JPH0794385B2 - 口腔鎮痛用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は鎮痛用組成物に関する。さらに詳しくは本発明
は粘膜に対する刺激性が少なく、投与後被膜を形成する
ことにより、持続的に鎮痛作用を発揮する口腔鎮痛用組
成物に関する。

従来の技術およびその問題点 従来より歯肉の炎症による疼痛、う蝕による歯痛、ある
いは歯牙、粘膜等の痛みを緩和する薬剤として局所麻酔
剤、局所鎮痛剤など各種の薬剤が知られている。これら
の薬剤は、液状または軟膏状の外用剤として使用される
のが一般的であり、種々の提案がなされている（例え
ば、特開昭54−140713号、特開昭56−139415号および特
開昭58−219111号）。

しかしながら、かかる従来の鎮痛用組成物は実際の使用
にあたり、様々な問題点を有する。すなわち、液状品
（液剤）は少量を小綿球等に浸して患部に塗布する必要
があり、口腔内投与の場合、他の歯肉や舌に薬剤が付着
し不愉快な麻酔を起こすことがある。また、唾液、浸出
液により、投与された有効成分が疾患部位から容易に流
出するため有効成分の持続性に乏しい。

一方、軟膏剤の場合にはこのような欠点はないが、疾患
部位に対する刺激性が強かったり、あるいは疾患部位へ
の薬剤の付着時間が短い。さらに軟膏剤から有効成分を
持続的に放出し得ないなどの問題点を有する。

また、消炎鎮痛薬を含む揮発性溶剤に被膜形成物質を配
合した外用消炎鎮痛剤も提案されている（特開昭54−14
0713号）。しかしながら、有効成分、被膜形成物質以外
は揮発性溶剤であるため皮膚への適用には有効である
が、口腔内に投与した場合には口腔粘膜への刺激が強
く、形成された被膜が脆い等の問題点もある。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、かかる事情に鑑み、取り扱いが容易で、
かつ湿潤面に適用した場合には充分な付着性、局所滞留
性を発揮し、有効成分を持続的に放出しうる鎮痛用組成
物を得るべく鋭意検討を行った。この結果、特定の局所
鎮痛剤と高分子物質とを組合わせ、これにさらに特定の
低級アルコール、多価アルコールを加えて得られた組成
物は、透明で口腔粘膜刺激性が低く、投与後直ちに被膜
を形成して有効成分を持続的に放出することを見いだし
本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、局所鎮痛性を有する液状芳香族化合
物、該化合物に可溶な非水溶性高分子、炭素数２〜４の
低級アルコール、および分子内に２〜３個の水酸基を有
する多価アルコールを配合したことを特徴とする口腔鎮
痛用組成物を提供するものである。

本発明の口腔鎮痛用組成物は疾患部位へ投与した場合、
活性成分が被膜により除放化されるため、疾患部位に対
し長時間にわたり持続的効果を示し、粘膜に対する刺激
性も低い。このため本発明組成物は口腔内局所、例えば
歯周ポケットや歯牙等に直接投与することができ、長期
にわたりその効果を発揮する。

次に、本発明の口腔鎮痛用組成物についてさらに詳しく
説明する。本組成物の成分である鎮痛性を有する液状芳
香族系化合物はたとえば、オイゲノール、チョウジ油、
クレオソート、ベンジルアルコール、サリチル酸エステ
ル類、グアヤコール，イソオイゲノール、フェノール、
ｐ−クロロフェノール等が挙げられる。これらのうち、
特にオイゲノール、チョウジ油、クレオソート、イソオ
イゲノール、ベンジルアルコール、グアヤコールが好ま
しい。これらは単独もしくは２種以上を組み合わせても
よい。

これら液状芳香族系化合物を配合量は組成物全量に対し
て0.5〜45重量％（以下、単に％という）が好ましい。
配合量が0.5％より少ないと鎮痛作用が充分でなく、一
方45％を越えると必要以上に鎮痛作用が強くなりすぎ、
使用者に不快感を与える場合がある。

つぎに本発明に用いられる非水溶性高分子化合物として
は、セルロースエーテル系のエチルセルロース、カルボ
キシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロースフタレート、酢酸セルロースフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、エチルメチルセルロース、アクリル酸系のアミノア
ルキルメタクリレートコポリマーE.アミノアルキルメタ
クリレートコポリマーRS.メタアクリル酸コポリマー
Ｌ、ポリメチルメタクリレート、ポリ（２−ヒドロキシ
エチル）メタクリレート等が挙げられる。これらのうち
特にエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、アミノアル
キルメタクリレートコポリマーRS、ポリメチルメタクリ
レートが好ましい。これらは単独もしくは２種以上を組
み合わせて用いることができる。

かかる非水溶性高分子の組成物全体に対する配合量は0.
2〜10％が好ましく、かつ、液状芳香族系化合物：非水
溶性高分子の比率は2:1〜30:1が好ましい。非水溶性高
分子がこれより多くなると溶解が難しく、懸濁して高粘
度となり製造上困難が伴う。一方、この範囲より少ない
と投与後の被膜形成が不充分となる。

つぎに本発明で溶剤として用いる低級アルコールおよび
多価アルコールは、安全性が高く、口腔粘膜に対して刺
激性が低いものが用いられる。このような低級アルコー
ルとして炭素数２〜４の低級アルコールが用いられ、特
にエタノール、イソプロピルアルコールなどが好まし
い。低級アルコールの配合量は30〜70重量％が好まし
い。配合量が30％未満であると、口腔内に投与後被膜が
形成されないかあるいは被膜形成までに時間を要する。
また、70％を越えると口腔粘膜に対する刺激が大きくな
る。

また、多価アルコールとして分子内に２個あるいは３個
の水酸基を有した多価アルコールが挙げられ特にグリセ
リン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、1,3−ブチレングリコールが好ましく、形成される
被膜に可塑性を与える。

多価アルコールの配合量は10〜50％が好ましい。配合量
が10％未満であると投与後被膜は形成するものの脆く、
飲食、会話、粘液の分泌等ではがれやすい。一方、50％
を越えると、透明な組成物が得られず商品価値が低い。

本発明組成物には、さらに局所麻酔剤、炭素数２〜４の
アルコールと炭素数２〜12の脂肪酸とのエステル、並び
にその他の本発明組成物に可溶な水溶性高分子を配合し
てもよい。

局所麻酔剤としては、アミノ安息香酸エチル、ｐ−ピペ
リジルアセトアミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブ
カイン、プロカイン、テトラカイン、ｐ−ブチルアミノ
安息香酸ジエチルアミノエチル、メピバカイン、ブピバ
カイン、プロトピトカイン、ヘキソチオカイン、ブタニ
リカイン、オキシブプロカイン、メプリルカイン、ピペ
ロカイン、およびこれらの塩等があげられ、特にアミノ
安息香酸エチル、ｐ−ピペリジルアセチルアミノ安息香
酸エチル、ｐ−ブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエ
チル、ジブカイン、リドカイン、テトラカインが好まし
い。これら活性成分は単独もしくは２種以上を組み合わ
せて用いることができる。

これらの配合量は、実用上の観点から0.03〜15％が好ま
しい。

炭素数２〜４個のアルコールと炭素数２〜12個の脂肪酸
とのエステルとしては、フタル酸ジエチル、フタル酸ジ
ブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸、イ
ソプロピルセバシン酸ジエチルなどが挙げられる。かか
るエステルは非水溶性高分子の溶解性が向上し、さらに
は形成した被膜により柔軟性を付与する。これらの配合
量は組成物中１〜20％であるのが好ましい。

また、本発明組成物に可溶な水溶性高分子としてはヒド
ロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマ
ー、ポリビニリピロリドンなどが好ましい。かかる水溶
性高分子は被膜形成するにあたり、組成物に適度の粘性
を付与し投与部位における組成物の滞留性を増して有用
性を高める。水溶性高分子の添加により、非水溶性高分
子の被膜の形成に影響を与えることはない。これらの配
合量は組成物中0.2〜5.0％が好ましい。

従って本発明の組成物の好ましい組成は次のとおりであ
る。

成 分 配合量（％） 液状芳香族系化合物 0.5〜45 非水溶性高分子 0.2〜10 低級アルコール 30〜70 多価アルコール 10〜50 局所麻酔剤 0.03〜15 脂肪酸エステル類 １〜20水溶性高分子 0.2〜5.0 合 計 100 本発明組成物の調製は、当業者に周知の製剤化技術によ
り行うことができる。例えば非水溶性高分子を液状芳香
族系化合物に加え、適宜加温して溶解する。ついで低級
アルコールおよび多価アルコールを加える。局所麻酔剤
は液状芳香族系化合物、低級アルコール、あるいは多価
アルコールに予め溶かして加える。

本発明組成物の調製にあたっては安定化剤、防腐剤、芳
香剤、着色剤等を適当量添加してよい。

このようにして得られた組成物は、液状ないしはやや粘
稠で透明な液状の呈し、患部に直接塗布するか、噴霧剤
を加え噴霧して投与してもよい。

実施例 つぎに本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。

実施例１成 分 重量％ オイゲーノール 16.5 ｐ−ブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル 0.5 カルボキシメチルエチルセルロース 2.0 エタノール 69.5 ポリエチレングリコール400 10.0 ｌ−メントール 1.0 ヒドロキシプロピルセルロース 0.5 カルボキシメチルエチルセルロースをオイゲールに溶解
した。一方、ｐ−ブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノ
エチル、ヒドロキシプロピルセルロースとｌ−メントー
ルをエタノールに溶解し、ポリエチレングリコール400
を添加し溶解して得られた液を前記混合物に加え、均一
に混合して所望の組成物を得た。

実施例２成 分 重量％ チョウジ油 15.0 アミノ安息香酸エチル 2.0 アミノアルキルメタアクリレート コポリマーRS 3.0 エタノール 30.0 プロピレングリコール 50.0 アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRSをチョウ
ジ油に溶解した。一方あらかじめアミノ安息香酸エチル
をエタノールを溶解し、プロピレングリコールを添加
し、溶解して得られた液を前記混合物に加え、均一に混
合して所望の組成物を得た。

実施例３成 分 重量％ ベンジルアルコール 45.0 塩酸ジブカイン 0.03 ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート 10.0 イソプロピルアルコール 34.0 グリセリン 10.0 黄色４号 0.02 ｌ−メントール 0.95 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを適宜
加熱しながらベンジルアルコールに溶解した。一方、塩
酸ジブカイン、黄色４号、ｌ−メントールをイソプロピ
ルアルコールに溶解し、グリセリンを添加し、得られた
液を前記混合物に加え、均一に混合して所望の組成物を
得た。

実施例４成 分 重量％ チョウジ油 0.5 アミノ安息香酸エチル 15.0 エチルセルロース 0.2 エタノール 54.0 1,3−ブチレングリコール 28.0 アジピン酸ジイソプロピル 2.0 ハッカ油 0.3 アミノ安息香酸エチルをエタノールに溶解し、1,3−ブ
チレングリコール、アジピン酸ジイソプロピルハッカ油
を添加し、混合する。一方、エチルセルロースをチョウ
ジ油に溶解し、前記混合物に加え、均一に混合して所望
の組成物を得た。

実施例５成 分 重量％ チョウジ油 2.0 アミノ安息香酸エチル 10.0 ベンジルアルコール 14.0 エチルセルロース 4.0 エタノール 50.0 プロピレングリコール 20.0 エチルセルロースをチョウジ油とベンジルアルコールと
の混合液に溶解した。一方あらかじめアミノ安息香酸エ
チルをエタノールを溶解し、プロピレングリコールを添
加し、溶解して得られた液を前記混合物に加え、均一に
混合して所望の組成物を得た。

実施例６ 実施例５で得た組成物１部に対し、トリクロロフルオロ
メタン：ジクロロジフルオロメタン＝3:2の混合物３部
を加えエアゾール剤を調製した。

比較試験１ 前記実施例と同様の方法を用い、つぎの処方により組成
物を調製した。成 分 配合量（％） オイゲノール 16.5 ｐ−ブチルアミノ安息香酸 ジエチルアミノエチル 0.5 カルボキシメチルエチルセルロース 2.0 エタノール 75.0 ポリエチレングリコール400 5.0 ｌ−メントール 1.0 比較試験２成 分 配合量（％） オイゲノール 16.5 ｐ−ブチルアミノ安息香酸 ジエチルアミノエチル 0.5 カルボキシメチルエチルセルロース 2.0 エタノール 20 ポリエチレングリコール400 60 ｌ−メントール 1.0 比較試験３成 分 配合量（％） チョウジ油 15.0 アミノ安息香酸エチル 2.0 アミノアルキルメタアクリレート コポリマーRS 0.1 エタノール 32.9 プロピレングリコール 50.0 比較試験４成 分 配合量（％） サリチル酸グリコール 3.0 サリチル酸メチル 7.0 塩酸ジブカイン 0.1 メタアクリル酸コポリマーＬ 1.0 ｌ−メントール 1.0 エタノール 87.9 試験例１（被膜形成体） 実施例１〜６および比較試験１〜４で得られた組成物を
性状を目視観察した。ついで、該組成物0.1mlを平らな
坂に取り、できるだけ平坦にした後、水100ml中に入
れ、被膜が形成するまでの時間を測定した。結果を下記
に示す。

試 験 被覆形成時間（分） 性状 実施例１ ＜0.1 透明 〃 ２ 0.5 〃 〃 ３ ＜0.1 〃 〃 ４ 0.2 〃 〃 ５ 0.2 〃 〃 ６ 0.2 〃 比較試験１ 0.3 〃 〃 ２ 被覆の形成不十分 懸濁 〃 ３ 被覆が薄く形成が不十分 透明 〃 ４ 0.2 〃 試験例２（鎮静作用および口腔粘膜刺激性） 実施例１〜６および比較試験１〜４の組成物約35mgをモ
ルモット（一群５匹×３群）の角膜に塗布した。つい
で、モルモットの角膜を豚毛を用いて経時的に刺激し
て、瞬目反応性により局所麻酔効果を観察した。さら
に、24時間後、肉眼による角膜観察を行い、その白濁の
程度を下記基準に従って採点し、各群の合計を求めて、
粘膜刺激性とした。

粘膜刺激性 角膜の状態 点 白濁は認められない ０ 角膜の一部にわずかな白濁 １ 角膜の一部にはっきりした白濁 ２ 角膜全体にはっきりした白濁 ３ 角膜上皮剥離を伴う白濁 ４ 結果をつぎの第１表に示す。表中I₇₅、I₅₀は、各群にお
ける瞬目反応が75％抑制、および50％抑制された時間の
３群の平均値である。

第１表より明らかなごとく、本発明の鎮痛用組成物は、
良好な鎮痛作用を示すとともに、粘膜に対する刺激性が
極めて低いことが判明した。

発明の効果 本発明の組成物は投与後、患部に被膜を形成することに
より、長時間鎮痛作用を持続する。しかも患部での刺激
性が少なく、鎮痛性口腔用剤として有用である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ｉ）局所鎮痛性を有する液状芳香族化合
   物および該化合物に可溶な非水溶性高分子化合物、 （ii）炭素数２〜４の低級アルコール、並びに （iii）分子内に２〜３個の水酸基を有する多価アルコ
   ール を配合したことを特徴とする口腔鎮痛用組成物。
2. 【請求項２】液状芳香族化合物が、オイゲノール、チョ
   ウジ油、クレオソート、イソオイゲノール、ベンジルア
   ルコール、グアヤコールである前記第（１）項の口腔鎮
   痛用組成物。
3. 【請求項３】非水溶性高分子化合物がエチルセルロー
   ス、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプ
   ロピルセルロースフタレート、アミノアルキルメタクリ
   レートコポリマーRS、ポリメチルメタクリレートである
   前記第（１）項の口腔鎮痛用組成物。
4. 【請求項４】液状芳香族化合物のは配合量が組成物全量
   に対して0.5〜45重量％である前記第（１）項の口腔鎮
   痛用組成物。
5. 【請求項５】非水溶性高分子化合物の配合量が組成物全
   量に対して0.2〜10重量％である前記第（１）項の口腔
   鎮痛用組成物。
6. 【請求項６】組成物が透明である前記第（１）項の口腔
   鎮痛用組成物。