JP5936536B2 - 傷に剤を届けるための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、以下の米国仮出願Nos.:, Ser. Nos. 61/160,539(2009年3月16日に出願)、61/171,805(2009年4月22日に出願)および61/227,606(2009年7月22日に出願)に優先権主張し、各出願の全内容が、引用することにより、本明細書に組み入れられる。
本研究は、米国陸軍からの以下の認可により後援された:AMEDD Grant No. W81 XWH-080312。政府は、本発明に権利を有する。
皮膚は、感染に対して重要な障壁として役立つ。皮膚を傷める外傷はどれも、病原体の侵入および感染の機会を作る。開放骨折は、感染のために理想的な部位である。閉鎖骨折での手術部位感染は、3.6〜8.1%の範囲である。対照的に、開放骨折での手術部位感染は17.5〜21.2%の範囲である。開放骨折の部位に存在する病原体は、局所的な感染を作り得るだけでなく、骨および関連組織における深刻な感染を引き起こし得る。複合開放創傷はまた、多くの細菌に感染しやすい。傷に感染をさせる細菌のタイプは典型的には、外傷の原因に依存して変化する。感染の危険を減らすために、現行の標準のケアは、創傷清浄化、灌注および全身的抗生物質療法(systemic antibiotic therapy)を包含する。積極的治療および全身的抗生物質療法を用いてさえ、感染は相変わらず、病的状態および死亡の重大な原因である。外傷および感染により障害を生じさせられた組織はしばしば血管化を減らし、これは、循環する治療用物質の配送を制限する。傷められた組織における乏しい循環を補うために、全身的抗生物質の濃度の増加が通常必要とされる。抗生物質の毒性および全身の副作用が、この治療過程に関連する重大な問題である。手術後の感染、薬の副作用および関連する合併症は、病院滞在を著しく延長し、悪い結果を生じ得る。感染、特に開放骨折に関連する感染を治療もしくは防止するための現行の方法は不十分であり、外傷の部位での感染を防止もしくは治療するために剤を提供するための改善された組成物および方法が緊急に必要とされる。
別の態様において、本発明は、請求項1〜21のいずれかの方法によって製造されるキトサン組成物を含む創傷管理装置に特徴を有する。
1つの態様において、本発明は、少なくとも約51%の均一な脱アセチル化度を有し、水分含量が約0〜90%であるキトサンおよび、ケアの場所で選択される有効量の剤を含むかまたはそれから本質的に成る、in vivoで1〜35日以内に分解する、酸-処理されたキトサン組成物に特徴を有する。
別の態様において、本発明は、少なくとも約51%の均一な脱アセチル化度を有し、水分含量が約0〜90%であるキトサンおよび有効量の剤(例えば抗微生物剤、増殖因子、抗炎症薬、凝血促進剤および/または抗血栓症薬)を含むかまたはそれから本質的に成る、in vivoで1〜35日以内に分解する、酸処理されたキトサン組成物を含む創傷管理装置に特徴を有する。
「キトサン」とは、少なくとも20%脱アセチル化されたキチン-誘導ポリマーを意味する。好ましくはキトサンは、少なくとも約50%脱アセチル化される。キチンは、(1-4)-結合した2-アセトアミド-2-デオキシ-b-D-グルコピラノースからなる線状の多糖である。キトサンは、(1-4)-結合した2-アミノ-2-デオキシ-b-D-グルコピラノースからなる線状の多糖である。典型的なキトサンポリマーを図15に示す。
「複合物」とは、物質の混合物を意味する。1つの実施態様において、複合物は、ヒドロゲル内に分散されたスポンジ断片を含む。
「酸処理されたキトサン」とは、酸性溶液中に可溶化されたキトサンを意味する。
「分解する」とは、全部または一部の物理的または化学的破壊を意味する。好ましくは、分解は、少なくとも約10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%または100%だけ大きさの物理的減少を表す。
「膜」とは、物質の薄層を意味する。
「長期間の放出」とは、24〜72時間またはそれ以上の経過にわたっての剤の溶出を意味する。
「スポンジ」とは、三次元の多孔マトリックスを意味する。
「創傷管理装置」または「創傷回復装置」とは、外傷の部位で回復を保護または促進するために使用される任意の物質を意味する。
「剤」とは、任意の小さい化合物、抗体、核酸分子もしくはポリペプチド、またはそれらの断片を意味する。
「改善する」とは、疾病の展開または進行を縮小、抑制、減衰、減少、抑止または安定化させることを意味する。
「変更」とは、標準技術で公知の方法、例えば本明細書に記載されるものにより検出される遺伝子またはポリペプチドの発現レベルもしくは活性における変化(増加または減少)を意味する。本明細書において使用されるように、変更は、発現レベルの10%の変化、好ましくは25%の変化、より好ましくは40%の変化、最も好ましくは50%もしくはそれ以上の発現レベルの変化を包含する。
「類似体」とは、同一ではないが、類似の機能もしくは構造上の特徴を有する分子を意味する。例えば、キトサン類似体は、対応する参照キトサンポリマー(例えば製造されたキトサン)の生物学的活性を保持するが、参照のキトサンポリマーに比較して類似体の機能を向上させるある種の生物化学的修正を有する。そのような生物化学的修正は、類似体の、分解される能力、治療剤を取り込むかもしくは溶出する能力または機械的強度を増加もしくは減少させる能力を増大させることができる。
「抗微生物剤」とは、微生物の増殖もしくは生存を抑制もしくは安定化する剤を意味する。1つの実施態様において、静菌剤は抗微生物剤である。他の実施態様において、微生物(例えば細菌、真菌、ウィルス)を殺す任意の剤は抗微生物剤である。
「抗炎症薬」とは、組織における炎症反応の激烈さもしくは症状を減らす剤を意味する。組織内の炎症反応は一般に、白血球浸潤、浮腫、赤み、痛みおよび/または新血管新生によって特徴づけられる。炎症はまた、サイトカインまたは任意の他の炎症マーカーの濃度を分析することによって測定することができる。
「生物分解性」とは、生物学的活性による崩壊を受けやすいことを意味する。例えば、生物分解性キトサン組成物は、in vivoに存在する酵素(例えばリゾチーム、、N-アセチル-o-グルコサミニダーゼおよびリパーゼ)による崩壊を受けやすい。本発明のキトサン組成物の分解は、完全である必要はない。本発明のキトサン組成物は、例えば1個以上の化学結合(例えばグリコシド結合)の開裂によって、分解され得る。
「臨床医」とは、任意の健康管理提供者を意味する。典型的な臨床医は、限定されないが、医者、獣医師、整骨医、医師のアシスタント、非常時の医療専門技術者、医学生、看護士開業者、および看護士を包含する。
この開示において、「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含む(containing)」、および「有する(having)」等は、米国特許法におけるそれらに帰する意味を有し、「含む(includes)」、「含む(including)」等を意味することができ;「本質的に成る(consisting essentially of)」または「本質的に成る(consists essentially)」等は、米国特許法におけるそれらに帰する意味を有し、その用語は制限がなく、列挙されるそれの基本のまたは新規な特徴が、列挙されるより多くの存在によって変えられない限り、列挙されるものより多くの存在を考慮に入れるが、従来技術の実施態様を除く。
「検出する」は、検出されるべき分析対象の存在、不在または量を明らかにすることをいう。
「注文に合わせて変える」とは、特定の患者の必要性に合わせて調整することを意味する。
「分解速度」とは、組成物を実質的に分解するのに必要とされる時間を意味する。少なくとも約75%, 85%, 90%, 95%またはそれ以上が分解されている場合に、組成物は実質的に分解される。キトサンの分解を測定する方法は当技術において公知であり、患者における移植後、またはキトサン分解活性を有する酵素にin vitro暴露した後に残る、本発明のスポンジ、膜、複合物もしくは他の組成物の量を測定することを包含する。
「疾病(disease)」とは、細胞、組織または器官の通常の機能に損害を与えるかまたはこれを妨げる任意の状態もしくは疾患(disorder)を意味する。1つの例において、疾病は、創傷部位に存在する細菌または他の感染症である。別の実施態様において、疾病は敗血症である。
「有効量」とは、未治療患者に比べて疾病の症状を改善するのに必要とされる剤の量を意味する。疾病の治療処置のために本発明を実施するのに使用される活性剤の有効量は、投与のやり方、患者の年齢、体重および一般的な健康状態に依存して変化する。結局、かかっている医師または獣医師が、適当な量および投与方式を決定するであろう。そのような量が「有効」量と称される。
「溶出速度」とは、剤が組成物から実質的に放出されるのに必要とされる時間を意味する。溶出は、それだけの剤が組成物内に残るかを決定することによって、またはどれだけの剤が組成物の周囲へと放出されたかを測定することによって、測定することができる。溶出は、部分的(10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%もしくはそれ以上)または完全であり得る。1つの好ましい実施態様において、剤は、少なくとも約3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, もしくは10日間有効濃度で放出され続ける。
「阻害性核酸」とは、哺乳動物の細胞に投与したとき、標的遺伝子の発現の低下(例えば10%, 25%, 50%, 75%だけ、または90- 100%すらの低下)を生じる、2本鎖RNA、siRNA、shRNAもしくはアンチセンスRNAまたはそれらの一部、またはそれらの模倣体を意味する。キトサン組成物は、ポリヌクレオチド、例えば阻害性核酸分子の配送のために有用であり、病原体感染および関連する疾病の治療または予防のために有用である。典型的には、核酸阻害剤は、標的核酸分子、またはそのオルソログ(ortholog)の少なくとも一部を含むか、または標的核酸分子の相補性の鎖の少なくとも一部を含む。例えば阻害性核酸分子は、任意のまたは全ての本明細書に述べられた核酸の少なくとも一部を含む。
「感染」とは、宿主の組織または器官に1種以上の病原体が存在することを意味する。感染は、外傷の部位で患者の組織内での微生物(例えば細菌、ウィルス、真菌)の増殖を包含する。
「マーカー」とは、疾病または疾患に関連する発現レベルまたは活性において変更を有する任意のタンパク質もしくはポリヌクレオチドを意味する。
「調節する」とは、変更する(増加もしくは減少する)ことを意味する。そのような変更は、標準の技術で公知の方法、例えば本明細書に記載される方法によって検出される。
本明細書において使用されるように、「剤を得る」におけるような「得る」は、剤を合成する、購入する、またはさもなければ取得することを包含する。
「物理的相互作用」とは、共有結合を必要としない会合を意味する。1つの実施態様において、物理的相互作用は、本発明のキトサン組成物中への組み込みを包含する。
「治療の場所」とは、健康管理が届けられる所を意味する。「治療の場所」は、限定されないが、手術室、医師の診察室、診療所または病院を包含する。
「ポリマー」とは、小さい分子を規則的なパターンで結合することによって形成される、天然もしくは合成の有機分子を意味する。
「プロフィール」とは、組成物またはプロセスを規定する一連の特徴を意味する。例えば、「生物分解プロフィール」は、組成物の生物分解の特徴をいう。別の例では、「溶出プロフィール」は、組成物の溶出の特徴をいう。
「補綴装置」とは、身体の欠けている部分または欠陥のある部分を置換するか、または補う、埋め込まれた医療装置を意味する。
「小さい分子」とは、任意の化合物を意味する。
「外傷」とは、患者の組織または器官を損傷する任意の怪我を意味する。怪我は、ひどい必要はない。したがって、外傷は、皮膚を傷める任意の怪我を包含する。
「調節」とは、生物学的機能または活性における任意の変更(例えば増加もしくは減少)を意味する。
「患者」とは、限定されないが、人または人以外の哺乳動物、例えば牛、馬、犬、羊または猫を含む哺乳動物を意味する。
「均一な脱アセチル化度」とは、単一のタイプのキトサンから作られたキトサン組成物をいう(例えば61DDA, 71DDA, または 81DDA)。1つの実施態様において、均一な脱アセチル化度を有するキトサン組成物は、組み合わせたタイプのキトサン(キトサンが異なる脱アセチル化度を有する)を有するキトサン組成物を除外する。
本明細書において使用されるように、「治療(treat)」、「治療する(treating)」、「治療(treatment)」等の用語は、それと関連する疾患および/または症状を減らすかまたは改善することをいう。除外されないが、疾患または状態を治療することは、それと関連する疾患、状態または症状が完全に除かれることを必要としないことが認識される。
本明細書において使用されるように、「防ぐ(prevent)」、「防ぐこと(preventing)」、「予防(prevention)」、「予防的(prophylactic)」等の用語は、疾患または状態をもっていないが、疾患または状態を生じさせやすいおそれのある患者において、疾患または状態を生じさせる確率を減らすことを意味する。
「参照」とは、標準または対照の状態を意味する。
「siRNA」とは、2本鎖RNAを意味する。最適には、siRNAは、長さが18, 19, 20, 21, 22, 23 または24個のヌクレオチドであり、その3’末端に2塩基オーバーハング(overhang)を有する。これらのdsRNAは、個々の細胞または動物全体に導入することができる;例えばそれらは、血流によって全身に導入され得る。そのようなsiRNAはmRNA濃度またはプロモーター活性を抑制するのに使用される。
本発明は、酸処理されたキトサンが、その分解および溶出特性を特定の患者の必要性に合わせて注文に応じて変えることができる創傷管理装置を形成することができるという発見に、少なくとも一部基づく。
キトサンは、ランダムに分布されたβ-(l-4)-2-アミノ-2-D-グルコサミン(脱アセチル化) およびβ-(l-4)-2-アセトアミド- 2-D-グルコサミン(アセチル化)単位から成る天然に生じる線状の多糖である(図16)。キトサンは、天然に生じるポリマーであるキチンから誘導される。キチンは、菌類、軟体動物から分離されるか、または節足動物(例えば甲殻類、昆虫)の外骨格から分離される、白色の堅い非弾性の窒素を含む多糖である。キトサンを得るための主な手順は、強アルカリ溶液を用いたキチンのアルカリ脱アセチル化である。一般に、原材料を砕き、水または洗剤で洗浄し、そして小片に粉砕する。粉砕後、原材料をアルカリおよび酸で処理して、原料粉砕材料からポリマーを分離する。ポリマーは次に、アルカリでの処理によって脱アセチル化される。キチンおよびキトサンは、その脱アセチル化度(DDA)が異なる。キチンは0%の脱アセチル化度を有するが、一方、純キトサンは100%の脱アセチル化度を有する。典型的には、脱アセチル化度が約50%より大きいときに、ポリマーをキトサンと称する。
スタフィロコッカス アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタフィロコッカス エピダーミディス(staphylococcus epidermidis)およびシュードモナス アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa) は、筋骨格の傷部位に一般に存在する病原体である。S. アウレウス(S aureus)は、骨髄炎および非淋菌性細菌性関節炎の1つの原因であり、しばしば補綴結合部の感染と関連がある。本発明は、創傷、複合創傷、開放骨折または他の部位の外傷における感染を治療または予防するのに有用なキトサン組成物を提供する。当技術分野で公知の任意の抗微生物剤を、そのような剤について一般に使用される濃度で、本発明のキトサン組成物に使用できる。
アズトレオナム(Aztreonam); クロルヘキシジン グルコン酸塩(Chlorhexidine Gluconate); イミドゥレア(Imidurea); リセタミン(Lycetamine); ニブロキサン(Nibroxane); ピラズモナム ナトリウム(Pirazmonam Sodium); プロピオン酸; ピリチオンナトリウム; 塩化サングイナリウム (Sanguinarium Chloride); チゲモナム ジコリン(Tigemonam Dicholine); アセダプソン(Acedapsone); アセトスルホンナトリウム;アラメシン(Alamecin); アレキシジン(Alexidine); アムジノシリン(Amdinocillin); アムジノシリン ピボキシル(Amdinocillin Pivoxil); アミサイクリン(Amicycline); アミフロキサシン(Amifloxacin); アミフロキサシン メシレート(Amifloxacin Mesylate); アミカシン; 硫酸アミカシン; アミノサリチル酸; アミノサリチル酸ナトリウム; アモキシシリン(Amoxicillin); アンホマイシン(Amphomycin); アンピシリン(Ampicillin); アンピシリンナトリウム(Ampicillin Sodium); アパルシリンナトリウム(Apalcillin Sodium); アプラマイシン(Apramycin); アスパルトシン(Aspartocin); 硫酸アストロマイシン(Astromicin Sulfate); アビラマイシン(Avilamycin); アボパルシン(Avoparcin); アジスロマイシン(Azithromycin); アズロシリン(Azlocillin); アズロシリンナトリウム(Azlocillin Sodium); 塩酸バカンピシリン(Bacampicillin Hydrochloride); バシトラシン(Bacitracin); バシトラシン メチレンジサリチレート(Bacitracin Methylene Disalicylate); バシトラシン亜鉛(Bacitracin Zinc); バンベルマイシン(Bambermycins); ベンゾイルパスカルシウム(Benzoylpas Calcium); ベリスロマイシン(Berythromycin); 硫酸ベタマイシン(Betamicin Sulfate); ビアペネム(Biapenem); ビニラマイシン(Biniramycin);塩酸ビフェナミン; ビスピリチオン マグサルフェックス(Bispyrithione Magsulfex); ブチカシン(Butikacin); 硫酸ブチロシン(Butirosin Sulfate);硫酸カプレオマイシン(Capreomycin Sulfate); カルバドックス(Carbadox); カルベニシリンジナトリウム(Carbenicillin Disodium); カルベニシリンインダニルナトリウム(Carbenicillin Indanyl Sodium); カルベニシリンフェニルナトリウム(Carbenicillin Phenyl Sodium); カルベニシリンカリウム(Carbenicillin Potassium); カルモナムナトリウム(Carumonam Sodium); セファクロル(Cefaclor); セファドロキシル(Cefadroxil); セファマンドール(Cefamandole); セファマンドールナフェート(Cefamandole Nafate); セファマンドールナトリウム(Cefamandole Sodium); セファパロール(Cefaparole); セファトリジン(Cefatrizine); セファザフルルナトリウム(Cefazaflur Sodium); セファゾリン(Cefazolin); セファゾリンナトリウム(Cefazolin Sodium); セフブペラゾン(Cefbuperazone); セフジニル(Cefdinir); セフェピン(Cefepime); 塩酸セフェピン(Cefepime Hydrochloride); セフェテコル(Cefetecol); セフィキシン(Cefixime); 塩酸セフィネノキシン(Cefinenoxime Hydrochloride); セフメタゾール(Cefmetazole); セフメタゾールナトリウム(Cefmetazole Sodium); セフォニシドモノナトリウム(Cefonicid Monosodium); セフォニシドナトリウム(Cefonicid Sodium); セフォペラゾンナトリウム(Cefoperazone Sodium); セフォラニド(Ceforanide); セフォタキシンナトリウム(Cefotaxime Sodium); セフォテタン(Cefotetan); セフォテタンジナトリウム(Cefotetan Disodium); 塩酸セフォチアム(Cefotiam Hydrochloride); セフォキシチン(Cefoxitin); セフォキシチンナトリウム(Cefoxitin Sodium); セフピミゾール(Cefpimizole); セフピミゾールナトリウム(Cefpimizole Sodium); セフピラミド(Cefpiramide); セフピラミドナトリウム(Cefpiramide Sodium); 硫酸セフピロン(Cefpirome Sulfate); セフポドキシンプロキセチル(Cefpodoxime Proxetil); セフプロジル(Cefprozil); セフプロキサジン(Cefroxadine); セフスロジンナトリウム(Cefsulodin Sodium); セフタジジン(Ceftazidime); セフチブテン(Ceftibuten); セフチゾキシンナトリウム(Ceftizoxime Sodium);セフトリアキソンナトリウム(Ceftriaxone Sodium); セフロキシン(Cefuroxime); セフロキシンアクセチル(Cefuroxime Axetil); セフロキシンピボキセチル(Cefuroxime Pivoxetil); セフロキシンナトリウム(Cefuroxime Sodium); セファセトリルナトリウム(Cephacetrile Sodium); セファレキシン(Cephalexin); 塩酸セファレキシン(Cephalexin Hydrochloride), セファログリシン(Cephaloglycin); セファロリジン(Cephaloridine); セファロシンナトリウム(Cephalothin Sodium); セファピリンナトリウム(Cephapirin Sodium); セフラジン(Cephradine); 塩酸セトサイクリン(Cetocycline Hydrochloride); セトフェニコール(Cetophenicol);
クロラムフェニコール(Chloramphenicol); パルミチン酸クロラムフェニコール(Chloramphenicol Palmitate); パントテン酸クロラムフェニコール複合体(Chloramphenicol Pantothenate Complex); コハク酸クロラムフェニコールナトリウム(Chloramphenicol Sodium Succinate); クロルヘキシジンホスファニレート(Chlorhexidine Phosphanilate); クロロキシレノール(Chloroxylenol); 重硫酸クロルテトラサイクリン(Chlortetracycline Bisulfate); 塩酸クロルテトラサイクリン(Chlortetracycline Hydrochloride); シノキサシン(Cinoxacin); シプロフロキサシン(Ciprofloxacin); 塩酸シプロフロキサシン(Ciprofloxacin Hydrochloride); シロレマイシン(Cirolemycin); クラリスロマイシン(Clarithromycin); 塩酸クリナフロキサシン(Clinafloxacin Hydrochloride); クリンダマイシン(Clindamycin); 塩酸クリンダマイシン(Clindamycin Hydrochloride);パルミチン酸塩酸クリンダマイシン(Clindamycin Palmitate Hydrochloride); リン酸クリンダマイシン(Clindamycin Phosphate); クロファジミン(Clofazimine); クロキサシリンベンザシン(Cloxacillin Benzathine); クロキサシリンナトリウム(Cloxacillin Sodium); クロキシキン(Cloxyquin); コリスチメタートナトリウム(Colistimethate Sodium); 硫酸コリスチン(Colistin Sulfate); クメルマイシン(Coumermycin); クメルマイシンナトリウム(Coumermycin Sodium); シクラシリン(Cyclacillin); シクロセリン(Cycloserine); ダルホプリスチン(Dalfopristin); ダプソン(Dapsone);
ダプトマイシン(Daptomycin); デメクロサイクリン(Demeclocycline); 塩酸デメクロサイクリン(Demeclocycline Hydrochloride); デメサイクリン(Demecycline); デノフンギン(Denofungin); ジアベリジン(Diaveridine); ジクロキサシリン(Dicloxacillin); ジクロキサシリンナトリウム(Dicloxacillin Sodium); 硫酸ジヒドロストレプトマイシン(Dihydrostreptomycin Sulfate); ジピリチオン(Dipyrithione); ジリスロマイシン(Dirithromycin); ドキシサイクリン(Doxycycline); ドキシサイクリンカルシウム(Doxycycline Calcium); ドキシサイクリンフォスファテックス(Doxycycline Fosfatex); ドキシサイクリンハイクレート(Doxycycline Hyclate); ドロキサシンナトリウム(Droxacin Sodium); エノキサシン(Enoxacin); エピシリン(Epicillin); 塩酸エピテトラサイクリン(Epitetracycline Hydrochloride); エリスロマイシン(Erythromycin); エリスロマイシンアシストレート(Erythromycin Acistrate); エリスロマイシンエストレート(Erythromycin Estolate); エチルコハク酸エリスロマイシン(Erythromycin Ethylsuccinate); エリスロマイシングルセプテート(Erythromycin Gluceptate); エリスロマイシンラクトビオネート(Erythromycin Lactobionate); プロピオン酸エリスロマイシン(Erythromycin Propionate); ステアリン酸エリスロマイシン(Erythromycin Stearate); 塩酸エタンブトール(Ethambutol Hydrochloride); エチオナミド(Ethionamide); フレロキサシン(Fleroxacin); フロキサシリン(Floxacillin); フルダラニン(Fludalanine); フルメキン(Flumequine); ホスホマイシン(Fosfomycin); ホスホマイシントロメタミン(Fosfomycin Tromethamine); フモキシシリン(Fumoxicillin); 塩化フラゾリウム(Furazolium Chloride); 酒石酸フラゾリウム(Furazolium Tartrate); フシジン酸ナトリウム(Fusidate Sodium); フシジン酸(Fusidic Acid); 硫酸ゲンタマイシン(Gentamicin Sulfate); グロキシモナム(Gloximonam); グラミシジン(Gramicidin); ハロプロジン(Haloprogin); ヘタシリン(Hetacillin); ヘタシリンカリウム(Hetacillin Potassium); ヘキセジン(Hexedine); イバフロキサシン(Ibafloxacin); イミペネム(Imipenem); イソコナゾール(Isoconazole); イセパミシン(Isepamicin); イソニアジド(Isoniazid); ジョサマイシン(Josamycin); 硫酸カナマイシン(Kanamycin Sulfate); キタサマイシン(Kitasamycin); レボフラルタゾン(Levofuraltadone); レボプロピルシリンカリウム(Levopropylcillin Potassium); レキシスロマイシン(Lexithromycin); リンコマイシン(Lincomycin); 塩酸リンコマイシン(Lincomycin Hydrochloride); ロメフロキサシン(Lomefloxacin); 塩酸ロメフロキサシン(Lomefloxacin Hydrochloride); ロメフロキサシンメシレート(Lomefloxacin Mesylate); ロラカルベフ(Loracarbef); マフェニド(Mafenide); メクロサイクリン(Meclocycline); スルホサリチル酸メクロサイクリン(Meclocycline Subsalicylate); リン酸メガロマイシンカリウム(Megalomicin Potassium Phosphate); メキドックス(Mequidox); メロペネム(Meropenem);
メタサイクリン(Methacycline); 塩酸メタサイクリン(Methacycline Hydrochloride); メテナミン(Methenamine); メテナミンヒッププレート(Methenamine Hippurate); マンデル酸メテナミン(Methenamine Mandelate); メチシリンナトリウム(Methicillin Sodium); メチオプリム(Metioprim); 塩酸メトロニダゾール(Metronidazole Hydrochloride); リン酸メトロニダゾール(Metronidazole Phosphate); メズロシリン(Mezlocillin); メズロシリンナトリウム(Mezlocillin Sodium); ミノサイクリン(Minocycline); 塩酸ミノサイクリン(Minocycline Hydrochloride); ミリンカマイシンリドロクロリド(Mirincamycin lydrochloride); モネンシン(Monensin); モネンシンナトリウム(Monensin Sodium); ナフシリンナトリウム(Nafcillin Sodium); ナリジクス酸ナトリウム(Nalidixate Sodium); ナリジクス酸(Nalidixic Acid); ナタマイシン(Natamycin); ネブラマイシン(Nebramycin); パルミチン酸ネオマイシン(Neomycin Palmitate); 硫酸ネオマイシン(Neomycin Sulfate); ウンデシレン酸ネオマイシン(Neomycin Undecylenate); 硫酸ネチルマイシン(Netilmicin Sulfate); ニュートラマイシン(Neutramycin); ニフラデン(Nifuradene); ニフラルデゾン(Nifuraldezone); ニフラテル(Nifuratel); ニフラトロン(Nifuratrone); ニフルダジル(Nifurdazil); ニフリミド(Nifurimide); ニフルピリノール(Nifurpirinol); ニフルキナゾール(Nifurquinazol); ニフルチアゾール(Nifurthiazole);
ニトロサイクリン(Nitrocycline); ニトロフラントイン(Nitrofurantoin); ニトロミド(Nitromide); ノルフロキサシン(Norfloxacin); ノボビオシンナトリウム(Novobiocin Sodium); オフロキサシン(Ofloxacin); オルメトプリム(rmetoprim); オキサシリンナトリウム(Oxacillin Sodium); オキシモナム(Oximonam); オキシモナムナトリウム(Oximonam Sodium); オキソリン酸(Oxolinic Acid); オキシテトラサイクリン(Oxytetracycline); オキシテトラサイクリンカルシウム(Oxytetracycline Calcium); 塩酸オキシテトラサイクリン(Oxytetracycline Hydrochloride); パルジマイシン(Paldimycin); パラクロロフェノール(Parachlorophenol); パウロマイシン(Paulomycin); ペフロキサシン(Pefloxacin); ペフロキサシンメシレート(Pefloxacin Mesylate); ペナメシリン(Penamecillin); ペニシリンGベンザチン(Penicillin G Benzathine); ペニシリンG カリウム(Penicillin G Potassium); ペニシリンG プロカイン(Penicillin G Procaine); ペニシリンG ナトリウム(Penicillin G Sodium); ペニシリンV (Penicillin V); ペニシリンVベンザチン(Penicillin V Benzathine); ペニシリンV ヒドラバミン(Penicillin V Hydrabamine); ペニシリンV カリウム(Penicillin V Potassium); ペンチジドンナトリウム(Pentizidone Sodium); アミノサリチル酸フェニル(Phenyl Aminosalicylate); ピペラシリンナトリウム(Piperacillin Sodium); ピルベニシリンナトリウム(Pirbenicillin Sodium); ピリジシリンナトリウム(Piridicillin Sodium);
塩酸ピルリマイシン(Pirlimycin Hydrochloride); 塩酸ピバムピシリン(Pivampicillin Hydrochloride); ピバムピシリンパモエート(Pivampicillin Pamoate); ピバムピシリンプロベネート(Pivampicillin Probenate); 硫酸ポリミキシンB(Polymyxin B Sulfate); ポルフィロマイシン(Porfiromycin); プロピカシン(Propikacin); ピラジナミド(Pyrazinamide); ピリチオン亜鉛(Pyrithione Zinc); 酢酸キンデカミン(Quindecamine Acetate); キヌプリスチン(Quinupristin); ラセフェニコール(Racephenicol); ラモプラニン(Ramoplanin); ラニマイシン(Ranimycin); レロマイシン(Relomycin); レプロマイシン(Repromicin); リファブチン(Rifabutin); リファメタン(Rifametane); リファメキシル(Rifamexil); リファミド(Rifamide); リファムピン(Rifampin); リファペンチン(Rifapentine); リファキシミン(Rifaximin); ロリテトラサイクリン(Rolitetracycline); 硝酸ロリテトラサイクリン(Rolitetracycline Nitrate); ロサラマイシン(Rosaramicin); 酪酸ロサラマイシン(Rosaramicin Butyrate); プロピオン酸ロサラマイシン(Rosaramicin Propionate); リン酸ロサラマイシンナトリウム(Rosaramicin Sodium Phosphate); ステアリン酸ロサラマイシン(Rosaramicin Stearate); ロソキサシル(Rosoxacil); ロキサルソン(Roxarsone); ロキシスロマシシン(Roxithromycin); サンサイクリン(Sancycline); サンフェトリネムナトリウム(Sanfetrinem Sodium); サルモキシシリン(Sarmoxicillin); サルピシリン(Sarpicillin);
スコパフンギン(Scopafungin); シソマイシン(Sisomicin); 硫酸シソマイシン(Sisomicin Sulfate); スパルフロキサシン(Sparfloxacin); 塩酸スペクチノマイシン(Spectinomycin Hydrochloride); スピラマイシン(Spiramycin); 塩酸スタリマイシン(Stallimycin Hydrochloride); ステッフィマイシン(Steffimycin); 硫酸ストレプトマイシン(Streptomycin Sulfate); ストレプトニコジド(Streptonicozid); スルファベンズ(Sulfabenz): スルファベンズアミド(Sulfabenzamide); スルファセタミド(Sulfacetamide); スルファセタミドナトリウム(Sulfacetamide Sodium); スルファサイチン(Sulfacytine); スルファジアジン(Sulfadiazine); スルファジアジンナトリウム(Sulfadiazine Sodium); スルファドキシン(Sulfadoxine); スルファレン(Sulfalene); スルファメラジン(Sulfamerazine); スルファメテル(Sulfameter); スルファメタジン(Sulfamethazine); スルファメチゾール(Sulfamethizole); スルファメトキサゾール(Sulfamethoxazole); スルファモノメトキシン(Sulfamonomethoxine); スルファモキソール(Sulfamoxole); スルファニレート亜鉛(Sulfanilate Zinc); スルファニトラン(Sulfanitran); スルファサラジン(Sulfasalazine); スルファソミゾール(Sulfasomizole); スルファチアゾール(Sulfathiazole); スルファザメト(Sulfazamet); スルフィソキサゾール(Sulfisoxazole);スルフィソキサゾールアセチル(Sulfisoxazole Acetyl); スルフィソキサゾールジオラミン(Sulfisoxazole Diolamine); スルフォマイキシン(Sulfomyxin); スロペネム(Sulopenem); スルタミシリン(Sultamicillin); スンシリンナトリウム(Suncillin Sodium); 塩酸タラムピシリン(Talampicillin Hydrochloride); テイコプラニン(Teicoplanin); 塩酸テマフロキサシン(Temafloxacin Hydrochloride); テモシリン(Temocillin); テトラサイクリン(Tetracycline); 塩酸テトラサイクリン(Tetracycline Hydrochloride); リン酸テトラサイクリン複合物(Tetracycline Phosphate Complex); テトロキソプリム(Tetroxoprim); チアムフェニコール(Thiamphenicol); チフェンシリンカリウム(Thiphencillin Potassium); チカルシリンクレジルナトリウム(Ticarcillin Cresyl Sodium): チカルシリンジナトリウム(Ticarcillin Disodium); チカルシリンモノナトリウム(Ticarcillin Monosodium); チクラトン(Ticlatone); 塩化チオドニウム(Tiodonium Chloride); トブラマイシン(Tobramycin); 硫酸トブラマイシン(Tobramycin Sulfate); トスフロキサシン(Tosufloxacin); トリメトプリム(Trimethoprim); 硫酸トリメトプリム(Trimethoprim Sulfate); トリスルファピリミジン(Trisulfapyrimidines); トロレアンドマイシン(Troleandomycin); 硫酸トロスペクトマイシン(Trospectomycin Sulfate); チロスリシン(Tyrothricin); バンコマイシン(Vancomycin); 塩酸バンコマイシン(Vancomycin Hydrochloride); ビルギニアマイシン(Virginiamycin); ゾルバマイシン(Zorbamycin);
塩酸ジフロキサシン(Difloxacin Hydrochloride); 臭化ラウリルイソキノリニウム(Lauryl Isoquinolinium Bromide); モキサラクタムジナトリウム(Moxalactam Disodium); オルニダゾール(Ornidazole); ペンチソマイシン(Pentisomicin)および塩酸サラフロキサシン(Sarafloxacin Hydrochloride)。特定の実施態様においては、キトサン組成物は、ダプトマイシンを含む。
塩化ベンザルコニウム(Benzalkonium Chloride)、塩化セチルピリジニウム(Cetylpyridinium Chloride)およびクロルヘキシジンジグルコネート(Chlorhexidine Digluconate)。なお他の実施態様において、キトサン組成物は、以下の抗微生物剤1種以上を含む:ポリヘキサメチレンビグアニド(Polyhexamethylene Biguanide)、二塩酸オクテニジン(Octenidine Dihydrochloride)、弱力プロテイン銀(Mild Silver Protein)、ポビドンヨウ素(Povidone Iodine)(溶液または軟膏)、硝酸銀、銀スルファジアジン(Silver Sulfadiazine)、トリクロサン(Triclosan)、塩化セタルコニウム(Cetalkonium Chloride)、塩化ミリスタルコニウム(Myristalkonium Chloride)、チゲサイクリン(Tigecycline)、ラクトフェリン、キヌプリスチン/ダルフォプリスチン(Quinupristin/dalfopristin)、リネゾリド(linezolid)、ダルババンシン (Dalbavancin)、ドリペネム(Doripenem)、イミペネム(Imipenem)、メロペネム(Meropenem)およびイクラプリム(Iclaprim)。
抗ウィルス剤は、ウィルスの複製を阻止することができる剤である。抗ウィルス剤の例は、限定されないが、1,-D-リボフラノシル- 1,2,4- トリアゾール-3 カルボキサミド、 9-2-ヒドロキシ-エトキシメチルグアニン、アダマンタナミン (adamantanamine)、 5- ヨード-2'-デオキシウリジン、 トリフルオロチミジン、 インターフェロン、アデニンアラビノシド、 プロテアーゼ阻害剤、チミジンキナーゼ阻害剤、糖もしくは糖たんぱく質合成阻害剤、構造タンパク質合成阻害剤、接着および吸着阻害剤ならびにヌクレオシド類似体、例えばアシクロビル(acyclovir)、ペンシクロビル( penciclovir)、バラシクロビル( valacyclovir)および ガンシクロビル(ganciclovir)を包含する。
増殖因子は典型的には、細胞の生存、増殖または分化を維持するポリペプチドまたはその断片である。そのような剤を使用して、傷の治癒を促進することができる。本明細書において記載されるキトサン組成物を使用して、当技術分野で公知の任意の増殖因子を実質的に届けることができる。そのような増殖因子は、限定されないが、アンジオポイエチン(angiopoietin), 酸性線維芽細胞増殖因子 (aFGF) (GenBank Accession No. NP_149127) および塩基性FGF (GenBank Accession No. AAA52448), 骨形態形成タンパク質(morphogenic protein) (BMP) (GenBank Accession No. BAD92827), 血管内皮細胞増殖因子(VEGF) (GenBank Accession No. AAA35789 もしくはNP_001020539), 上皮増殖因子(EGF)(GenBank Accession No. NP_001954), トランスフォーミング増殖因子α(transforming growth factor α) (TGF-α) (GenBank Accession No. NP_003227) およびトランスフォーミング増殖因子β(transforming growth factor β) (TFG-β) (GenBank Accession No. 1109243 A), 血小板誘導内皮細胞増殖因子(platelet-derived endothelial cell growth factor) (PD-ECGF)(GenBank Accession No. NP_001944), 血小板誘導増殖因子(platelet-derived growth factor) (PDGF)( GenBank Accession No. 1109245 A), 腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α) (TNF-α)(GenBank Accession No. CAA26669), 肝細胞増殖因子 (HGF)(GenBank Accession No. BAA14348),
インスリン様成長因子(insulin like growth factor) (IGF)(GenBank Accession No. P08833), 赤血球生成促進因子(erythropoietin) (GenBank Accession No. P01588), コロニー刺激因子(CSF), マクロファージ-CSF (M-CSF)(GenBank Accession No. AAB59527), 顆粒球/マクロファージCSF (GM- CSF) (GenBank Accession No. NP_000749) ならびに一酸化窒素合成酵素(NOS)(GenBank Accession No. AAA36365) を包含する。1つの好ましい実施態様において、増殖因子はBMPである。
本発明のキトサン組成物を、痛みを改善する1種以上の剤を届けるために使用することができ、そのような剤は、限定されないが、オピオイド鎮痛薬 (例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、オキシモルホン、 レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、 コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンもしくはペンタゾシン;非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) 例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル(flufenisal)、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンもしくはゾメピラック、または 製薬的に許容可能なそれらの塩;バルビツール酸塩鎮痛剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール(butabital)、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタル、ペントバルビタール、フェノバルチタール(phenobartital)、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル(theamylal)もしくは チオペンタール、または製薬的に許容可能なそれらの塩;COX-2 阻害剤(例えばセレコキシブ、ロフェコキシブもしくはバルデコキシブを包含する。
本発明のキトサン組成物はまた、凝血塊の形成を抑制、減少または改善するために有用である。1つの実施態様において、キトサン組成物は、1種以上の抗血栓症薬(例えばトロンビン、フィブリノーゲン、クミジン、ヘパリン)を含む。
他の実施態様において、キトサン組成物は、抗炎症薬を届けるのに使用される。そのような抗炎症薬は、限定されないが、以下のものを包含する:アルクロフェナク(Alclofenac); ジプロピオン酸アルクロメタゾン(Alclometasone Dipropionate); アルゲストンアセトニド(Algestone Acetonide);α-アミラーゼ;アンシナファル;アンシナフィド;アンフェナックナトリウム;塩酸アミプリロース(Amiprilose Hydrochloride);アナキンラ(Anakinra);アニロラク(Anirolac);アニトラザフェン(Anitrazafen);アパゾン;バルサラジドジナトリウム(Balsalazide Disodium);ベンダザック;ベノキサプロフェン(Benoxaprofen);塩酸ベンジダミン;ブロメライン;ブロペラモール(Broperamole);ブデソニド;カルプロフェン(Carprofen);シクロプロフェン(Cicloprofen);シンタゾン(Cintazone);クリプロフェン(Cliprofen);プロピオン酸クロベタソール;酪酸クロベタソン(Clobetasone Butyrate);クロピラク(Clopirac);プロピオン酸クロチカソン(Cloticasone Propionate);酢酸コルメタソン(Cormethasone Acetate);コルトドキソン(Cortodoxone);デフラザコルト(Deflazacort);デソニド;デソキシメタソン;ジプロピオン酸デキサメタソン(Dexamethasone Dipropionate);ジクロフェナクカリウム;ジクロフェナクナトリウム;二酢酸ジフロラゾン(Diflorasone Diacetate);ジフルミドンナトリウム(Diflumidone Sodium);ジフルーニサル;ジフルプレドネート(Difluprednate);ジフタロン(Diftalone);ジメチルスルホキシド;ドロシノニド(Drocinonide);エンドリソン;エンリモマブ(Enlimomab);エノリカムナトリウム(Enolicam Sodium);エピリゾール(Epirizole);エトドラク;エトフェナメート;フェルビナク(Felbinac);フェナモール(Fenamole);フェンブフェン;フェンクロフェナク;フェンクロラク(Fenclorac);フェンドサル(Fendosal);フェンピパロン(Fenpipalone);フェンチアザク(Fentiazac);フラザロン(Flazalone);フルアザコルト(Fluazacort);フルフェナム酸(Flufenamic Acid);フルミゾール(Flumizole);酢酸フルニソリド(Flunisolide Acetate);フルニクシン;フルニクシンメグルミン(Flunixin Meglumine);フルコチンブチル(Fluocortin Butyl);酢酸フルオロメトロン(Fluorometholone Acetate);フルカゾン(Fluquazone);フルルビプロフェン;フルレトフェン(Fluretofen);プロピオン酸フルチカゾン;フラプロフェン(Furaprofen);フロブフェン(Furobufen);ハルシノイド;プロピオン酸ハロベタゾル (Halobetasol Propionate);酢酸ハロプレドン(Halopredone Acetate);イブフェナック;イブプロフェン;イブプロフェンアルミニウム;イブプロフェンピコノール(Ibuprofen Piconol);イロニダプ(Ilonidap);インドメタシン; インドメタシンナトリウム;インドプロフェン(Indoprofen);インドキソール(Indoxole);イントラゾール(Intrazole);酢酸イソフルプレドン(Isoflupredone Acetate);イソキセパク(Isoxepac);イソキシカム(Isoxicam);ケトプロフェン(Ketoprofen);塩酸ロフェミゾール(Lofemizole Hydrochloride);ロルノキシカム(Lornoxicam);ロテプレドノルエタボネート(Loteprednol Etabonate);メクロフェナメートナトリウム( Meclofenamate Sodium);メクロフェナミン酸(Meclofenamic Acid);メクロリソンジブチレート(Meclorisone Dibutyrate);メフェナム酸;メサラミン;メセクラゾン(Meseclazone);メチルプレドニゾロンスレプタネート(Methylprednisolone Suleptanate);モルニフルメート(Morniflumate);ナブメトン(Nabumetone);ナプロキセン(Naproxen);ナプロキセンナトリウム(Naproxen Sodium);ナプロキソール(Naproxol);ニマゾン(Nimazone);オルサラジンナトリウム(Olsalazine Sodium);オルゴテイン(Orgotein);オルパノキシン(Orpanoxin);オキサプロジン(Oxaprozin);オキシフェンブタゾン(Oxyphenbutazone);塩酸パラニリン(Paranyline Hydrochloride);ポリ硫酸ペントサンナトリウム(Pentosan Polysulfate Sodium);グリセリン酸フェンブタゾンナトリウム (Phenbutazone Sodium Glycerate);ピルフェニドン(Pirfenidone);ピロキシカム(Piroxicam);桂皮酸ピロキシカム(Piroxicam Cinnamate);ピロキシカムオラミン(Piroxicam Olamine);ピルプロフェン(Pirprofen);プレドナゼート(Prednazate);プリフェロン(Prifelone); プロドール酸(Prodolic Acid); プロカゾン(Proquazone);プロキサゾール(Proxazole);クエン酸プロキサゾール(Proxazole Citrate);リメキソロン(Rimexolone);ロマザリト(Romazarit);サルコレックス(Salcolex);サルナセジン(Salnacedin);サルサレート(Salsalate);塩化サンギナリウム(Sanguinarium Chloride);セクラゾン(Seclazone);セルメタシン(Sermetacin);スドキシカム(Sudoxicam);スリンダク(Sulindac);スプロフェン(Suprofen);タルメタシン(Talmetacin);タルニフルメート(Talniflumate);タロサレート(Talosalate);テブフェロン(Tebufelone);テニダプ(Tenidap);テニダプナトリウム(Tenidap Sodium);テノキシカム(Tenoxicam);テシカム(Tesicam);テシミド(Tesimide);テトリダミン(Tetrydamine);チオピナク(Tiopinac);ピバル酸チクソコルトール (Tixocortol Pivalate);トルメチン(Tolmetin);トルメチンナトリウム(Tolmetin Sodium);トリクロニド(Triclonide);トリフルミデート(Triflumidate);ジドメタシン(Zidometacin)およびゾメピラックナトリウム(Zomepirac Sodium)。
本発明は、キトサン組成物を使用して生物学的に活性な剤(例えば小さい化合物、核酸分子、ポリペプチド)を届けるための簡単な手段を提供する。キトサン組成物が患者に届けられ、生物学的に活性な剤は、in situで組成物から溶出される。キトサン組成物は、いくらかの期間(例えば1、3、5、7日;2、3、4週間;1、2、3、6、12カ月)にわたって制御された、および/または局在化された薬剤の配送を必要とする疾病もしくは疾患の治療のために、治療物質を届けることができる。望ましくは、キトサン組成物は、有効量の1種以上の抗生物質(例えばアミカシン、ダプトマシシン、バンコマイシン)、傷の回復を促進する増殖因子、小さな分子、止血剤(例えばトロンビンおよび/またはフィブリノーゲン)、抗血栓症薬(例えばヘパリン)または軟骨もしくは骨の修復剤を含む。キトサン組成物は、固体、スポンジ、膜、ヒドロゲルまたは複合体(例えばヒドロゲルマトリックス中のスポンジ断片)の形態で投与される。
キトサン組成物は、コーティング材料、例えば医療用装置(例えば、薬剤配送または他の医療用装置)を覆うかまたは包むのに使用される膜中に含まれ得る。そのようなコーティングは、例えば病原体感染を治療もしくは予防するため、または薬剤の配送のために使用される。整形外科においては、多くの手術後の感染は、移植材料と関連がある。整形外科の移植を受けた患者は、全関節置換術について約5%の感染の危険を有する。移植後、生体適合材料表面に、細菌が受動的に吸着される。生体適合材料に集中する敗血症における基本的な発病メカニズムは、生体適合材料の細菌コロニー形成であり、その後、隣接する損傷を受けた組織が後に続く。そのような感染を受ける患者はしばしば、感染を撲滅するために、移植片(implant)の除去または置換を必要とする。
生体適合性表面を有するキトサン組成物を、種々の医療用途のために使用することができ、それには、限定されないが、薬理学的に活性な剤の制御された放出のための薬剤配送装置(創傷治癒装置、例えば止血スポンジ、外傷用手当て材、縫合材料およびメッシュを包含する)、医療用装置コーティング/膜ならびに他の生体適合性移植片が包含される。
電解紡糸によりキトサンから、無作為に配向した繊維状マットを作ることができる(シフマンおよびシャウエル(Schiffman and Schauer), Biomacromolecules, 2007. 8(9): p. 2665-7)。これらの繊維は典型的には100nmの平均直径であるが、繊維の直径は、要素の数に依存して広く変わり得る。幾つかの繊維は直径1μmの大きなものであり、また28nmほどの小さいものでもあり得る。典型的には、繊維状マットは、100〜200nmの平均直径を有する。
本発明は、キトサン組成物を使用する創傷治療装置を提供する。創傷治療装置は、治療される傷に適応させるのに十分な形状および大きさに、キトサン組成物を作り上げることによって形成することができる。所望なら、創傷治療装置は、キトサン繊維を含む。創傷治療装置は望ましくは、傷に最適の治療を提供するのに必要などのような形状および大きさにも製造される。これらの装置は、限定されないが、栓、メッシュ、片、縫合糸、外傷用手当材料または、傷の修復に適応し、助けることができる任意の他の形態を包含する形態に製造することができる。本発明のキトサン組成物でできた装置を用いて治療することができる患者の損傷を受けた部分は、限定されないが、骨、軟骨、皮膚、筋肉および他の組織(神経、脳、脊髄、心臓、肺)を包含する。損傷を受けた組織、骨または軟骨の治療修復および改造を助けるように、他の同様の装置が投与される。幾つかの用途のために、装置を、存在する組織中に組み込んで、傷の修復を促進することが望ましい。他の用途のために、数日、数週間または数か月の経過にわたって装置が分解することが望ましい。そのような分解は、本明細書に記載される方法を用いて特定の患者の必要に合うように有利にあつらえることができる。キトサン組成物(例えば膜、スポンジ)の溶出および/または分解のプロフィールは、本明細書に記載されるように、以下の変数:脱アセチル化度、中和溶液、溶媒構成ならびにキトサンの重量%および/または結晶化度を調節することによって変えることができる。
本発明はさらに、止血マトリックス(例えば止血スポンジ)の形態でキトサン組成物を提供する。そのような組成物は単独で有用であるか、または本明細書に詳述される治療剤または予防剤の配送のために使用することができる。そのようなマトリックスは一般に、キトサンから形成される多孔組成物を含む。一般に、多孔質の三次元に安定な構造を形成することができるキトサンの液体溶液を提供することによって、スポンジを作ることができる。1つの実施態様において、キトサン溶液は、脱アセチル化されたキトサンを酸溶媒中に溶解することによって調製される。溶液を型に入れて所望の形を達成することによって、スポンジが形成される。その後キトサン溶液を凍結させ、凍結乾燥し、それによってキトサンスポンジが形成される。凍結乾燥を行って、マトリックスの液体(例えば水)含量を約5重量%, 10重量%, 20重量%, 25重量%, 30重量%, 40重量%, 50重量%, 75重量%, 80重量%, 90重量%, 95重量%, または100重量%より下に低下させる。所望なら、第2の凍結乾燥段階が行われる。この段階は厳密には任意である。1回以上の凍結乾燥後、キトサン組成物はなお、いくらかの量の水を含み得る。典型的には、凍結乾燥は、キトサン組成物の元の水分含量の少なくとも約70%, 75%, 80%, 90%, 95もしくは 100%を除去する。いくらかの水分を保持するキトサン組成物は、滅菌箔中に包装されて、そのような水分を維持され得る。
キトサン組成物は、当業者に公知の任意の方法によって配送することができる。1つのアプローチにおいて、キトサン組成物は、膜またはスポンジの形態で外傷の部位に局所的に配送される。膜、スポンジまたは他の創傷管理装置は、実質的に任意の大きさの傷に合わせるように形作ることができる。別のアプローチにおいて、キトサン組成物は、回復の促進および/または感染の治療もしくは予防が必要とされる部位に、手術で移植される。所望なら、キトサン組成物は、治療が提供されるべき手術室内で、臨床医によって、1種以上の抗生物質または他の生物学的に活性な剤を装填される。これは有利には、キトサン組成物に、ケアが提供されるべき場所で特定の患者の必要性に合わせた特定の剤または剤の組合せを装填するのを可能にする。
本明細書に記載されるように、本発明は、in vivoで、治療もしくは予防剤の傷への配送に備える。本発明は、剤および、組成物の分解が、特定の患者の必要性に合わせてあつらえられるキトサン組成物を用いて、治療剤を届けることができることの発見に一部基づく。望まれる分解および溶出プロフィールを有するキトサン組成物を同定するために、当技術分野で公知であり、本明細書に記載されたルーティンの方法を用いるだけで、スクリーニングを行うことができる。例えば、キトサン組成物は1種以上の治療剤を装填され、そのような組成物はその後、未処理の対照組成物と比較されて、治癒を促進するキトサン組成物が同定される。別の実施態様において、本発明のキトサン組成物の分解は、in vivoでアッセイされて、望まれる分解プロフィールに対応する脱アセチル化度が同定される。スクリーニングアッセイを行ってそのような組成物を同定するために、任意の数の方法が入手可能である。
一般に、キトサン組成物からの配送のために適当な治療化合物は、当技術分野で公知であるか、または天然生成物および合成(または半合成)抽出物の両方の大きなライブラリーから、または化学物質のライブラリーから、またはポリペプチドもしくは核酸ライブラリーから、当技術分野で公知の方法に従って同定される。薬剤の研究開発の技術分野の当業者は、試験抽出物もしくは化合物の正確な供給源は、本発明のスクリーニング手順に不可欠ではないことを理解するであろう。ふるい分けに使用される化合物は、公知の化合物(例えば他の疾病もしくは疾患のために使用される公知の治療剤)を包含し得る。あるいは、実質的に任意の数の知られていない化学的抽出物または化合物を、本明細書に記載される方法を用いてふるい分けすることができる。そのような抽出物または化合物の例は、限定されないが、植物-、真菌-、原核生物-、または動物-に基づく抽出物、発酵汁(broth)および合成化合物、ならびに存在する化合物の変性物を包含する。
本発明は、キトサン組成物を含むキットを提供する。1つの実施態様において、キットは、感染を予防もしくは治療する治療もしくは予防剤(例えば抗微生物剤)か、または治癒を促進する治療もしくは予防剤(例えば増殖因子、抗炎症剤、凝血促進剤、抗血栓症薬)を含有するキトサン組成物を含む。他の実施態様において、キットは、本明細書に記載されるキトサン組成物を含む治療装置、例えば傷の治癒に有用なキトサン膜、キトサンスポンジ、ヒドロゲルまたは移植片/補綴装置を含む。所望なら、上記キトサン組成物はさらに、本明細書に記載される剤を含む。
実施例1:キトサンスポンジによる抗生物質配送は細菌の増殖を抑制した
傷において疑われる細菌種に基づく治療剤をあつらえ装填することができる、汚染された四肢の怪我において使用するための生体適合性の再吸収可能な担体についての必要性がある。限定的でない装填は、大きな次数で細菌のコロニー形成を潜在的に減らすことができ、汚染された傷を有する障害のある患者において、感染速度および手足における機能性の損失を減らすことができた。以下の結果は、凍結乾燥したキトサンスポンジは、抗生物質のための担体として有用であることを示す。そのようなスポンジは、単独で、または整形外科外傷および他の筋骨格適用のための標準的な灌注および創傷清浄化に対する付属的治療法として使用することができる。
キトサン膜からの溶出データが表4に提供される。膜は、溶出試験の前に2分間、5mg/mlのアミカシンもしくはバンコマイシン溶液中に沈められた。溶出は50mlの滅菌塩水溶液中で行われ、各時点で完全に更新された。溶出は3日間行われた。グラフに示された値は、μg/mlである。
これらの結果は、キトサンが、抗生物質を局所的に、単独で、または外傷の整形外科的な怪我のための標準の治療法に対して付属的な治療法として、配送することができる分解性担体マトリックスを提供することを示した。整形外科的外傷および手術部位からの感染の予防は、健康管理の共同体には重要な興味あるものである。早い段階の付属的な治療法としてのキトサンスポンジの使用は、シュードモナス アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)およびスタフィロコッカス アウレウス(Staphylococcus aureus)の両方のモデルにおいて、細菌の撲滅を有意に改善した(図4Aおよび4B)。これらのキトサンスポンジのin vitro分析は、分解および溶出速度を調整するのに最適な製造に関して貴重な情報を提供した。in vivo評価は、キトサンが、抗生物質のための生体適合性の生物分解性担体としてふるまい、首尾よくこれらの剤を配送して、複合の汚染された創傷における細菌撲滅を助けることを示した。
以下の研究は、キトサン膜が、筋骨格創傷の感染予防または治療のための適合性移植片として使用できることを示す。脱水されたキトサン膜は抗生物質を吸収し、時間の経過にわたって薬剤を溶出する。キトサン膜はまた、身体中で生物分解する。以下に提供される結果は、キトサン薬剤配送装置が、臨床医によるin situでの抗生物質装填によって、注文に応じて変えることができることを示す。そのような組成物は、再水和された機械的完全性を維持する。
局所的薬剤配送は、移植片表面上のバイオフィルムの形成と戦うことへの改善されたアプローチを提供する。表面のコロニー形成およびその後のバイオフィルム形成を予防するための抗生物質を有する移植片の予防的治療は、バイオフィルム形成の危険を低下させる。キトサン局所的配送系は、分解性マトリックス中で配送される移植部位での丸薬抗生物質の利益を提供する。分解性マトリックスであるキトサン局所的配送系は、非分解性の担体、例えばポリメチルメタクリレート(PMMA)ビーズにまさる利点を有する。PMMAビーズを使用することの欠点は、除去手術、抗生物質が治療量以下の放出であること、および移植片上での細菌のコロニー形成を包含する。以下に示される研究は、ダプトマイシン-、バンコマイシン-またはリネゾリド-を装填したキトサンスポンジの予防的使用が、PBSを装填したキトサンスポンジまたはカテーテルのみの対照と比べたとき、確立されたネズミカテーテルモデルにおいてCA-MRSA分離物の細菌カウントを有意に減少させることを示した。
スポンジ製造
キトサンスポンジは、以下のようにして製造された。1つのアプローチにおいて、キトサンスポンジは、4.5グラム(g)のキトサンを295.5ミリリットル(ml)の1%(体積/体積)酸溶媒(乳酸および/または酢酸)中に溶かすことによって製造された。キトサンは、プリメックス(Primex) (シグルフォルデュル(Siglufjordur), アイスランド)から得られた、71%脱アセチル化(DDA)されたものであった。別のアプローチにおいては、5.0グラム(g)のキトサンを500ミリリットル(ml)の1%(体積/体積)酸溶媒中に溶かすことによって、キトサン溶液を調製した。使用したキトサンは、プリメックス(Primex) (アイスランド)からの61および71%脱アセチル化(DDA)されたものであった。25mlの水性キトサンをアルミニウム皿に入れ、-80℃で1時間凍結させた。試料を48時間凍結乾燥した。スポンジを水酸化ナトリウム中で中和し、中性になるまで蒸留水中で洗浄した。試料を再凍結させ、再凍結乾燥させた後、滅菌した。低線量のガンマ線照射(25-32kGy)を用いて、スポンジを滅菌した。
水和したスポンジを20mlの1xリン酸緩衝塩水(PBS)中に沈めることによって、スポンジを溶出試験に供し、研究期間中37℃のインキュベーター中に保持した。スポンジを、5mg/mlのアミカシンおよびバンコマイシンを装填した溶液10ml中で再水和させた。1, 3, 6, 24, 48, および72 時間に、1mlの部分標本を採取した。蛍光偏光イムノアッセイ法(TDx, Abbott Labs, Abbott Park, IL)を用いて、抗生物質濃度について、標本を試験した。
標本の薬剤活性を、濁度アッセイを用いて試験した。この研究に、2種の異なる細菌株を使用した。バンコマイシン試料をスタフィロコッカス アウレウス(Staphylococcus aureus)に対して試験し、アミカシン試料をスタフィロコッカス アウレウス(Staphylococcus aureus)およびシュードモナス アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)の両方に対して試験した。200μlの各標本を、20μlのS. aureus接種物と合わせた1.8mlのMueller-Hinton II培養液に添加した。アミカシン試料(200μl)をまた、1.75mlのトリプチカーゼソイブロス(TSB)および50μlのP. aeruginosa接種物に添加した。試料を、37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後に、530nmの波長で、吸光度測定値を記録した(A530)。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して、抗生物質、MP バイオメディカルズ(Biomedicals) (アーヴィン(Irvine), CA)からのバンコマイシンおよびキュビスト ファーマシューティカルズ(Cubist Pharmaceuticals) (レキシントン (Lexington), MA)からのダプトマイシンの取り込みおよび溶出を定量した。バリアン(Varian) (パロアルト(Palo Alto), CA) HPLC系は、ProStar 240 溶媒配送(Solvent Delivery), ProStar 410 自動サンプラー(Autosampler), およびProStar 325 UV- Vis 検出器モジュール(Detector modules)を含んでいた。モジュール制御およびデータ処理は、バリアンズ ギャラクシー クロマトグラフィー データ システム(Varian's Galaxie Chromatography Data System) (vl.8.508.1)を用いて行った。両方のHPLC分離法を、前調査から修正した。
1つのアプローチにおいては、試料を15mlのアミカシン溶液(5mg/ml)中に沈め、2分間水和させた。次に、膜を50mlの1xリン酸緩衝塩水(PBS)中に沈めることによって、試料を溶出試験に供し、研究期間中37℃のインキュベータ中で撹拌した。1mlの標本を、1, 3, 6, 24, 48, および72 時間に取った。蛍光偏光イムノアッセイ法(TDx, Abbott Labs, Abbott Park, IL)を用いて、抗生物質濃度について、標本を試験した。
標本の薬剤活性を、濁度アッセイを用いて試験した。試料は、シュードモナス アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)に対して試験した。試料(200μl)を、1.75mlのトリプチカーゼソイブロス(TSB)および50μlのP. aeruginosa接種物に加えた。試料を37℃にて24時間インキュベートした。分光光度計(BioTek)で530nmにて吸光度測定をした。
3種のキトサン脱アセチル化度および2種の酸溶媒を用いて、6種のキトサン変更物を評価した。数61、71および80を使用して、%脱アセチル化度(DDA)を示した;酸溶媒である乳酸および酢酸は、それぞれLAおよびHAcと省略される。
各キトサン組成物が吸収することができる抗生物質溶液の量を決定するために、取込みの研究を行った。抗生物質の取り込みは、キトサン膜が抗生物質を吸収する能力を決定する。この研究は、各キトサン膜変更物が1分間の再水和中に吸収することができるバンコマイシンおよびダプトマイシンの両方の濃度を決定した。1mg/mlのバンコマイシンまたはダプトマイシンのリン酸緩衝塩水(PBS)溶液を作った。6回の繰り返しを用いて、公知重量の膜を、1分間、50mlの抗生物質溶液中に沈め、ここで、1分間は、有効な手術室用法の典型である。次に膜を抗生物質溶液中に30秒間沈め、取り除いた。残った溶液を、高速液体クロマトグラフィー(バリアン(Varian), CA)法を用いて試験して、抗生物質濃度を決定した。
キトサン膜の膨張率を、ダプトマイシンおよびバンコマイシンの存在下および不在下の溶液中に1分間沈めた後に決定した。膨張率を定量するために、キトサン膜の最初の体積を、0〜150mmの範囲内での精度(caliper accurate)0.03mmの電子デジタルキャリパーを用いて決定した。最終体積は、抗生物質取込みの手順を行った直後に決定した。このデータは、1分後の膨張率が以下の関係を用いて決定されることを可能にした:膨張率(%)=(最終的な膜の体積−最初の膜の体積)/(最初の膜の体積)x100。
中和した膜を、Universal Materials Testing Machine (インストロン(Instron), ノーウッド(Norwood), MA)を用いて、引張り試験に供した。最終的引張り強度(UTS)およびヤング率は、乾燥/脱水キトサン膜変更物の強度および弾性を決定する。6回の繰り返しを用いて、膜変更物を、初期25mm-ゲージ長および175mm2面積を有するASTM E8引張り試験片へと打ち抜いた。脱水した膜の厚みは0.29 ± 0.6 mmであった。幾つかの分析において、ゲージ長および幅それぞれ12.7mmおよび3.5mmを有する試験片を、均質に切断した。インストロンズブルーヒル(Instron's Bluehill) 2 (v2.13)ソフトウェアによって自動化された 50Nの負荷セルを有するInstron 33R, モデル4465 (ノーウッド(Norwood), MA) Universal Testing Machineを用いて、脱水した膜の最終的引張り強度(UTS)およびヤング率を決定した。試験片の正確な寸法を制御する必要性のために、この試験は、脱水したキトサン膜試料を用いて行う必要があった。試験片を油圧グリップ中に確実に置き、1mm/分の速度で張力を試験し、データは、200msの間隔で記録した。試験装置のソフトウェアは、UTS、ヤング率および破断点%伸びを出力するように設定された。
接着強度の測定は、修正されたASTM規格(D5179-02)を用いて、湿潤/再水和されたキトサン膜の移植片等級の合金固定具(316Lステンレス鋼(ASTM F138)または6-4チタン(ASTM F136)のいずれか)への接着強度を調べる。これらの固定具は、移植片合金を引き離すのに必要とされる力を測定するUniversal Testing Machineによりつかまれていた。全ての実験は、n≧5にて行った。
修正した手順(トミハタ(Tomihata)およびイケダ(Ikada), 1997)を使用して、キトサン分解への抗生物質の影響を定量した。in situ装填した、または装填しないキトサン膜群-さらなる非装填群と共に抗生物質の溶出および活性の実験において使用した同じ群は、それぞれ5個の複製を有する全部で12個の試験されるべき実験群を生じた-を分解試験に供した。きれいな直径90mmのペトリ皿および脱水したキトサン膜の重量を確立した。in situ装填のための印をつけた膜を、50mlの標準の抗生物質溶液に沈めた後、全ての膜を25mlの100μg/ml 2X結晶化した鶏卵白色リゾチーム(MP バイオメディカルズ(Biomedicals)) PBS溶液中に沈めた。試料を、対流式インキュベータ中で37℃にて20時間インキュベートした。インキュベーション時間後、リゾチーム溶液を除き、対流式オーブンにて同じ方法を用いて膜を脱水した。リゾチーム/PBS溶液を交換し、全部で100時間の間、20時間毎に膜重量を測定した。新しい膜重量を測定し、これは、分解を、残った膜の百分率として表すことができるようにした。残った膜の百分率は、以下の関係を用いて決定した:パーセント残存(%)=(ペトリ皿およびx時間での膜重量−ペトリ皿重量)(mg)/(ペトリ皿および最初の膜重量−ペトリ皿重量)(mg)x100。
データは、平均±標準偏差として報告される。1方向ANOVAを使用して、統計的に有意の差について分析した。統計的に有意の差が見出されたなら、それぞれの変更物の対を、スチューデントt検定(Student t-test)を用いて比較した。キトサン膜変更物間の差を、スチューデントt検定(Student t-test)を用いて決定した。2方向ANOVAを使用して、DDAおよび酸溶媒に依存しない変更物間の差を同定した。分析は、JMP 7.0.1 (カリー(Cary), ND)を用いて行った。統計的有意性は、p<0.05のときに生じ、*またはfによって示される。
先の説明から、本明細書に記載される本発明に対して変形および変更を行って、それを種々の用法および状態に対して採用することができることが明らかである。そのような実施態様はまた、以下の特許請求の範囲内にある。
本明細書における可変性のものの定義における要素の列挙の詳述は、挙げられた要素の任意の単一の要素または組合せ(またはサブコンビネーション)としてその可変性のものの定義を包含する。本明細書における実施態様の詳述は、任意の単一の実施態様として、または任意の他の実施態様もしくはその一部との組合せとして、その実施態様を包含する。
本明細書において言及された全ての特許および刊行物は、もしそれぞれの独立する特許および刊行物が詳細にかつ独立して示されて、引用することによって組み入れられるなら、引用することによって、同じ範囲まで本明細書に組み入れられる。
Claims (14)
- ケアの場所で剤を含む生物分解性キトサン組成物を製造する方法であって、
(a) キトサンを、溶媒中1種以上の酸中に溶解し、酸および溶媒は、生物分解性キトサンを生じるように選択されること;
(b) キトサンを所望の形状に作り上げ、及び凍結乾燥して水分含量を10%-100%だけ減らして、キトサン組成物を得ること;
(c) キトサン組成物を、塩基性溶液と接触させ中性になるまで水で洗浄することによって、キトサン組成物を中和し、塩基性溶液は、キトサンの物理的-機械的性質を調節するように選択されること;
(d) ステップ(c)からのキトサン組成物を凍結乾燥して水分含量を10%-100%だけ減らして、生物分解性キトサン組成物を生成すること;ならびに
(e) ケアの場所で、抗生物質、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗微生物剤、抗炎症薬、止血剤、抗血栓症薬、および抗真菌剤からなる群より選択される有効量の剤を組成物に組み込むこと
を含む方法。 - 方法がex vivoである請求項1に記載の方法。
- 物理的-機械的性質が、引張り強度、ヤング率、膨張率、分解およびそれらの組合せからなる群より選択される請求項1または2に記載の方法。
- キトサン組成物が創傷管理装置である請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 抗微生物剤が、外傷の原因に基づき選択される請求項4記載の方法。
- ステップ(a)からのキトサンを型に入れることによって、所望の形状が得られる請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- ステップ(a)からのキトサンを薄層状に注ぎ、キトサン溶液を加熱して脱水キトサン膜を作ることによって、所望の形状が得られる請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- キトサンが、酢酸、クエン酸、シュウ酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、塩酸、蟻酸、サリチル酸および乳酸からなる群より選択される酸で処理される請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 酸溶媒が、乳酸および/または酢酸を含む請求項8記載の方法。
- 酸溶媒が、1-99%乳酸および/または酢酸を含む請求項8記載の方法。
- 酸溶媒が、75%の乳酸および25%の酢酸のブレンドを含む1%酸溶液である請求項10記載の方法。
- キトサンが、少なくとも61、 71、 または80%である均一な脱アセチル化度を有する請求項10記載の方法。
- キトサン組成物が、患者に移植されたとき、少なくとも3−5日間にわたって生物分解する請求項1記載の方法。
- キトサン組成物が成形されて、栓、メッシュ、片、縫合糸、外傷用手当て材料、スポンジまたは膜を形成する請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
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