JPH0572893B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、局所性抗菌剤を配合した抗菌性組成
物に関する。さらに詳しくは、本発明は局所性抗
菌剤が長時間にわたり投与部位に滞留し、かつ持
続的に抗菌作用を発揮する抗菌性組成物に関す
る。 従来技術およびその問題点 従来より口腔粘膜、鼻粘膜、子宮粘膜、肛門周
辺部等の部位における局所感染症に対する治療薬
として種々の抗菌性組成物が用いられており、こ
れらの抗菌性組成物は、固形製剤、液剤、注射
剤、軟膏剤等種々の剤型にて投与されている。し
かしながら、かかる従来の抗菌性組成物は実際の
使用にあたり様々な問題点を有する。すなわち、
固形製剤の場合は、有効成分の疾患部位へ到達に
時間を要し、また液剤の場合は、投与された有効
成分が疾患部位から速やかに流出して有効成分の
持続性に乏しい。さらに、注射剤の場合は、投与
時に疼痛を伴うという欠点がある。一方、軟膏剤
の場合にはこのような欠点はないが、疾患部位へ
の薬剤の付着時間が短かい、あるいは軟膏基剤か
らの有効成分の放出が不充分、さらには有効成分
を持続的に放出しえないなどの問題点が存在す
る。 このような抗菌性組成物に対し、特開昭52−
139713号、特開昭53−21187号等には、抗菌性物
質を持続的に放出し、有効濃度を長時間にわたり
保持しうる徐放性の製剤について開示があるが、
これらはいずれも経口投与剤形である。 また、外用薬では特開昭56−2910号にて、汗疱
状白癬菌に対するクリーム状の持続性製剤が提案
されているが、薬効の持続性はなお充分ではな
い。 問題点を解決するための手段 本発明者らは、かかる事情に鑑み、取り扱いが
容易で、かつ湿潤面に適用した場合に充分な付着
性、局所滞留性を発揮し、有効成分を持続的に放
出する抗菌性組成物、とくに歯周疾患治療用組成
物を得るべく鋭意検討を行なつた結果、すでに出
願中の軟膏基剤（特願昭60−263314号）に特定の
局所性抗菌剤を配合したところ、かかる組成物は
長時間にわたり投与部位に滞留し、持続的効果を
発揮し得ることを見いだし本発明を完成するに至
つた。 すなわち、本発明は、 (a) 水溶性高分子物質と、多価アルコールとから
形成されるヒドロゲル、 (b) アミノアルキルメタアクリレートコポリマー
Ｅ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ーRS、またはこれらの混合物からなる群から
えればれるメタアクリル酸系コポリマー、 (c) 該メタアクリル酸系コポリマーを溶解する
が、多価アルコールとは相溶性のない可溶化
剤、および (d) 局所性抗菌剤、またはその医薬上許容される
塩からなる群より選ばれる活性成分 からなり、該メタアクリル酸系コポリマー：可溶
化剤の重量比が１：２〜１：25であることを特徴
とする抗菌性組成物を提供するものである。 本発明は、活性成分である局所性抗菌剤または
その医薬上許容される塩を、特定の混合物からな
る基剤、すなわちヒドロゲル、メタアクリル酸系
コポリマーおよび可溶化剤からなる混合物に配合
する点に特徴を有する。 したがつて、本発明の抗菌性組成物は疾患部位
への付着性に優れ、しかも活性成分である局所性
抗菌剤がメタアクリル酸系コポリマー被膜により
徐放化されるため、疾患部位に対し長期間にわた
り持続的効果を示す。 そして前記の特異的組成物は、口腔内局所、例
えば、歯周ポケツトや術後損傷部、あるいは鼻粘
膜、子宮粘膜、肛門粘膜に直接投与することがで
き、長期にわたりその効果を発揮する。 つぎに、本発明の抗菌性組成物についてさらに
詳しく説明する。 本発明組成物の成分であるヒドロゲルを構成す
る水溶性高分子物質は、該ヒドロゲルの他の構成
成分である多価アルコールに溶解するものが好ま
しい。かかる水溶性高分子物質としては、例え
ば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カラギーナン、ローカストビーンガム、グア
ーガム、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタ
ンガム、トラガカントガム、デンプンおよびスク
シノグルカンなどが挙げられる。これらは、単独
もしくは２種以上を組み合わせて用いることがで
きる。これらのうち、ヒドロキシエチルセルロー
スが特に好ましく、局所性抗菌剤に対し優れた徐
放性を示す。 また水溶性高分子の配合量は組成物全量に対し
て0.2〜10重量％程度であるのが好ましい。 つぎに本発明にて用いられるヒドロゲルの他の
成分である多価アルコールとしては、グリセリ
ン、エチレングリコール、ジエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコ
ール、ヘキシレングリコール、１，５−ペンタン
ジオールおよび１，３ブチレングリコールなどが
挙げられる。これらは、単独もしくは２種以上を
組み合わせて用いることができる。これらのう
ち、特に口腔粘膜に対する刺激性の少ないグリセ
リン、プロピレングリコール、１，３−ブチレン
グリコールが好ましい。 また多価アルコールの配合量は、組成物全量に
対して50〜85重量％であるのが好ましい。 なお、前記水溶性高分子物質と多価アルコール
とのヒドロゲル中における配合比は、１：９〜
１：400であるのが好ましい。水溶性高分子物質
の配合比がこれより少ないと製剤上の安定性を保
つことが困難であり、一方、この範囲を越えると
粘度が高くなりすぎ製法上、練合が困難である。 また前記ヒドロゲルの組成物全量に対する配合
量は、55〜90重量％であるのが好ましい。配合量
が、この範囲をはずれると製剤上の安定性を保つ
ことが困難である。 つぎに、本発明組成物に用いられるメタアクリ
ル酸系コポリマーとしては、オイドラギツトＥと
して知られるアミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ、あるいはオイドラギツトRSとして
知られるアミノアルキルメタアクリレートコポリ
マーRS、およびこれらの混合物が用いられる。 該メタアクリル酸系コポリマーの配合量は、組
成物全量に対して、0.5〜10重量％であるのが好
ましい。配合量が0.5重量％未満であると、有効
成分の徐放的効果を得ることが困難であり、一
方、10重量％を越えると、粘性が高くなるため製
法上、練合が困難である。 つぎに、本発明で用いられる可溶化剤は、前記
メタアクリル酸系コポリマーを溶解するが、多価
アルコールとは相溶性のないものが用いられる。
かかる可溶化剤により組成物中でヒドロゲルを粒
子状態にて均一に分散する。 かかる可溶化剤としては、トリアセチン、トリ
ブチリン、ジアセチルエチレングリコール等の低
級多価アルコールと低級脂肪酸とのエステル、あ
るいはセバシン酸ジエチル、フタル酸ジエチル、
フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピルお
よびコハク酸ジブチル等の低級アルコールとジカ
ルボン酸とのエステルが挙げられる。これらは、
単独で用いてもよく、また２種以上を併用しても
よい。これらのうち、トリアセチンは安全性、使
用感に優れており、特に好ましい。 前記可溶化剤の組成物全量に対する配合量は、
５〜25重量％であるのが好ましい。可溶化剤の配
合量が、この範囲をはずれると有効成分の徐放性
を得ることは困難である。 また、組成物に配合されるメタアクリル酸コポ
リマー：可溶化剤の重量比は、１：２〜１：25で
ある。可溶化剤の配合割合が前記の範囲より少な
いと製剤上不安定であり、また局所性抗菌剤の徐
放的効果が得られない。一方、可溶化剤の配合割
合がこれより多いと、局所性抗菌剤が速やかに溶
出し所望の徐放性が得られない。 すなわち、組成物に配合されるメタアクリル酸
コポリマーと可溶化剤との割合について、つぎの
とおり検討した。日本薬局方の溶出試験法に規定
された試験装置の回転軸下部に金属性平板（50×
50mm）を溶接し、これにハムスターから摘出した
頬袋粘膜を延展、固定した。この粘膜上に軟膏剤
〔組成：オイドラギツトRSの配合量；0.1、0.5、
2.0、5.0、10.0、20.0重量％に対してトリアセチ
ンの配合量；2.5、5.0、10.0、25.0、50.0、75.0重
量％、ヒドロキシエチルセルロース；2.0重量％、
残部はグリセリン）〕１ｇを塗布し、人工唾液中、
37℃において100rpmにて回転を行ない、粘膜へ
の付着性、滞留性を肉眼で判定した。その結果、
トリアセチン：オイドラギツトRSの重量比が
１：２〜１：25の範囲で良好な滞留性が得られ
た。 なお、本発明組成物は、数％程度までの水を含
有させることが可能である。 つぎに、本発明組成物中の活性成分である局所
性抗菌剤は、遊離に形態のものであつても、また
医薬上許容される酸付加塩のいずれの形態であつ
て良く、例えば、フラジオマイシン、カナマイシ
ン、ゲンタマイシンなどのアミノ配糖体系抗生物
質；クリンダマイシン、クロラムフエニコール；
エリスロマイシン、ミタサマイシンなどのマクロ
ライド系抗生物質；テトラサイクリン、ドキシサ
イクイン、メタサイクリン、オキシテトラサイク
リン；ポピドンヨードなどのヨード化合物；クレ
ゾール、レゾルシン、ヘキサクロロフエンなどの
クロルフエノール系化合物；アクリノール；デカ
リウム；ベンザルコニウム；ベンゼトニウム、セ
チルピリジニウムなどのカチオン界面活性剤；ク
ロルヘキシジン；スルフアジアジン；スルフイソ
ミジン、スフイソキサゾールなどのサルフア剤；
メトロニダゾール；グリセオフルビン、トリコマ
イシン、ナイスタチン、ピスリシン、ピロールニ
トリン、バリオチン、クロトリマゾール；オフロ
キサシンなどのピリドンカルボン酸系；サンギナ
リン等が挙げられ、単独もしくは２種以上を組み
合わせて用いることができる。 また、これらの配合量は、薬効上の観点から一
般に組成物全量に対して、0.01〜10重量％程度が
好ましい。 したがつて、本発明の抗菌性組成物の好ましい
処方は、つぎのとおりである。 局所性抗菌剤 0.01〜10重量％ またはその塩 水溶性高分子物質 0.2〜10.0重量％ 可溶化剤 5.0〜25.0重量％ メタアクリル酸系 コポリマー 0.5〜10.0重量％ 多価アルコール 残部 本発明の抗菌性組成物の調製は、従来公知の製
剤化技術により行なうことができる。 例えば、多価アルコールに所定量の水溶性高分
子物質を添加し、適宜加温して充分に混合溶解
し、ついで冷却してヒドロゲルを得る。このヒド
ロゲルに局所性抗菌剤またはその医薬上許容され
る塩を添加し、混合物を得る。一方、前記メタア
クリル酸系コポリマーを可溶化剤に溶解した溶解
液を調製し、これを前記の局所性抗菌剤またはそ
の医薬上許容される塩を含有する混合物中に混合
し、目的の組成物を得る。なお、局所性抗菌剤は
単独もしくは２種以上を併用して、多価アルコー
ル、可溶化剤の一方あるいは双方に溶解、あるい
は懸濁させ、要すれば薬剤の安定性を損なわない
範囲で加熱を行なつてもよい。 本発明組成物の調製にあたつては、所定の成分
を適宜他の順序で配合してもよく、所望により、
エタノールやイソプロパノール、あるいは非イオ
ン界面活性剤を適当量添加してもよい。また、使
用感を改善するために、ｄ，ｌ−メントール、チ
モール等の芳香剤を適当量添加してもよい。 このようにして得られた組成物は、粘稠な液状
ないしはペースト状を呈する。 実施例 さらに、本発明を実施例および試験例にもとづ
き、さらに詳しく説明する。 実施例 １ つぎの組成にて抗菌性組成物を製造した。 成 分 重量％ 塩化セチルピリジニウム 5.0 ヒドロキシエチルセルロース 4.0 グリセリン 77.0 トリアセチン 12.0 オイドラギツトRS 2.0 グリセリンを135℃に加温後、ヒドロキシエチ
ルセルロースを加えて溶解した。溶解後、60℃に
冷却して、塩化セチルピリジニウムを添加、混合
した。一方、オイドラギツトRSをトリアセチン
に溶解し、得られた液を前記混合物に加え、均一
に混合して所望の組成物を得た。 実施例 ２ つぎの組成にて抗菌性組成物を製造した。 成 分 重量％ 塩化デカリニウム 2.0 硫酸フラジオマイシン 1.0 キサンタンガム 0.5 グリセリン 80.5 セバシン酸ジエチル 14.0 オイドラギツトＥ 2.0 グリセリンを120℃に加温後、キサンタンガム
を加えて溶解した。溶解後、40℃に冷却して、塩
化デカリニウムおよび硫酸フラジオマイシンを添
加、混合した。一方、オイドラギツトRSをセバ
シン酸ジエチルに溶解し、得られた液を前記混合
物に加え、均一に混合して所望の組成物を得た。 実施例 ３ つぎの組成にて抗菌性組成物を製造した。 成 分 重量％ スルフイソキサゾール 5.0 塩酸クロルヘキサジン 1.0 ヒドロキシエチルセルロース 2.0 グリセリン 76.0 トリアセチン 14.0 オイドラギツトRS 2.0 前記実施例１と同様にしてグリセリンにヒドロ
キシエチルセルロースを溶解した。溶解後、冷却
して、塩酸クロルヘキサジンを添加、混合した。
一方、オイドラギツトRSをトリアセチンに溶解
し、得られた液にスルフイソキサゾールを加え、
これを前記混合物に加え、均一に混合して所望の
組成物を得た。 実施例 ４ つぎの組成にて抗菌性組成物を製造した。 成 分 重量％ クロトリマゾール 1.0 ポリビニルピロリドン 2.0 プロピレングリコール 75.0 フタル酸ジブチル 18.0 オイドラギツトＥ 4.0 プロピレングリコールを65℃に加温後、ポリビ
ニルピロリドンを加えて溶解した。溶解後、40℃
に冷却した。一方、オイドラギツトＥをフタル酸
ジブチルに溶解し、得られた液にクロトリマゾー
ルを加え、これを前記混合物に加え均一に混合し
て所望の組成物を得た。 実施例 ５ つぎの組成にて抗菌性組成物を製造した。 成 分 重量％ サンギナリン 1.0 ヒドロキシエチルセルロース 2.0 グリセリン 83.0 トリアセチン 12.0 オイドラギツトRS 2.0 実施例１と同様にグリセリンをヒドロキシエチ
ルセルロースに溶解し、これにサンギナリンを加
え混合した。一方、オイドラギツトRSをトリア
セチンに溶解し、得られた液を前記混合物に加
え、均一に混合して所望の組成物を得た。 試験例１ （付着性試験） 前記実施例にて得られた抗菌性組成物の付着性
を測定した。 日本薬局方の溶出試験法に規定された試験装置
の回転軸下部に金属性平板（50×50mm）を溶接
し、これにハムスターがら摘出した頬袋粘膜を延
展、固定した。この粘膜上に実施例１〜５にて得
られた各試験サンプル１ｇを塗布し、人工唾液
中、37℃において100rpmにて回転を行ない、粘
膜への付着時間を測定した。 なお、対照として、つぎの処方の組成物を用
い、同様に試験を行なつた。

【表】

【表】 結果をつぎの第１表に示す。 第１表試験組成物 付着時間（分） 実施例１ 109 〃 ２ 150 〃 ３ 138 〃 ４ 142 〃 ５ 131 対照例１ 38 〃 ２ 40 〃 ３ 29 〃 ４ 44 〃 ５ 33 第１表から明らかなごとく本発明の組成物は、
優れた付着性を有し、長時間にわたり粘膜に付着
することがわかつた。 試験例２ （組成物の放出性試験） 前記実施例１〜５、および対照例１〜５の組成
物それぞれ200mgを試験液20ml中37℃にてインキ
ユベートし、下記の菌に対する抗菌力試験法（同
筒平板法による）により、所定時間における試験
液中への薬剤溶出率（％）を算出した。なお、薬
物が高濃度にて放出されている場合は、適度の希
釈を行なつた。

【表】 第１液^２）

【表】 結果を後記第２表に示す。 第２表より明らかなごとく、本発明の抗菌性組
成物は、抗菌剤を持続的に徐々に溶出している
（徐放性）ことがわかる。 発明の効果 以上述べたごとく、本発明の抗菌性組成物は疾
患部位への付着性に優れ、しかも活性成分である
抗菌剤がメタアクリル酸系コポリマー被膜により
徐放化されるため、疾患部位に対し長期にわたり
持続的な薬剤の放出が行なわれる。したがつて、
本発明組成物は、歯周疾患、口腔内局所、例え
ば、歯周ポケツトや術後損傷部、鼻粘膜、子宮粘
膜、肛門粘膜に直接投与することができ、長期に
わたり優れた鎮痛作用を発揮する。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 水溶性高分子物質と、多価アルコールと
   から形成されるヒドロゲル、 (b) アミノアルキルメタアクリレートコポリマー
   Ｅ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
   ーRS、またはこれらの混合物からなる群から
   えればれるメタアクリル酸系コポリマー、 (c) 該メタアクリル酸系コポリマーを溶解する
   が、多価アルコールとは相溶性のない可溶化
   剤、および (d) 局所性抗菌剤、またはその医薬上許容される
   塩からなる群より選ばれる活性成分 からなり、該メタアクリル酸系コポリマー：可溶
   化剤の重量比が１：２〜１：25であることを特徴
   とする抗菌性組成物。 ２ ヒドロゲル中の水溶性高分子物質の配合量
   が、組成物全体に対して0.2〜10重量％である前
   記第１項の抗菌性組成物。 ３ ヒドロゲル中の水溶性高分子物質と多価アル
   コールとの重量配合比が１：９〜１：400である
   前記第１項の抗菌性組成物。 ４ 水溶性高分子物質が、ポリビニルアルコー
   ル、ポリビニルピロリドン、カラギーナン、ロー
   カストビーンガム、グアーガム、ヒドロキシエチ
   ルセルロース、キサンタンガム、トラガカントガ
   ム、デンプンおよびスクシノグルカンからなる群
   より選ばれた１種または２種以上の水溶性高分子
   物質である前記第１項の抗菌性組成物。 ５ 水溶性高分子物質が、ヒドロキシエチルセル
   ロースである前記第１項の抗菌性組成物。 ６ 多価アルコールが、グリセリン、エチレング
   リコール、ジエチレングリコール、プロピレング
   リコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレン
   グリコール、１，５−ペンタンジオールおよび
   １，３ブチレングリコールからなる群から選ばれ
   た１種または２種以上の多価アルコールである前
   記第１項の抗菌性組成物。 ７ 多価アルコールが、グリセリン、プロピレン
   グリコール、または１，３−ブチレングリコール
   である前記第１項の抗菌性組成物。 ８ メタアクリル酸系コポリマーの配合量が、組
   成物全体に対して0.5〜10重量％である前記第１
   項の抗菌性組成物。 ９ 可溶化剤の配合量が、組成物全体に対して５
   〜25重量％である前記第１項の抗菌性組成物。 １０ 可溶化剤が低級多価アルコールと低級脂肪
   酸とのエステル、および低級アルコールとジカル
   ボン酸とのエステルからなる群より選ばれる前記
   第１項の抗菌性組成物。 １１ 可溶化剤が、トリアセチン、トリブチリ
   ン、ジアセチルエチレングリコール、セバシン酸
   ジエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチ
   ル、アジピン酸ジイソプロピルおよびコハク酸ジ
   ブチルからなる群より選ばれる前記第１０項の抗
   菌性組成物。 １２ 局所性抗菌剤またはその医薬上許容される
   塩の配合量が、組成物全体に対して0.01〜10重量
   ％である前記第１項の抗菌性組成物。 １３ 局所性抗菌剤が、アミノ配糖体系抗生物
   質、クリンダマイシン、クロラムフエニコール、
   マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン、ド
   キシサイクリン、メタサイクリン、オキシテトラ
   サイクリン、ヨード化合物、クロルフエノール系
   化合物、アクリノール、デカリニウム、ベンザル
   コニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウ
   ム、クロルヘキシジン、サルフア剤、メトロニダ
   ゾール、抗真菌剤、オフロキサシン、サンギナリ
   ンまたは医薬上許容されるこれらの塩である前記
   第１項の抗菌性組成物。