JPH0572892B2

JPH0572892B2 -

Info

Publication number: JPH0572892B2
Application number: JP27480286A
Authority: JP
Inventors: Kazuyoshi Kita; Noryuki Asai; Miho Murata; Kenji Hasegawa; Seiichi Iida; Kunio Sugihara
Original assignee: Sunstar Inc
Current assignee: Sunstar Inc
Priority date: 1986-11-18
Filing date: 1986-11-18
Publication date: 1993-10-13
Also published as: JPS63130540A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、局所麻酔剤および／または局所鎮痛
剤を配合した鎮痛用組成物に関する。さらに詳し
くは、本発明は粘膜刺激性が少なく、活性成分が
長時間にわたり投与部位に滞留し、かつ持続的に
鎮痛作用を発揮する鎮痛用組成物に関する。従来技術およびその問題点従来より歯肉の炎症による疼痛、う蝕による歯
痛、肛門周囲炎、鼻粘膜炎等、あるいは歯牙、粘
膜等の痛みを緩和する薬剤として非水溶性局所麻
酔剤、水溶性局所麻酔剤、メトキシフエノール系
局所鎮痛剤など各種の薬剤が知られている。これ
らの薬剤は、液状または軟膏状の外用剤として使
用されるのが一般的であり、既に種々の提案がな
されている（例えば、特開昭54−46819号、特開
昭54−140713号、特開昭56−139415号および特開
昭58−219111号）。しかしながら、かかる従来の鎮痛用組成物は実
際の使用にあたり、様々な問題点を有する。すなわち、液状品（液剤）の場合は、少量を小
綿球等に浸して患部に塗布する必要があり、口腔
内投与の場合、他の歯肉や舌に薬剤が付着し、不
愉快な麻酔を起こすことが有る。また、唾液、浸
出液により、投与された有効成分が疾患部位から
速やかに流出するため有効成分の効果の持続性に
乏しい。また、肛門周辺部、鼻粘膜等、粘膜部位
に投与した場合もその構造の特殊性から同様に持
続性に乏しい。一方、軟膏剤の場合にはこのような欠点はない
が、疾患部位に対する刺激性が強い、あるいは疾
患部位への薬剤の付着時間が短かい、さらには軟
膏基剤からの有効成分の放出が不充分であつた
り、あるいは有効成分を持続的に放出し得ないな
どの問題点を有する。問題点を解決するための手段本発明者らは、かかる事情に鑑み、取り扱いが
容易で、かつ湿潤面に適用した場合に充分な付着
性、局所滞留性を発揮し、有効成分を持続的に放
出する鎮痛用組成物を得るべく鋭意検討を行なつ
た結果、すでに出願中の軟膏基剤（特願昭60−
263314号）に特定の非水溶性局所麻酔剤、水溶性
局所麻酔剤、メトキシフエノール系局所鎮痛剤、
またはその医薬上許容される塩を配合したとこ
ろ、得られた組成物は長時間にわたり投与部位に
滞留し、持続的効果を発揮し得るとともに粘膜刺
激性が低いことを見い出し本発明を完成するに至
つた。すなわち、本発明は、 (a) 水溶性高分子物質と、多価アルコールとから
形成されるヒドロゲル、 (b) アミノアルキルメタアクリレートコポリマー
Ｅ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ーRS、またはこれらの混合物からなる群から
えればれるメタアクリル酸系コポリマー、 (c) 該メタアクリル酸系コポリマーを溶解する
が、多価アルコールとは相溶性のない可溶化
剤、および (d) 非水溶性局所麻酔剤、水溶性局所麻酔剤、メ
トキシフエノール系局所鎮痛剤、またはその医
薬上許容される塩からなる群より選ばれた１種
または２種以上の活性成分からなり、該メタアクリル酸系コポリマー：可溶
化剤の重量比が１：２〜１：25であることを特徴
とする鎮痛用組成物を提供するものである。本発明は、活性成分である局所麻酔剤、局所鎮
痛剤、またはその医薬上許容される塩を、特定の
混合物からなる基剤、すなわちヒドロゲル、メタ
アクリル酸系コポリマーおよび可溶化剤からなる
混合物に配合する点に特徴を有する。したがつて、本発明の鎮痛用組成物は疾患部位
への付着性に優れ、しかも活性成分がメタアクリ
ル酸系コポリマー被膜により徐放化されるため、
疾患部位に対し長期間にわたり持続的効果を示す
とともに、粘膜に対する低刺激性が達成される。
このため、本発明組成物は、口腔内局所、例え
ば、歯周ポケツトや歯牙、あるいは鼻粘膜、肛門
周辺部に直接投与することができ、長期にわたり
その効果を発揮する。つぎに、本発明の鎮痛用組成物についてさらに
詳しく説明する。本発明組成物の成分であるヒドロゲルを構成す
る水溶性高分子物質は、該ヒドロゲルの他の構成
成分である多価アルコールに溶解するものが好ま
しい。かかる水溶性高分子物質としては、例え
ば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カラギーナン、ローカストビーンガム、グア
ーガム、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタ
ンガム、トラガントガム、デンプンおよびスクシ
ノグルカンなどが挙げられる。これらは、単独も
しくは２種以上を組み合わせて用いることができ
る。これらのうち、ヒドロキシエチルセルロース
が特に好ましく、局所麻酔剤、局所鎮痛剤に対し
優れた徐放性を示す。また水溶性高分子の配合量は組成物全量に対し
て0.2〜10重量％程度であるのが好ましい。つぎに本発明にて用いられるヒドロゲルの他の
成分である多価アルコールとしては、グリセリ
ン、エチレングリコール、ジエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコ
ール、ヘキシレングリコール、１，５−ペンタン
ジオールおよび１，３ブチレングリコールなどが
挙げられる。これらは、単独もしくは２種以上を
組み合わせて用いることができる。これらのう
ち、特に口腔粘膜に対する刺激性の少ないグリセ
リン、プロピレングリコール、１，３−ブチレン
グリコールが好ましい。また多価アルコールの配合量は、組成物全量に
対して50〜85重量％であるのが好ましい。なお、前記水溶性高分子物質と多価アルコール
とのヒドロゲル中における配合比は、１：９〜
１：400であるのが好ましい。水溶性高分子物質
の配合比がこれより少ないと製剤上の安定性を保
つことが困難であり、一方、この範囲を越えると
粘度が高くなるため製法上、練合が困難である。また前記ヒドロゲルの組成物全量に対する配合
量は、55〜90重量％であるのが好ましい。配合量
が、この範囲をはずれると製剤上の安定性を保つ
ことが困難となる。つぎに、本発明組成物に用いられるメタアクリ
ル酸系コポリマーとしては、オイドラギツトＥと
して知られるアミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ、あるいはオイドラギツトRSとして
知られるアミノアルキルメタアクリレートコポリ
マーRS、およびこれらの混合物が用いられる。該メタアクリル酸系コポリマーの配合量は、組
成物全量に対して0.5〜10重量％であるのが好ま
しい。配合量が0.5重量％未満であると、有効成
分の徐放的効果を得ることが困難であり、一方、
10重量％を越えると、粘度が高くなるため製法
上、練合が困難である。つぎに、本発明で用いられる可溶化剤は、前記
メタアクリル酸系コポリマーを溶解するが、多価
アルコールとは相溶性のないものが用いられる。
かかる可溶化剤により組成物中でヒドロゲルを粒
子状態にて均一に分散することが可能である。かかる可溶化剤としては、トリアセチン、トリ
ブチリン、ジアセチルエチレングリコール等の低
級多価アルコールと低級脂肪酸とのエステル、あ
るいはセバシン酸ジエチル、フタル酸ジエチル、
フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピルお
よびコハク酸ジブチル等の低級アルコールとジカ
ルボン酸とのエステルが挙げられる。これらは、
単独で用いてもよく、また２種以上を併用しても
よい。これらのうち、トリアセチンは安全性、使
用感に優れており、特に好ましい。前記可溶化剤の組成物全量に対する配合量は、
５〜25重量％であるのが好ましい。可溶化剤の配
合量が、この範囲を越えると有効成分の徐放的効
果を得ることが困難である。また、組成物に配合されるメタアクリル酸コポ
リマー：可溶化剤の重量比は、１：２〜１：25で
ある。可溶化剤の配合割合がこれより少ないと製
剤上不安定であり、局所麻酔剤、局所鎮痛剤の徐
放的効果が得られない。一方、可溶化剤の配合割
合がこれより多いと、局所麻酔剤、局所鎮痛剤が
速やかに溶出し所望の徐放性が得られない。すなわち、組成物に配合されるメタアクリル酸
コポリマーと可溶化剤との割合について、つぎの
とおり検討した。日本薬局方の溶出試験法に規定
された試験装置の回転軸下部に金属性平板（50×
50mm）を溶接し、これにハムスターから摘出した
頬袋粘膜を延展、固定した。この粘膜上に軟膏剤
〔組成：オイドラギツトRSの配合量；0.1、0.5、
2.0、5.0、10.0、20.0重量％に対してトリアセチ
ンの配合量；2.5、5.0、10.0、25.0、50.0、75.0重
量％、ヒドロキシエチルセルロース；2.0重量％、
残部はグリセリン）〕１ｇを塗布し、人工唾液中、
37℃において100rpmにて回転を行ない、粘膜へ
の付着性、滞留性を肉眼で判定した。その結果、
トリアセチン：オイドラギツトRSの重量比が
１：２〜１：25の範囲で良好な滞留性が得られ
た。なお、本発明組成物は、数％程度までの水を含
有させることが可能である。つぎに、本発明組成物中の活性成分である非水
溶性局所麻酔剤、水溶性局所麻酔剤、メトキシフ
エノール系局所鎮痛剤は、遊離の形態のものであ
つても、また医薬上許容される酸付加塩のいずれ
の形態であつてよい。例えば、非水溶性局所麻酔剤としては、アミノ
安息香酸エチル、ｐ−ピペリジルアセトアミノ安
息香酸エチル、リドカイン、ジブカインなどが挙
げられ、なかでもアミノ安息香酸エチル、ｐ−ピ
ペリジルアセトアミノ安息香酸エチルが好まし
い。また、水溶性局所麻酔剤としては、塩酸プロカ
イン、塩酸ジブカイン、塩酸リドカイン、塩酸テ
トラカイン、塩酸ｐ−ブチルアミノ安息香酸ジエ
チルアミノエチル、塩酸メピバカイン、塩酸ブピ
バカイン、塩酸プロトピトカイン、塩酸ヘキソチ
オカイン、塩酸ブタニリカイン、塩酸オキシブプ
ロカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸ピペロカイ
ンなどが挙げられ、なかでも塩酸ジブカイン、塩
酸リドカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ｐ−ブチ
ルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチルが好まし
い。さらに、メトキシフエノール系局所鎮痛剤とし
ては、チモール、グアヤコール、クレオソート、
チヨウジ油、オイゲノール、イソオイゲノール等
が挙げられ、なかでもチヨウジ油、オイゲノール
が好ましい。これらの活性成分は、単独もしくは２種以上を
組み合わせて用いることができる。また、これらの配合量は、薬効上の観点から一
般に組成物全量に対して、非水溶性局所麻酔剤お
よびメトキシフエノール系局所鎮痛剤の場合は、
１〜10重量％、また非水溶性局所麻酔剤の場合
は、0.1〜１重量％程度が好ましい。したがつて、本発明の鎮痛用組成物の好ましい
処方は、つぎのとおりである。成分配合量水溶性局所麻酔剤： 0.1〜１重量％活性成分非水溶性局所麻酔剤、メトキシフエノール系局所鎮痛剤：１〜10重量％水溶性高分子物質 0.2〜10.0重量％可溶化剤 5.0〜25.0重量％メタアクリル酸系コポリマー 0.5〜10.0重量％多価アルコール残部本発明の鎮痛用組成物の調製は、従来公知の製
剤化技術により行なうことができる。例えば、多価アルコールに所定量の水溶性高分
子物質を添加し、適宜加温して充分に混合溶解
し、ついで冷却してヒドロゲルを得る。このヒド
ロゲルに水溶性局所麻酔剤、またはその医薬上許
容される塩を添加し、混合物を得る。一方、前記
メタアクリル酸系コポリマーを可溶化剤に溶解し
た溶解液に非水溶性局所麻酔剤および／またはメ
トキシフエノール系局所麻酔剤を加えて調製をお
こない、これを前記の活性成分またはその医薬上
許容される塩を含有する混合物中に混合し、目的
の組成物を得る。なお、活性成分は、単独もしく
は２種以上を併用して、多価アルコール、可溶化
剤の一方あるいは双方に溶解、あるいは懸濁さ
せ、要すれば薬剤の安定性を損なわない範囲で加
熱を行なつてもよい。本発明組成物の調製にあたつては、所定の成分
を適宜他の順序で配合してもよく、所望により、
エタノールやイソプロパノール、あるいは非イオ
ン界面活性剤を適当量添加してもよい。また、使
用感を改善するために、ｄ，ｌ−メントール、チ
モール等の芳香剤を適当量添加してもよい。このようにして得られた組成物は、粘稠な液状
ないしはペースト状を呈する。実施例さらに、本発明を実施例および試験例にもとづ
き、さらに詳しく説明する。実施例１つぎの組成にて鎮痛用組成物を製造した。成分重量％アミノ安息香酸エチル 10.0 オイゲノール 5.0 ヒドロキシエチルセルロース 4.0 グリセリン 67.0 トリアセチン 12.0 オイドラギツトRS 2.0 グリセリンを135℃に加温後、ヒドロキシエチ
ルセルロースを加えて溶解し、冷却した。一方、
オイドラギツトRSをトリアセチンに溶解し、さ
らにアミノ安息香酸エチルおよびオイゲノールを
添加、溶解して得られた液を前記混合物に加え、
均一に混合して所望の組成物を得た。実施例２つぎの組成にて鎮痛用組成物を製造した。成分重量％塩酸ｐ−ブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエ
チル 0.5 キサンタンガム 0.5 グリセリン 83.0 セバシン酸ジエチル 14.0 オイドラギツトＥ 2.0 グリセリンを120℃に加温後、キサンタンガム
を加えて溶解した。溶解後、40℃に冷却して、塩
酸ｐ−ブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチ
ルを添加、混合した。一方、オイドラギツトＥを
セバシン酸ジエチルに溶解し、得られた液を前記
混合物に加え、均一に混合して所望の組成物を得
た。実施例３つぎの組成にて鎮痛用組成物を製造した。成分重量％アミノ安息香酸エチル 5.0 塩酸ジブカイン 1.0 オイゲノール 3.0 ヒドロキシエチルセルロース 2.0 グリセリン 75.0 トリアセチン 12.0 オイドラギツトRS 2.0 前記実施例１と同様にしてグリセリンにヒドロ
キシエチルセルロースを溶解した。溶解後、冷却
して、塩酸ジブカインを添加し、均一に混合し
た。一方、オイドラギツトRSをトリアセチンに
溶解し、得られた液にアミノ安息香酸エチルおよ
びオイゲノールを加えて溶解し、これを前記混合
物に加え、均一に混合して所望の組成物を得た。実施例４つぎの組成にて鎮痛用組成物を製造した。成分重量％アミノ安息香酸エチル 8.0 塩酸ジブカイン 0.3 オイゲノール 2.0 ヒドロキシエチルセルロース 2.0 グリセリン 71.7 トリアセチン 14.0 オイドラギツトRS 2.0 実施例３と同様に塩酸ジブカイン、ヒドロキシ
エチルセルロースおよびグリセリンの混合物を調
製した。これに、トリアセチン、オイドラギツト
RS、アミノ安息香酸エチル、オイゲノールの混
合物を加え均一に混合して所望の組成物を得た。実施例５つぎの組成にて鎮痛用組成物を製造した。成分重量％アミノ安息香酸エチル 2.0 塩酸リドカイン 0.2 チヨウジ油 2.0 ポリビニルピロリドン 2.0 プロピレングリコール 65.8 フタル酸ジブチル 8.0 オイドラギツトＥ 4.0 プロピレングリコールを65℃に加温後、ポリビ
ニルピロリドンを加えて溶解した。冷却後、塩酸
リドカインを加え均一に混合した。一方、オイド
ラギツトＥをフタル酸ジブチルに溶解し、得られ
た液にチヨウジ油を加え、これを前記混合物に加
え均一に混合して所望の組成物を得た。試験例１（付着性試験）前記実施例にて得られた鎮痛用組成物の付着性
を測定した。日本薬局方の溶出試験法に規定された試験装置
の回転軸下部に金属性平板（50×50mm）を溶接
し、これにハムスターがら摘出した頬袋粘膜を延
展、固定した。この粘膜上に実施例１〜５にて得
られた各試験サンプル１ｇを塗布し、人工唾液
中、37℃において100rpmにて回転を行ない、粘
膜への付着時間を測定した。なお、対照例として、前記実施例と同様の方法
により、つぎの処方の組成物を調製し、試験に用
いた。

【表】

【表】結果をつぎの第１表に示す。第１表試験組成物付着時間（分）実施例１ 121 〃２ 110 〃３ 129 〃４ 135 〃５ 105 対照例１ 54 〃２ 63 〃３ 58 〃４ 51 〃５ 49 第１表から明らかなごとく本発明の組成物は、
優れた付着性を有し、長時間にわたり粘膜に付着
することがわかつた。したがつて、本発明の鎮痛用組成物は従来のも
のと比較して、患部、特に口腔内に長時間付着す
ることが可能であり、持続的にその効果を示し、
歯痛用鎮痛剤として好適に用いうる。試験例２（鎮痛作用）前記実施例および対照例にて得られた組成物約
35mgをモルモツト（１群５匹×３群）の角膜に塗
布し、90秒間おき、これを除去した。つぎに、こ
のモルモツトの角膜を豚毛を用いて経時的に刺激
して、瞬目反応法により局所麻酔効果を観察し
た。さらに、24時間後、肉眼による角膜観察を行な
い、その白濁の程度を下記に基準にしたがつて採
点し、各群の合計を求めて、粘膜刺激性とした。粘膜刺激性角膜の状態点白濁は認められない０角膜の一部にわずかな白濁１角膜の一部にはつきりした白濁２角膜全体にはつきりした白濁３角膜上皮剥離を伴う白濁４結果をつぎの第２表に示す。表中I₇₅、I₅₀は、
各群による瞬目反応が75％抑制、および50％抑制
された時間の３群の平均値である。

【表】第２表より明らかなごとく、本発明の鎮痛用組
成物は、良好な鎮痛作用を示すとともに、粘膜に
対する刺激性が極めて低いことが判明した。考案の効果以上述べたごとく、本発明の鎮痛用組成物は疾
患部位への付着性に優れ、しかも活性成分である
麻酔剤、鎮痛剤がメタアクリル酸系コポリマー被
膜により徐放化されるため、疾患部位に対し長期
にわたり持続的な薬剤の放出が行なわれる。した
がつて、本発明組成物は、歯周疾患、口腔内局
所、例えば、歯周ポケツトや術後損傷部、鼻粘
膜、肛門粘膜に直接投与することができ、長期に
わたり優れた鎮痛作用を発揮する。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) 水溶性高分子物質と、多価アルコールと
から形成されるヒドロゲル、 (b) アミノアルキルメタアクリレートコポリマー
Ｅ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ーRS、またはこれらの混合物からなる群から
えればれるメタアクリル酸系のコポリマー、 (c) 該メタアクリル酸系コポリマーを溶解する
が、多価アルコールとは相溶性のない可溶化
剤、および (d) 非水溶性局所麻酔剤、水溶性局所麻酔剤、メ
トキシフエノール系局所鎮痛剤、またはその医
薬上許容される塩からなる群より選ばれた１種
または２種以上の活性成分からなり、該メタアクリル酸系コポリマー：可溶
化剤の重量比が１：２〜１：25であることを特徴
とする鎮痛用組成物。２ヒドロゲル中の水溶性高分子物質の配合量
が、組成物全体に対して0.2〜10重量％である前
記第１項の鎮痛用組成物。３ヒドロゲル中の水溶性高分子物質と多価アル
コールとの重量配合比が１：９〜１：400である
前記第１項の鎮痛用組成物。４水溶性高分子物質が、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カラギーナン、ロー
カストビーンガム、グアーガム、ヒドロキシエチ
ルセルロース、キサンタンガム、トラガントガ
ム、デンプンおよびスクシノグルカンからなる群
より選ばれた１種または２種以上の水溶性高分子
物質である前記第１項の鎮痛用組成物。５水溶性高分子物質が、ヒドロキシエチルセル
ロースである前記第１項の鎮痛用組成物。６多価アルコールが、グリセリン、エチレング
リコール、ジエチレングリコール、プロピレング
リコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレン
グリコール、１，５−ペンタンジオールおよび
１，３ブチレングリコールからなる群から選ばれ
た１種または２種以上の多価アルコールである前
記第１項の鎮痛用組成物。７多価アルコールが、グリセリン、プロピレン
グリコール、または１，３−ブチレングリコール
である前記第１項の鎮痛用組成物。８メタアクリル酸系コポリマーの配合量が、組
成物全体に対して0.5〜10重量％である前記第１
項の鎮痛用組成物。９可溶化剤の配合量が、組成物全体に対して５
〜25重量％である前記第１項の鎮痛用組成物。１０可溶化剤が低級多価アルコールと低級脂肪
酸とのエステル、および低級アルコールとジカル
ボン酸とのエステルからなる群より選ばれる前記
第１項の鎮痛用組成物。１１可溶化剤が、トリアセチン、トリブチリ
ン、ジアセチルエチレングリコール、セバシン酸
ジエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチ
ル、アジピン酸ジイソプロピルおよびコハク酸ジ
ブチルからなる群より選ばれる前記第１０項の鎮
痛用組成物。１２組成物全体に対して、１〜10重量％の非水
溶性局所麻酔剤、0.1〜１重量％の水溶性局所麻
酔剤、１〜10重量％のメトキシフエノール系局所
鎮痛剤、およびこれらの医薬上許容される塩から
なる群より選ばれた活性成分を配合した前記第１
項の鎮痛用組成物。１３非水溶性局所麻酔剤が、アミノ安息香酸エ
チルまたはｐ−ピペリジルアセチルアミノ安息香
酸エチルである前記第１項の鎮痛用組成物。１４水溶性局所麻酔剤が、塩酸ジブカイン、塩
酸リドカイン、塩酸テトラカイン、または塩酸ｐ
−ブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチルで
ある前記第１項の鎮痛用組成物。１５メトキシフエノール系局所鎮痛剤が、チヨ
ウジ油、オイゲノールである前記第１項の鎮痛用
組成物。