注射部位における皮膚を採取し、氷上のヒストコン(histocon)に置き、その後、皮膚サンプルをアセトン浴において凍結した。凍結された皮膚生検物を組織学的切片の前に−80℃で保った。その後、組織学的切片を細胞浸潤について分析した。組織学的検査では、細胞の甚だしい浸潤が、実施例5および実施例7によるゲルについては既に注入後1日で示された。実施例8によるゲルの組織学的検査では、その表面が細胞で覆われ、しかし、ゲルの内部には細胞が存在しないレンズ形状のゲルが示された。ゲル5およびゲル7において、細胞が24時間後にはゲル全体に浸潤していた。7日後には、キトサンの量が、実施例5および実施例7のゲルについては減少した。2週間後に、すなわち、21日目において、注入物の徴候がほとんどなく、これに対して、実施例8のゲルは、はるかにより遅い細胞のコロニー形成を示し、また、はるかにより遅い分解もまた示した。
3匹のBALB/cマウスからなる群に、実施例5、実施例7および実施例8によるゲルの100μLを首領域において皮下注入した。ブースター注入を64日目(最初の注入の9週間後)に与えた。その後、血液サンプルを、注入後1週間、2週間、3週間、9週間および10週間で尾動脈から採血した。Fel d1特異的な血清中のIgG1およびIgEのレベルをELISAによって測定した。すべてのゲルがIgG1抗体応答を生じさせた。
キトサン(2.05g、N−脱アセチル化度:50%、MW:145kD)を160mLの蒸留水に懸濁し、2MのHCl(aq)を、キトサンが溶解するまで加えた。pHを1MのNaOH(aq)の滴下による添加によって7.9に調節した。体積を蒸留水により200mLに調節した。1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル(エタノールにおける5%(v/v)溶液の166μL)を50mLの上記溶液に滴下して加えた。混合物を室温で10分間、激しく撹拌し、その後、加熱キャビネット(50℃)に一晩入れた。
キトサン(2.25g、N−脱アセチル化度:55%、MW:145kD)を130mLの蒸留水に懸濁し、2Mの塩酸を、キトサンが溶解するまで加えた。pHを1Mの水酸化ナトリウムで6.75に調節し、体積を160mLに調節した。50mLの上記溶液に3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(12%エタノール溶液、120μl)を加え、溶液を室温で2時間撹拌した。ジクロフェナク(773mg)を25mLの蒸留水に溶解し、上記溶液に加えた。溶液のpHを1Mの水酸化ナトリウムで8.1に調節し、溶液を1時間にわたって超音波処理し、その後、40℃で一晩加熱した。得られたゲル(1g)をヒアルロン酸(4g、蒸留水中の0.25%)と混合した。ゲルを、2000Daの分子量カットオフを有するSpectra/Porフィルターを備え、PBS緩衝液で満たされるFranzセルに入れた。ジクロフェナクの38%が2時間後には放出され、60%が5時間後には放出され、72%が24時間後には放出された。
実施例5による手順を、75Seにより放射能標識されたrFel d1を用いて繰り返した。75Seにより標識されたrFel d1の作製を、本質的にはDer p2について以前に記載されたように(Febs J、2005、272:3449〜60)、ただし、Selタグ化rFel d1のための構築物、産生条件および精製条件(Chembiochem、2006:7:1976〜81)を用いて、Selタグ化rFel d1におけるセレノシステイン残基のin situ標識化を使用して行った。
キトサンにカップリングされたか、または、水酸化アルミニウムに吸着された100μgの放射能標識された[75Se]rFel d1(2μCi)のインビボ追跡を、以前の記載(Febs J、2005、272:3449〜60、Methods Enzymol、1981、77:64〜80)の通りに行った。簡単に記載すると、マウス(n=2/群)に、キトサン−[75Se]rFel d1またはミョウバン−[75Se]rFel d1を皮下注入し、マウスを24時間後または1週間後に屠殺した。マウスを凍結し、テープ切片オートラジオグラフィーのために処理した。切片(60μm)をX線フィルム(Structurix、Agfa、Mortsel、ベルギー)に押し付け、D19(Kodak、Rochester、アメリカ)を使用して現像した。
結果:24時間後、放射能は代謝されており、例えば、肝臓および脾臓において検出された。パターンは水酸化アルミニウムのパターンと類似していた。1週間後および2週間後にそれぞれ、ほんの微量の放射能を検出することができた。
キトサン(3.6g、N−脱アセチル化度:52%)を250mLの蒸留水に懸濁し、2MのHCl(aq)を、キトサンが溶解するまで加えた。pHを1MのNaOH(aq)の滴下による添加によって7.0に調節した。体積を蒸留水により300mLに調節した。この溶液を溶液X(1.2%キトサン)と称した。100mLの溶液Xに50mLの水を加え、この溶液を溶液Y(0.8%キトサン)と称した。16mLの溶液Xおよび溶液Yをそれぞれ、それぞれの溶液のための2つのビーカーに加えた。それぞれに、異なる量の3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(10%(v/v)エタノール溶液)を下記のリストに従って加えた。
X−1 20μL
X−2 59μL
X−3 118μL
Y−1 29μL
Y−2 88μL
Y−3 176μL
混合物を室温で10分間、激しく撹拌し、その後、4gの各溶液をペトリ皿(d=35mm)に移し、密封し、加熱キャビネット(40℃)に4日間置いた。
キトサン(4g、N−脱アセチル化度:55%)を350mLの蒸留水に懸濁し、2MのHCl(aq)を、キトサンが溶解するまで加えた。pHを1MのNaOH(aq)の滴下による添加によって7.0に調節した。体積を蒸留水により400mLに調節した。2つの異なる体積の3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(60μL(サンプル1)および185μL(サンプル2))の12%(v/v)エタノール溶液)を、50mLのキトサン溶液を含有する2つの異なるビーカーに滴下して加えた。混合物を室温で5分間、激しく撹拌し、その後、8mLをプラスチックシリンジ(10mL)に移した。シリンジを密封し、加熱キャビネット(40℃)に72時間入れた。その後、形成されたゲルを、シリコーンチューブ(d=3mm)に押し通すことによって、新しいシリンジ(5mLシリンジ)に移した。シリンジを測定前に4℃で貯蔵した。
キトサン(1g、N−脱アセチル化度:55%)を80mLの蒸留水に懸濁し、2MのHCl(aq)を、キトサンが溶解するまで加えた。pHを1MのNaOH(aq)の滴下によって6.8に調節した。体積を蒸留水により100mLに調節した。PEG1600(2.5g、40%水溶液)および3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(1%(v/v)エタノール溶液、183μL)を、撹拌下、7.5gのキトサン溶液に滴下して加えた。溶液を3日間、40℃の加熱キャビネットに入れて、透明な粘弾性ゲルを得た。
キトサン(1.5g、N−脱アセチル化度:55%)を80mLの蒸留水に懸濁し、2MのHCl(aq)を、キトサンが溶解するまで加えた。pHを1MのNaOH(aq)の滴下によって6.5に調節した。体積を蒸留水により100mLに調節した。23gの水に溶解されたメタギン(metagin)(0.2g)およびプロパギン(propagin)(0.03g)を67gのキトサン溶液に加え、室温で18時間撹拌した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(11%(v/v)エタノール溶液、24.6uL)を上記溶液に滴下して加えた。溶液を、実施例17において記載されるように加熱キャビネットに入れた。
Claims (14)
- 30%〜75%の間の脱アセチル化度を有するキトサンと、スクエア酸ジエチルとを含有する架橋可能なキトサン組成物であって、
前記キトサンはランダムに脱アセチル化され、
前記スクエア酸ジエチル対前記キトサンのモル比が、前記スクエア酸ジエチルにおける官能基の数および前記キトサンにおける脱アセチル化アミノ基の数に基づいて0.2:1またはそれ以下である、架橋可能なキトサン組成物。 - 前記キトサンが35%〜55%の間の脱アセチル化度を有する、請求項1に記載の架橋可能なキトサン組成物。
- 前記キトサンが、架橋前において、10kDa〜500kDaの重量平均分子量を有する、請求項1または2に記載の架橋可能なキトサン組成物。
- キトサンヒドロゲルを調製するためのプロセスであって、
請求項1〜3のいずれかに記載される架橋可能なキトサン組成物を水溶液において提供すること、前記組成物を架橋すること、および、得られたキトサンヒドロゲルを単離することを含む、キトサンヒドロゲルを調製するためのプロセス。 - 架橋することがpH6〜10の間で行われる、請求項4に記載のプロセス。
- 請求項4または5のプロセスによって得ることができるキトサンヒドロゲル。
- 粉砕ゲルの形態である、請求項6に記載のキトサンヒドロゲル。
- ワクチンとしての使用、薬物送達における使用、生細胞のカプセル化のための使用、または生細胞を宿主生物に提供することにおける使用のための、請求項6または7に記載のキトサンヒドロゲル。
- 生体材料としての使用、組織増強における使用、創傷治癒デバイスにおける使用、整形外科学における使用、または尿失禁もしくは膀胱尿細管逆流を治療するための使用のための、請求項6または7に記載のキトサンヒドロゲル。
- 細胞培養足場としての使用のための、請求項6または7に記載のキトサンヒドロゲル。
- 粘性手術(viscosurgery)における使用、増量剤としての使用、増粘剤としての使用、食品産業における添加物としての使用、接着剤としての使用、潤滑剤としての使用、または穿孔用補給流体としての使用のための、請求項6または7に記載のキトサンヒドロゲル。
- 化粧品としての使用のための、請求項6または7に記載のキトサンヒドロゲル。
- 請求項6または7に記載されるキトサンヒドロゲルと、医薬有効成分とを含む医薬組成物。
- 請求項6または7に記載されるキトサンヒドロゲルと、抗原とを含み、前記抗原が必要に応じて前記キトサンに共有結合により結合する、免疫学的薬剤。
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