JPS6135166B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は皮膚の病気、特にコルチコステロイド
感応皮膚炎の炎症性症状の治療に役立つ局所抗炎
症製剤組成物に関するものである。本組成物は適
当な製薬用溶媒とその中に溶解した後で定義する
少なくとも二つのコルチコステロイド化合物とか
らなり、そして各コルチコステロイドは互に特別
な量で存在する。更にまた、本発明新規組成物は
皮膚の炎症状態の治療に改良を提供する。本発明
組成物の新規製造法も発表してある。 皮膚の病気を治療するために皮膚表面に薬剤を
直接塗布することが古くから用いられて来た。一
般に、皮膚は外部に塗布された薬剤に通過に対す
る効果的な障壁であつて、大抵の化学物質は無傷
の皮膚を僅かにしか浸透しない。薬物の薬理学的
効果は皮膚の生活力のある組織中にある閾濃度を
達成することに依存し、効果的な治療は必要な組
織濃度レベルを達成するために十分な薬物の皮膚
を通しての（経皮）吸収を要求する。 薬物の皮膚を通しての吸収に対する第一の障壁
は角質層、即ち皮膚表面の層状をなしたケラチン
化した死亡細胞の層であることが明らかにされて
いる。化学薬剤あるいは薬物が角質層を横切つて
深部組織中に拡散する能力はその薬物の物理的化
学的性質と直接関係づけられる。アセトン、クロ
ロホルム、およびジメチルスルホキシドのような
幾つかの低分子量有機溶媒は、大抵の薬物、特に
コルチコステロイドのような高分子量の物質より
も一相容易に（即ち、より早い速度で）ヒトの皮
膚に浸透することが知られている。このような化
合物に対するその治療効果は局処ビヒクル（基
剤）から皮膚中への拡散速度、即ち浸透速度に著
しく依存する。拡散速度を増すことが多くの局処
施用薬物の治療効果を向上させる重要な機構であ
る。 局処塗布薬物の浸透速度を増すために最も明ら
かな常用される方法はビヒクル中のその濃度を増
すことである。この解決法に対して本発明の効用
に直接影響する制限がある。局処療法を必要とす
る皮膚病の大部分に対しては、皮膚が薬物吸収に
対する主要な障壁であり、そして薬物の吸収は受
動的拡散の過程により進行する。このようにして
ビヒクル中に実際に溶けている薬物の濃度だけが
薬物浸透速度に直接影響する。与えられた薬剤お
よび薬物に対し、ビヒクル中の飽和濃度をかなり
越えて薬物濃度を増しても経皮吸収速度に対する
効果は僅かでしかない。従つて、けん濁系におい
ては、即ち薬物の実質的大部分が純粋な未溶解状
態で存在する薬物処方においては、皮膚が薬物の
吸収に対する主要な障壁として作用する限り、そ
れ以上過剰の薬物の追加から、吸収速度の増加は
もしあつたとしても非常に僅かしか見られない。 マーカス（Marcus）等〔J.Pharm.Soi.、54、
495−６（1965）〕は二つのステロイドの混合物に
対して水中への改善された容器内解放を記述し
た。彼等の報告において、二つの異なる混合物、
即ち、デキサメタゾン＋プレデニソロンとデキサ
メタゾン＋ベーターメタゾンに対するデータが与
えられている。マーカス等により記述された系は
本発明に記載のものと完全に相違する。マーカス
等の論文によると、薬物の皮膚を通しての吸収に
普通広く行なわれる皮膚障壁を通しての拡散では
なく、ビヒクルからの解放が拡散における速度制
限段階である実験状況が記述されている。マーカ
ス等は薬物が、本発明に記載されている可溶化さ
れた系ではなく、けん濁した固体粒子として主に
存在する組成物を記述している。彼等はまた解放
がビヒクルの性質に無関係であると述べている
が、これに対して本発明においては用いたステロ
イド混合物の性質および全濃度によつてビヒクル
組成を注意深く調節せねばならない。また本発明
は特定のビヒクル中で用いる化合物の慎重な選択
と各ステロイドの相対量をそれらの飽和溶解度に
応じて注意深く調整することを必要とする。この
ようにして、けん濁した薬物の水中への解放速度
に増加は見られるけれども、角質層の対応する浸
透速度はけん濁系の使用によつて見られない。そ
れは皮膚の拡散抵抗の方が水または軟膏に基づく
ビヒクルにより提出される抵抗より1000倍ないし
数百万倍大きいところにあるかも知れないからで
ある。〔例えば、Scheuplun、R.J.、Molecular
Structure and Diffusional Proceses Across
Intact Epidermis、最終包括レポート＃７、
Springfield U.S.Dept.of Commerce、1966年お
よびヒグチW.I.、J.Pharm.Sci.、５巻、802−４
頁、1962年を見よ〕。 薬物（または脂肪類）がビヒクル中にけん濁物
の形で存在する系に具わつている制限は、カツツ
（Katz）およびパウルセン（Poulsen）〔「皮膚か
らの薬物吸収」Experimental Pharmacology
Ed.B.B.Brodie、pub.Springer Verlag 1971〕に
より、またパウルセン〔「局処薬物製品のデザイ
ン：生物薬剤学」、Drug Design ４巻、Ed.E.J.
Ariens、pub.Academic presd、1974〕により分
析されている。 プレグネノロンヘミエスチルおよびそれらの塩
類は、アレルギー性、痒性および炎症性皮膚症
状を緩和する処置に混合物として局処的に用いら
れる。例えば、米国特許第3197367号〔1965年７
月27日発行、パンザレーラ（Panzarella）〕を見
よ。この群の化合物は本発明組成物に用いたコル
チコステロイドとは全く相違するだけでなく、治
療活性を得るのに大きい百分率で活性成分が要求
される。また米国特許第3743741号〔1973年７月
３日発行、ローレント（Laurent）等〕に、二種
類の９−クロロ置換プレドニソロンの混合物が軟
膏として使用できることが述べられている。しか
し混合物が同等の濃度において何れか単独よりも
特に有利であることは述べられていない。第’
741号特許の化合物は本発明で使用した化合物と
全く異なつている。１−デヒドロ−コルチゾン、
１−デヒドロコルチゾール、および対応する９α
−クロロ−またはフルオロ誘導体の混合物が米国
特許第3134718号〔ノービル〔Nobile）〕に発表さ
れている。ノービルの特許の化合物は、本発明組
成物に有用な化合物とは全く異なり、そしてノー
ビルの組み合わせは同等の濃度を有する組成物よ
りも薬物の何れか単独の方が特に有利であること
は示されていない。ステロイド、フルオゴルトロ
ンおよびフルオコルトロンカプロアートの他の混
合物がシエアリング（Schering）Agによりウル
トララン（Ultralan）として市場に出されてい
る。これら化合物およびこれらが使用される比率
は本発明混合物とは全く異なる。 本発明者は特別な一群のコルチコステロイド
が、それを局処ビヒクル中の混合物として塗布し
た場合、同等濃度においてコルチコステロイドの
何れよりも大きい増大した角質層浸透速度を示す
ことをここに発見した。驚くべきことに、コルチ
コステロイド浸透の全速度は実質的に加成的であ
つて、これは製剤溶液について従来示されなかつ
た結果である。本発明に係る新規組成物は本質に
おいて溶液であり、同様な組成のけん濁系よりも
大きい浸透速度を示す。このようにして本発明組
成物は活性がより大きいという利点を提供するだ
けでなく、それが本質において許容される製薬溶
媒中の薬物の溶液であるが故に、本組成物は、け
ん濁系がしばしばそうであるような結晶化の問題
によつて悩まされることのない、一般に一層均一
な混合物である。また本発明組み合わせ組成物
は、用いた個々の薬物の総濃度が、本発明組成物
に使用された各コルチコステロイドの全濃度と同
等の濃度で使用された個々の薬剤の何れかの副作
用に対する可能性を減らすのに十分小さくなるよ
うに調整できる。勿論これはより安全な薬剤組成
物をつくり出すことになるのである。 本発明はその最も広い態様において、 (a) 医薬として使用可能な溶媒、および (b) 各々が各コルチコステロイドに対する飽和溶
解度に等しい濃度で該溶媒中に溶解している３
種のコルチコステロイド からなり、そして該コルチコステロイドが次
式： 〔ここに、 化合物(A)においてＲは

【式】であり、 化合物(B)においてＲは

【式】であり、そして 化合物(C)においてＲは

【式】である〕 で表わされる化合物である皮膚の病気を処置する
ための局所抗炎症医薬組成物に関する。 本発明組成物における溶媒として特に有効なも
のは、グリコール、なるべくはプロピレングリコ
ール約15重量％またはそれ以上と水約85重量％ま
たはそれ以下との混合物である。本発明組成物に
ついての他の好ましい点は後に記述されるであろ
う。 本発明のもう一つの態様は、本発明組成物の有
効量を局処投与することからなる炎症状態の治療
法である。 本発明の更に他の方向は、 後で説明される式(A)〜(C)により表わされる３種
のコルチコステロイドを、各コルチコステロイド
がその飽和溶解度濃度で溶解されるように溶解
し、 得られた溶液を適当な製薬組成物添加物の有効
量と混合して該コルチコステロイド約0.001重量
％ないし約0.5重量％を含む局処抗炎症製剤組成
物を調製することからなる本発明組成物の製造法
である。 本発明の本質は後に定義する活性成分、ステロ
イドの混合物を利用することで、ステロイドの各
各は互に異なる化学構造を有するが各々は類似の
活療（抗炎症）活性を有し、そしてこれらステロ
イドは相互に関して特別な比で溶液中に存在し、
該比は用いた溶媒中の飽和溶解度に等しい各ステ
ロイドの濃度により少なくとも一部は支配され
る。混合物を適当な製薬溶媒に溶解するが、この
溶媒は実質的に無水のこともあれば水と混合され
ることもあり、そしてこれらは局処施用に対して
どんな型の組成物を使用するのかにより、即ちク
リーム、軟膏、ローシヨン、ゲルなどにより左右
される。一般にステロイドは溶媒／水混合物より
もグリコールのような無水溶媒により多く可溶で
あり、ステロイドの正確な比は、各ステロイドが
用いた各溶媒系に対しそれ自身の独立した溶解度
特性を有するので、水の存在により影響を受ける
であろう。本発明に役立つことが見出された化合
物〔後述の(A)ないし(C)〕に対して示された比は化
合物(A)に1.00の値を任意に与え、そして存在する
他のステロイドの相対量を化合物(A)に関係づける
ことにより定められる。このようにすると各々は
Ａに関してのそして他の各ステロイドに関しての
比範囲を有する。ステロイドをこれらの比で特定
の処方に使用することにより、各化合物に対して
最大の活性が得られるだけでなく、その全体の活
性は等価な濃度における化合物単独の何れよりも
大きい。 本発明に係る特別な多ステロイド組成物はこの
分野で知られる同程度の単一ステロイド組成物に
勝る幾つかの利点を提供する。(1) 角質層を横切
つて全体のステロイド浸透速度により測られる活
性は同等濃度の単一ステロイド組成物に対するよ
りも本発明組成物の方が大である。(2) (1)の理由
により、一つのステロイドだけの等価な濃度を有
する対等の公知の処方と比較して本発明組成物に
臨床状の高められた反応があるようである。(3)
全体の浸透がすぐれているので個々のステロイド
を減量して使用できる。(4) 要求される薬物の全
体の用量が低いので目標種における副作用の可能
性が減少する。(5) その上、処方に融通性がある
のでグリコール溶媒含量の低い局処抗炎症組成物
はプロピレングリコールのようなグリコールに対
して敵対反応を有する使用者における刺激の機会
を減らす。 広く言えば、本発明に係る局処抗炎症製剤組成
物は (a) 製薬上許容しうる溶媒、および (b) 各化合物に対する飽和溶解度に等しい濃度で
該溶媒中に各々を溶解した少なくとも３種類の
コルチコステロイド からなる。コルチコステロイドは後で提出される
式(A)ないし(C)により表わされる群から選ばれ、溶
解したコルチコステロイドの全体の濃度は最終製
薬組成物の約0.5重量％より少なく、そしてこれ
らコルチコステロイドは角質層のような膜を横切
る全ステロイド浸透速度により測られる活性が、
等価な全体量におけるコルチコステロイド単独の
何れに対するよりも混合物に対する方が大となる
ような相互に関する量で存在する。 製薬上許容しうる溶媒は、(i) 使用条件下で実
質的に無毒性かつ無刺激性であるもの、(ii) 使用
した薬物を所望の効果が得られるように十分な量
で溶かすもの、そして(iii) クリーム、軟膏、ロー
シヨン、またはゲルといつた古典的薬剤処方の何
れかに容易に処方できるものである。特に適当な
溶媒には水、グリセリン、プロピレンカーボネー
ト、およびグリコール類、例えば１・２−プロピ
レンジオール（即ち、プロピレングリコール）、
１・３−プロピレンジオール、またはその混合
物；100ないし800の分子量を有するポリエチレン
グリコール；ジプロピレングリコールなど；およ
び前記のものの相互の混合物が含まれる。製薬上
許容しうる溶媒はなるべくは単独あるいは水と混
合したグリコール、特にプロピレングリコール
（PG）がよい。特に好ましい溶媒は適当なグリコ
ール、なるべくはPG15重量％またはそれ以上と
水85重量％またはそれ以下とから成る。 本発明に係る局処抗炎症製剤組成物は３種類の
コルチコステロイド化合物が溶液中に存在するこ
とを要求するもので、これら化合物はそれぞれの
構造の隣りに示した相対量にある次の構造(A)ない
し(C)により表わされ、そしてこれら薬剤の各々は
溶媒中のその薬剤の飽和溶解度に等しい濃度で製
薬上許容しうる溶媒中に存在する。なるべくは溶
媒は少なくとも15重量％またはそれ以上のプロピ
レングリコールと85重量％またはそれ以下の水と
からなるのがよい。これら化合物は次のように表
わされる： 〔ここに、 化合物(A)においてＲは

【式】であり、 1.00相対部数で存在し、 化合物(B)においてＲは

【式】で あり、0.17〜0.48の相対部数で存在し、そして 化合物(C)においてＲは

【式】であ り、0.14〜0.38相対部数で存在する〕。 下記に化合物(A)〜(C)の一般名を示す： (A) フルオシノニド (B) フルオシノロン アセトニド21−プロピオネ
ート (C) フルオシノロン アセトニド21−シクロプロ
ピルカルボキシレート。 化合物Ａ〜Ｃは当分野で公知の方法、特に米国
特許第3126375号〔リンゴールド（Ringold）等〕
および米国特許第3014938号〔ミルズ（Mills）
等〕に記載の方法により製造できる。これら特許
あるいは雑誌のほとんどは関係があり、参考に取
り入れられている。 この組成の混合物を設計する際、混合物がＡな
いしＫにより表わされるものからほぼ同水準の溶
解度を有する化合物を含むものがよい。従つて、
プロピレングリコールのような製薬上許容しうる
溶媒を使用する実質的に無水の（「実質的に無水
の」は水約３重量％未満を意味する）処方におい
て、次の混合物および比は効果的比としての範例
であり、制限と解釈すべきではない： 化合物 Ａ／Ｂ／Ｃ 1.00／0.42／0.38 他方、溶媒が実質的に水、即ち約96重量％以上
が水で５重量％以下がPGである処方において
は、次の混合物および比が範例となるが、これを
制限と解釈すべきではない。 化合物 Ａ／Ｂ／Ｃ 1.00／0.31／0.24 溶媒がPG約60重量％と水40重量％との混合物
である処方において、次の混合物および比が範例
となるが、これもまた制限と解釈すべきでない： 化合物 Ａ／Ｂ／Ｃ 1.00／0.47／0.32 これら組合せの高められた浸透効果は、薬物を
それらの飽和溶解度に保つ限り広範囲の濃度にわ
たり見ることができる。溶媒に関しては、コルチ
コステロイドの混合物を特定の溶媒によつて決ま
る濃度で溶かすが、これら濃度は浸透速度の増加
を得るためには溶媒１ミリリツトル（ml）につき
約1.0マイクログラム（mg）から溶媒１ミリリツ
トルにつき約10ミリグラム（mg）にわたりうる。
コルチコステロイドの混合物を先ず溶媒に溶か
し、次に米国薬局方に記載されたように、例
えば(1) クリーム、(2) 軟膏、(3) ローシヨン、
または(4) ゲルといつた適当な古典的処方品とし
て局処的に塗布できる組成物に処方し、最終処方
品中の全コルチコステロイド濃度は治療的に有効
な量とし、これは一般に約0.001ないし0.5重量
％、なるべくは約0.2重量％未満しかし約0.005重
量％より大とする。 この組成物に対しては、コルチコステロイドを
溶媒に溶解し、そしてステロイドがそれらの飽和
溶解度濃度、即ちある与えられた温度において溶
媒中に溶ける最大量にあることを実現させことが
重要である。コルチコステロイドのあるものは溶
液から折出して存在することがあるけれども、純
粋な形での過剰のステロイドの存在は組成物の浸
透速度を目立つて高めない。ある場合には、特に
もし全体の薬剤濃度が低いならば、各薬物実在の
熱力学的最大活性を維持するために、即ち各薬物
の濃度をその飽和溶解度濃度に保つために、若干
過剰の未溶解薬物を存在させることが望ましいと
考えられる。しかしたとえ未溶解の若干の薬剤が
存在するとはいつても、存在する薬剤の各々の大
部分は溶液中にある。 本発明組成物に使用するのに著しく適したコル
チコステロイドの群は用いた溶媒中でほぼ同水準
の溶解度を示すものである。このような一群は式
Ａ〜Ｃにより表わされる化合物の３種の混合物か
らなる。 本発明は (a) 適当な製薬用溶媒、なるべくはプロピレング
リコール約15重量％以上と水85重量％以下との
混合物約１重量％ないし99.9重量％、 (b) 適当な製薬用処方添加物、なるべくは約0.1
重量％ないし99重量％、および (c) 該溶媒に溶解した式Ａ〜Ｃにより表わされる
化合物である３種のコルチコステロイドの混合
物（各ステロイドは前述した相対量で存在す
る）、 からなる局処抗炎症製剤組成物であるのがよい。
製剤組成物中のステロイドの全濃度は0.001ない
し0.5重量％、なるべくは0.005ないし0.20重量
％、なお一層好ましくは約0.01重量％ないし約
0.015重量％である。 コルチコステロイドおよび適当な製薬処方化添
加物の上記溶液を利用する代表的処方についての
説明を以下に行なう。以下の説明において「活性
成分」は特定の組成物中に存在する化合物Ａ〜Ｃ
の混合物の全量を指すこととを理解されたい。 (1) クリーム 局処抗炎症コルチコステロイド混合物を調製
し、クリーム基材、即ち水中油型あるいは油中
水型半固体乳濁系に加える。定義によると乳濁
系とは一方の液体（例えば、脂肪または油）が
他の物質（例えば、コルチコステロイド混合物
に対する主要溶媒として用いたグリコール／水
溶媒用）の中に小球として分散している２相系
である。典型的にはクリーム組成物は、コルチ
コステロイド溶液の外に、脂肪アルコール、表
面活性剤、鉱油またはワセリンおよび他の典型
的な製薬助剤、例えば抗酸化剤、防腐剤、また
は融和しうる助剤を含有しうる。 次のクリームベース処方は本発明組成物の代
表例である：

【表】

【表】 一般にクリーム組成物中の脂肪アルコール成
分は16−24炭素を有する脂肪アルコールまたは
その混合物でよく、そしてなるべくは飽和一価
第一アルコールがよい。適当な脂肪アルコール
にはセチルアルコール、ステアリルアルコー
ル、ベヘニルアルコール、などが含まれる。勝
れた特性を有するビヒクルは脂肪アルコール成
分としてステアリルアルコール、またはセチル
アルコールとステアリルアルコールとの混合物
を用いてつくる。 脂肪アルコール成分の濃度は最終の処方され
た組成物の約１％ないし約20重量％を変化しう
る。脂肪アルコールは約５％ないし10重量％の
量で存在するのがよい。 本発明に係るステロイドの組み合わせを適用
するのに有用なクリーム組成物は有効量の表面
活性剤をも含むのが普通である。有効量はビヒ
クルの均一性を維持し、高温に長く貯蔵したと
きビヒクルのより多い液体成分、例えばグリコ
ール溶媒の滲出あるいはブリージングを防止す
ることを助けるのに十分とする。このようにし
てビヒクルは45゜で48時間貯蔵後ビヒクルから
より多い液体成分の目に見える滲出を阻止する
のに十分量の表面活性剤を含む。ある場合に
は、要求される表面活性剤の量が小さいことも
ある。この滲出を防止するのに必要な量より多
くの表面活性剤は使用しない。過剰量は他の成
分およびそれらの働きが不必要にうすめられる
ので望ましくない。もし表面活性剤濃度が他の
成分と慎重に釣合いがとられていないならば、
凝固（冷却によるる）と液化（加熱による）の
１回以上の反覆サイクル後のメデイカントビヒ
クルの安定性、即ち、凍結／融解能力がそこな
われる。このようにして表面活性剤の有効量は
最終の処方された組成物の０ないし10重量％の
範囲内にあり、なるべくは約0.1ないし５重量
％を用いるのがよい。 表面活性剤は陰イオン性、陽イオン性、また
は非イオン性でよく、なるべくは非イオン性が
よい。適当な表面活性剤には16ないし24炭素を
有する飽和脂肪酸、例えばステアリン酸、パル
ミチン酸、およびベヘン酸；脂肪アミド、例え
ばオレアミド、パルミトアミド、ステアルアミ
ド、およびベヘンアミド；16ないし24炭素を有
する脂肪酸のエステル、例えばソルビタンモノ
ステアレート、ポリエチレングリコールモノス
テアレート、プロピレングリコールモノステア
レート、および他の脂肪酸、例えばオレイン酸
およびパルミチン酸の対応するモノエステルが
含まれる。もしカツプリング剤の脂肪基と脂肪
アルコールが同じかあるいはほぼ同じ数の炭素
であるならば、特にエステルについて最良の結
果が達成される。脂肪酸が飽和で、かつ脂肪酸
またはアミドが16炭素より少ない酸またはアミ
ドの刺激量を実質的に含まないことが絶対必要
である。 表面活性剤として特に貴重なものは、Span
およびTweenと呼ばれる非イオン表面活
性剤である。スパン（Span）型の物質は普通
の脂肪酸（ラウリン酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、およびオレフイン酸）とソルビトール
から誘導されるヘキシトル無水物（ヘキシタン
類およびヘキシド類）との部分エステルであ
る。トウイーン（Tween）型材料はスパン製
品からその未エステル化水酸基へポリオキシエ
チレン鎖を付加することにより誘導される。特
に貴重なものはSpan60、Span80、および
Tween60（アトラスケミカル社から入手可
能）である。 典型的な油／水乳濁クリームベースのもう一
つの成分は鉱油（鉱物性ワセリンとも呼ばれ
る）の有効量、即ち約０ないし10重量％、なる
べくは約１ないし８重量％である。 またクリームは上に記載されたような製薬上
許容できるグリコール溶媒も含有する。なるべ
くこのグリコール溶媒はプロピレングリコール
（PG）／水混合物がよく、そしてこの混合物は
PG15重量％以上、一層好ましくはPG約30％、
しかしせいぜいPG60重量％であり、クリーム
ベース組成物全体の55−99重量％、なるべくは
70−95重量％で存在する。グリコール溶媒およ
び脂肪アルコール成分は、本発明に係る特に適
当な組成物中の主要成分であり、存在する他の
助剤、例えば表面活性剤も薬剤の溶解性に有意
に貢献しうるけれども、このグリコール溶媒は
組成物に使用したコルチコステロイドに対する
主溶媒である。組成物の流動性はグリコール溶
媒の濃度の増加に伴ない増大するが、一方脂肪
アルコールは保護、潤滑、閉塞性の膜を形成す
る。 また、他の典型的製薬助剤、例えばチメロザ
ールのような防腐剤、クエン酸といつた製薬上
許容しうる酸化防止剤、およびコンシステンシ
ー、均質性、展着能、きめ、およびビヒクルの
外観あるいはその残留皮膜を改善するために従
来使用されている他の添加物も含まれる。後者
は種々な程度の連続性、タワミ性、接着性、閉
塞性、撥水性、洗浄性などを有する残留皮膜を
得るために使用できる。典型的助剤の例には表
面活性剤、例えば寒天、アラビアゴム、グアー
ゴム、トラガカントなどを含めて天然ゴム；セ
ルロースエーテル、例えばメチルセルロース、
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スなどを含めてセルロース誘導体；デンプンお
よびデンプン誘導体、および水溶性ビニル重合
体、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ビニルピロリドン−ビニルアルコ
ール共重合体などが含まれる。必須でない成分
は０ないし５重量％を変化する濃度で存在でき
るが、なるべくは約１％未満が存在するのがよ
い。 (2) 軟膏 本発明に係る典型的抗炎症コルチコステロイ
ド混合物は、軟膏、なるべくは古典的軟膏とし
ても適用される。一般に「古典的」軟膏は半固
体の無水組成物であつて、これは鉱油、白色ワ
セリン、適当な溶媒、例えば前に引用されてい
るグリコール溶媒（プロピレンカーボネートを
含めて）、および他の製薬上許容しうる添加
物、例えば表面活性剤、例えばSpan、
Tween、あるいはウール脂（ラノリン）、安定
剤、例えば酸化防止剤（例えば、クエン酸）、
および前述した他の助剤を含むことがある。下
記は本発明に係る局処抗炎症コルチコステロイ
ド混合物を塗布するために適した特に適当な古
典的な軟膏ベース組成物である：

【表】 プロピレンカーボネートを含む他の適当な軟
膏ベース組成物が「プロピレンカーボネート軟
膏ビヒクル」と題した米国特許第85246号
〔1970年10月29日、シヤストリ（Shastri）
等〕、および、「脂肪アルコール−プロピレンカ
ーボネート−グリコール溶媒クリームビヒク
ル」と題した第201997号〔1971年11月24日、チ
ヤング（Chang）等〕に記載されている。これ
ら特許願の多くは関連があり参考としてここに
取り入れてある。下記は本発明組成物に対して
特に有効であることが見出されたプロピレンカ
ーボネート含有軟膏ベース組成物である：

【表】 表面活性剤は前述した適当な表面活性剤のど
れでもよいが、溶媒は前述した融和しうるグリ
コール溶媒が好ましい。 適当な「非古典的」無水の水洗可能「軟膏
型」ベースが米国特許第3592930号（カツツお
よびナイマン）に記載されており、該特許の多
くは関連があり、参考としてここに取り入れて
ある。このようなベースを利用する本発明組成
物は次の通りである：

【表】 適している脂肪アルコールは本明細書中で既
に前述した米国特許第3592930号に記載されて
いる。該発表記事の多くは関連があり、参考と
してここに取り入れてある。すぐ上の表に有効
量を記述した。 グリコール溶媒は前述した通りであり、なる
べくはプロピレングリコール単独がよい。 本組成物は有効量の融和性可塑剤、例えば
800以上から20000までの分子量を有するポリエ
チレングリコール、１・２・６−ヘキサントリ
オール、ソルビトール、グリセリンなども含む
ことができる。可塑剤は周囲温度、即ち脂肪ア
ルコールが自然に固体となる温度における脂肪
アルコール−グリコール溶媒混合物の均質性を
維持する。この成分はまた薬剤（medicant）
混合物とビヒクルとの塑性および均質性を改善
し、ビヒクルになめらかさと一層快的な「感
触」を与え、従つて可塑剤を含むビヒクルは一
層審美的に受入れられる。 「融和性」という言葉は、45℃までの温度に
おいて他の成分、即ち脂肪アルコールとグリコ
ール溶媒の分離（均質性の減損）を起こさない
成分を指すことを定める。 可塑剤濃度は０ないし15パーセントの範囲内
にある。15パーセント以上の濃度は平常の塗布
に不適当なコンシステンシーを有する、あるい
はビヒクル混合物の不安定さおよび成分のいく
らかの分離を起こす組成物を与える。一般に、
所望のコンシステンシー、なめらかさの程度お
よび塑性を得るために必要な特定の可塑剤濃度
は脂肪アルコール成分の選択、グリコール溶媒
の選択、およびビヒクル中のこれらの成分の比
によつて変動するであろう。 最も安定な組成物を与える可塑剤の特定濃度
は他の成分の選択と濃度に依存する。可塑剤濃
度はなるべくビヒクルが凍結−融解安定性を有
するように、即ち凝固（冷却による）と液化
（加熱による）の反覆サイクル後に分離を起こ
さないように釣合いをとるべきである。 また本発明ビヒクルは融和性の（この「融和
性」なる用語は上に定義された意味を有する）
製薬上許容しうるカツプリング剤を含むことが
できる。適当なカツプリング剤にはクリームに
適した表面活性剤のところで前述した飽和脂肪
酸、脂肪アミド、および脂肪酸エステルが含ま
れる。 浸透剤は薬剤の浸透と治療活性を増し、普通
には薬剤に対する溶媒または共溶媒である。浸
透剤は企図された使用に製薬上容け入れること
のできるビヒクルの重量の20％を越えない濃度
で使用できる。浸透剤の代表例にはジメチルス
ルホキシド、ジメチルアセトニド、ジメチルホ
ルムアミドなどが含まれる。 本発明に係る薬剤ビヒクルはまたクリームと
いう見出しのところで前述したような必須でな
い成分も含みうることは理解される筈である。 米国特許第3592930号のビヒクルベースは意
味のある量のワセリンあるいは鉱油を含有して
いない。それ故にこのものは古典的「軟膏」で
はなく、そして水不溶性でない。なるべくは無
水がよいが、少量の、例えば３パーセントまで
の水を含むこととができる。水の濃度は他のビ
ヒクル成分の分離あるいはビヒクル中に溶解し
た薬剤の沈殿を起こさせる程であつてはならな
い。 本発明ビヒクルは上記成分からそれらを周囲
温度または高温において十分よく混合すること
によりつくりうる。なるべくは活性成分を先ず
グリコール溶媒に溶解し、これら成分を各々が
液体状態にあるままに十分よく混合し、そして
混合物をよくかきまぜながら室温まで冷却す
る。混合物が室温に冷えるまでよくかきまぜ
る。 所望の場合には、一層の均質性を付与するた
めに、あるいはきめを改善するために、製造過
程の中間段階または最終段階として更に機械的
かくはんおよび（または）衝撃冷却段階を使用
できる。これら工程に適した処理加工装置は公
知であり、熱交換器、プロペラミキサー、コロ
イドミル、ホモジナイザー、ローラーミルなど
が含まれる。 (3) ローシヨン 本発明コルチコステロイド混合物はまた活性
成分の水中液状けん濁液あるいは分散液である
ローシヨンとして適用できる。一般に、グリコ
ール／水混合物と共にローシヨンは、ローシヨ
ンの美学を改善するために酸化防止剤といつた
安定剤および他の助剤と共に、クリーム処方の
説明の中で前述したような表面活性剤および脂
肪酸エステルも使用するであろう。 特に適当なグリコール／水溶媒混合物はグリ
コール約15重量％ないし60重量％であり、なる
べくはグリコールがプロピレングリコールで混
合物のせいぜい45重量％の濃度で存在するのが
よい。グリコール／水混合物の残りは水、即ち
40重量％ないし85重量％、なるべくは少なくと
も55重量％が水である。本発明ステロイド混合
物の塗布に使用できる申し分のないローシヨン
ベースの典型的処方を次に示す。

【表】 (4) ゲル 本発明コルチコステロイド混合物はまたゲ
ル、即ちコロイドゲル中の薬剤溶液として局処
的に塗布できる。製薬上許容できるゲルをつく
るために使用される典型的ゲル化剤にはベント
ナイト、セルロース誘導体、例えばメチルセル
ロースおよびカルボキシメチルセルロース、ト
ラガカント、ゼラチン、およびなるべくはカル
ボキシポリメチレン、例えびばCARBOPOL
が含まれる。グリコール／水混合物はグリコー
ル約20重量％ないしグリコール約90重量％を含
むプロピレングリコール／水がよく、そしてグ
リコール少なくとも約60重量％が尚一層よい。
下記は本発明ゲル組成物の代表的な処方であ
る：

【表】 上に述べたクリーム、軟膏、ローシヨン、お
よびゲル組成物は治療的に有効な量の抗生物
質、例えばペニシリン、テトラサイクリン、オ
キシテトラサイクリン、ネオマイシン、グラミ
シジン、クロロテトラサイクリン、エリトロマ
イシン、および当分野で知られる他の抗生物
質、あるいはそれらの混合物を含むように修正
してもよい。有効量は本発明コルチコステロイ
ド混合物を使用して処置されている炎症状態を
伴なうかも知れない細菌または真菌感染を有効
に軽減するために必要とされる量であればどん
な量でもよい。これは一般に最終組成物の約
0.1ないし1.0重量％、なるべくは約0.2重量％な
いし約0.5重量％である。 従つて、本発明の他の方向は、動物特に人間
における炎症状態を治療する改良法であつて、
該方法は前述した適当な本発明組成物および特
許請求の範囲に記載されたものの治療的に有効
量を投与することからなる。 本発明の更にもう一つの方向は本発明に係る
独特な組成物の製造法からなるものである。こ
の方法は (a) 式(A)〜(C)により表わされる３種類のコルチ
コステロイドを、各コルテコステロイドが各
コルチコステロイドに対する飽和溶解度で溶
液中に存在するように、適当な製薬用溶媒中
に溶解し、 (b) (a)から得られる該溶液を適当な製薬組成物
添加物の有効量と混合して該コルチコステロ
イド約0.001重量％ないし約0.5重量％を含有
する局処製剤組成物をつくる、 ことからなつている。 適当な組成物添加物の有効量はクリーム、軟
膏、ローシヨン、ゲル、などといつた所望の型
の組成物をつくるのに必要な量のことである。
この量は最終組成物の約0.1重量％ないし約99
重量％を変化することがあり、一方溶媒は組成
物の約１重量％から最終組成物の約99.9重量％
までを変化しうる。 一般に、コルチコステロイドを昇温、例えば
40℃ないし90℃で溶媒に溶かし、次に組成物の
添加物を40℃ないし90℃といつた昇温で混合す
る。これら個々の成分を調製した後、これらを
次に再び約40℃ないし90℃の昇温で十分よく一
緒に混合し、絶えずかきまぜながら周囲温度に
冷却する。 下記の実施例は本発明の一部をなす特定の代表
的製剤組成物を更に示すために、そして本発明に
係る多ステロイド組成物が当分野で知られる単一
ステロイド組成物に勝ることを識別するために提
出したものである。これら処方は化合物を含めて
成分の各々の重量％を示すように提出した。化合
物Ａを1.00としてこれと比較しての各化合物の相
対量は実施例に示していないが、各化合物は前述
した相対量で存在する。実施例はただ説明として
示しただけであつて、制限するものと解釈するべ
きでない。 実施例 １ ゲル組成物 前述したゲルベース組成物の代表例である本発
明ゲル組成物の容器内皮膚浸透を測定する実験を
行なう。本発明組成物は化合物Ａ、ＢおよびＣを
それぞれ0.012％、0.0056％および0.0045重量％で
含み、これは全体のステロイド濃度0.0221重量％
に相当する。この混合物の浸透を個々の成分の
各々の同じ全濃度、即ち0.0221重量％と比較す
る。その結果はすべての試料採取時間において、
混合物の方が個々の成分単独のどれよりも大きい
總薬物浸透を与えることを示す。結果を表１に与
えた。 下記の組成物を調製した。 （本発明組成物） 化合物Ａ 0.012 重量％ 化合物Ｂ 0.0056 化合物Ｃ 0.0045 CARBOPOL 0.50 70重量％PG／30重量％水 100.00 とする量 （従来の組成物） 化合物Ａ 0.0221重量％ CARBOPOL 0.50 70重量％PG／30重量％H₂O 100.00 とする量 （従来の組成物） 化合物Ｂ 0.0221重量％ CARBOPOL 0.50 70％PG／30％H₂O 100.00 とする量 （従来の組成物） 化合物Ｃ 0.0221重量％ CARBOPOL 0.50 70％PG／30％H₂O 100.00 とする量 組成物−の各々についての全厚ヒト皮膚を
通しての容器内浸透を、コールドマン
（Coldman）等、J.Pharm.Sci.、58、1098
（1969）に記述された方法により測定する。その
結果を表に示す。これは本発明組成物（混合物
）の全浸透が等価濃度における従来の組成物の
どれよりも大であることをはつきり示している。 評価に使用した全厚ヒト皮膚試料は次のとおり
にして製造する：死体から得た全厚ヒト腹部皮膚
をガラスタイル上に押付け、表皮を完全に平坦に
する。この皮膚を凍結させ、使用時まで冷凍貯蔵
する。使用時に、皮膚をタイルから分離し、表皮
を軟化させる。皮膚は平らのまましておき、皮下
層は凍結しているようにする。表皮および真皮の
大部分を皮膚切除器で0.75mmの組織シートとして
切り取る。この切り取つた試料はメタノールで湿
らせた綿でふくことにより、接着している脂肪を
除去し、所望の大きさに切る。 浸透評価はスキンセルと称される容器内で行な
う。この容器はストーンおよびムンロにより使用
された容器型のものであり、皮膚試料を保持する
容器およびその下方の浸透物受容器よりなり、受
容器には下方部分にその中の内容物を採取するた
めの側腕部品を有する。 評価は受容器内容物の分析により行なう。

【表】 同様な結果が本発明による下記の代表的ゲル組
成物を用いても得られる。 組成物 化合物Ａ 0.00565重量％ 化合物Ｂ 0.00264 化合物Ｃ 0.0017 CARBOPOL 0.50 60重量％PG／40重量％水 100.00 とする量 組成物 化合物Ａ 0.0290重量％ 化合物Ｂ 0.0134 化合物Ｃ 0.0108 CARBOPOL 0.50 80重量％PG／20重量％水 100.00 とする量 実施例 ２ クリームベース組成物 前述したものの代表例である特に貴重なクリー
ムベース組成物を下に示す： クリームベースＡ ステアリルアルコール 15.0 ｇ スパン60 2.0 ｇ トウイーン60 2.0 ｇ 鉱 油 3.0 ｇ クエン酸 0.01ｇ PG／水 77.99ｇ PG／水混合物中の水の割合は約85重量％また
はそれ以上から10重量％未満まで変えることがで
きるが、なるべくは水約80重量％ないし約40重量
％がよい（従つて、PG／水混合物はPG約15重量
％ないし90重量％、なるべくはPG約20重量％な
いし60重量％となろう）。 本発明に係る代表的なクリームベース組成物の
製造法は次の通りである。 (1) 所望量の活性成分、化合物Ａ〜Ｃ（処方され
た組成物全体の約0.001ないし0.5％）をPG／水
溶液に溶かし、65−70℃に加熱する。 (2) ステアリルアルコール、スパン60、トウイー
ン60、鉱油およびクエン酸を合わせ、65−70℃
に加熱する。 (3) 水相(1)を中程度にかきまぜつつ油相(2)へ加
え、この結果生じた組成物を30゜−35℃に冷却
する。 実施例 ３ 水洗可能な軟膏ベース組成物 特に貴重な代表的無水水洗可能な軟膏ベース組
成物は次のようである： 軟膏ベースＡ セチルアルコール 1.75ｇ ステアリルアルコール 19.25ｇ PEG6000 5.00ｇ PG 74.00ｇ 本発明組成物の製造法は次のようである： (1) コルチコステロイドの各々の所望量を約80゜
−85℃でPGに溶かす。 (2) セチルアルコール、ステアリルアルコールお
よびPEG6000を80−85℃で十分よく混合す
る。 (3) PG溶液(1)を脂肪アルコール／PEG混合物へ
加え、90゜−95℃で30分間混合し、次によくか
きまぜながら室温までゆつくり冷却する。 本発明に係る次の代表的組成物は前述したよう
にしてつくられる： 組成物 化合物Ａ 103.0 mg 化合物Ｂ 48.1 mg 化合物Ｃ 39.0 mg 軟膏ベースＡ（十分量） 100.00ｇ 組成物は同等濃度において同じ軟膏ベース中
のコルチコステロイド単独のどれよりも大きい浸
透速度を示す。 実施例 ４ クリームベース組成物 特に貴重なクリーム組成物を下に示す： 組成物 化合物Ａ 0.0082ｇ 化合物Ｂ 0.0039 化合物Ｃ 0.0029 セチルアルコール 4.00 ステアリルアルコール 4.00 トウイーン60 2.00 スパン60 2.00 鉱油（MO15） 5.75 プロピレングリコール 30.00 純水（十分量） 100.00 方 法 １ 薬剤をプロピレングリコールに中程度に加熱
しつつ（40−50℃）溶解する。70−75℃に加熱
する。 ２ セチルアルコール、ステアリルアルコール、
トウイーン60、スパン60、および鉱油を合わ
せ、70−75℃に加熱する。 ３ ライトニン（Lightnin）ミキサーでかきまぜ
つつ水相(1)を油相(2)に加えて乳濁液をつくり、
水浴中でかきまぜながら30−35℃に冷却する。 高められた治療応答と共に浸透速度の改善が見
られる。 実施例 ５ 古典的軟膏ベース組成物 古典的軟膏ベース処方の代表例は次の通りであ
る： 鉱 油 8.00 プロピレングリコール 8.00 トウイーン60 2.00 スパン60 2.00 白色ワセリン 100.00とする量 方 法 １ 薬剤、化合物Ａ〜ＣをPGに40−50℃で溶解
する。 ２ 鉱油、トウイーン、スパンおよび白色ワセリ
ンを合わせ、約50℃に加熱する。 ３ 「ライトニン」ミキサー上でかきまぜながら
１を２と合わせ、室温までゆつくり冷却する。 実施例 ６ 抗生物質を含むクリーム組成物 実施例１ないし５の組成物は、治療上有効な量
の抗生物質、例えばペニシリン、テトラサイクリ
ン、オキシテトラサイクリン、ネオマイシン、グ
ラミシジン、クロロテトラサイクリン、エリトロ
マイシン、および当分野で知られる他の抗生物質
を含むように修正できる。この点に関して特に貴
重なものは下記のクリームベース組成物で、この
ものは実施例４と同様な方法で調整される。 組成物 化合物Ａ 0.0082ｇ 化合物Ｂ 0.0039 化合物Ｃ 0.0029 ネオマイシン塩基（硫酸塩として）
0.3500 セチルアルコール 4.0000 ステアリルアルコール 4.0000 トウイーン60 2.0000 スパン60 2.0000 鉱油（MO15） 5.7500 プロピレングリコール 30.0000 純 水 100.0000ｇとする量 組成物 化合物Ａ 0.0082ｇ 化合物Ｂ 0.0039 化合物Ｃ 0.0029 ネオマイシン塩基（硫酸塩として）
0.2875 グラミジン 0.0275 マイスタチン 12×10⁶国際単位 セチルアルコール 4.0000 ステアリルアルコール 4.0000 トウイーン60 2.0000 スパン60 2.0000 鉱 油 5.7500 プロピレングリコール 30.0000 純 水 100.0000ｇとする量

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 医薬として使用可能な溶媒、および (b) 式 〔ここに、 化合物(A)においてＲは 【式】であり、 化合物(B)においてＲは 【式】であり、 化合物(C)においてＲは 【式】である〕 で表わされる３種のコルチコステロイドであつ
   て、各コルチコステロイドはそれぞれに対する飽
   和溶解度に等しい濃度で前記溶媒中に溶解してい
   る； からなる皮膚の病気を処置するための局所抗炎症
   医薬組成物。 ２ 溶媒がグリコール15重量％以上と水85重量％
   以下との混合物からなる特許請求の範囲第１項の
   組成物。 ３ グリコールがプロピレングリコールである特
   許請求の範囲第２項の組成物。 ４ (a) 医薬として使用可能な溶媒； (b) 適当な医薬組成物添加物；および (c) 各々が該溶媒中に各コルチコステロイドに対
   する飽和溶解度に等しい濃度で溶解している３
   種のコルチコステロイド からなり、そして該コルチコステロイドが次の
   式： 〔ここに、 化合物(A)においてＲは 【式】であり、 化合物(B)においてＲは 【式】であり、そして 化合物(C)においてＲは 【式】である〕 で表わされる化合物であり、該コルチコステロイ
   ドが約0.001重量％ないし約0.5重量％の全濃度で
   存在する特許請求の範囲第１項の組成物。 ５ コルチコステロイドが下記の一覧： 化合物Ａ 1.00相対部数で存在、 化合物Ｂ 0.17−0.48相対部数で存在、 化合物Ｃ 0.14−0.38相対部数で存在、 に示された相対量で存在する特許請求の範囲第４
   項の組成物。 ６ 溶媒がグリコール約15重量％以上と水85重量
   ％以下とからなる混合物である特許請求の範囲第
   ４項の組成物。 ７ グリコールがプロピレングリコールである特
   許請求の範囲第６項の組成物。 ８ (a) 医薬として使用可能な溶媒（ただし、グ
   リコールはプロピレングリコールである）約
   1.0％ないし99.9重量％、 (b) 適当な医薬添加物約0.1ないし99重量％、お
   よび (c) 前記コルチコステロイドの混合物約0.005％
   ないし約0.20重量％ からなる特許請求の範囲第６項の組成物。 ９ (a) (i)グリコール15重量％以上と(ii)水85重量％以
   下とからなる溶媒約55％ないし99重量％； (b) 脂肪アルコール約１％ないし20重量％； (c) 非イオン表面活性剤約０％ないし10重量％； (d) 鉱油約０％ないし10重量％； (e) 他の典型的な制薬助剤約０％ないし５重量
   ％；および (f)、 前記コルチコステロイドの混合物約0.001
   ％ないし0.5重量％ からなるクリーム組成物である特許請求の範囲第
   ４項の組成物。 １０ (a) (i)プロピレングリコール約15％ないし
   60重量％と(ii)水約40％ないし85重量％とからな
   る溶媒約75％ないし95重量％； (b) 脂肪アルコール約５％ないし10重量％； (c) 非イオン表面活性剤0.1％ないし５重量％； (d) 鉱油約０％ないし８重量％； (e) 他の典型的な製薬助剤約０％ないし２重量
   ％；および (f) 式Ａ、ＢおよびＣの３種のコルチコステロイ
   ドの混合物約0.005％ないし0.20重量％からな
   る特許請求の範囲第９項の組成物。 １１ 有効量の抗生物質を含む特許請求の範囲第
   １０項の組成物。 １２ (a) 白色ワセリン約45％ないし94重量％； (b) 鉱油約５％ないし20重量％； (c) 医薬として使用可能な溶媒約１％ないし15重
   量％； (d) 医薬として使用可能な表面活性剤約０％ない
   し10重量％； (e) 安定剤約０％ないし10重量％； (f) 前記コルチコステロイドの混合物約0.001％
   ないし0.5重量％ からなる軟膏組成物である特許請求の範囲第４項
   の組成物。 １３ (a) 白色ワセリン約75％ないし90重量％； (b) 鉱油５％ないし10重量％； (c) プロピレングリコール約２％ないし８重量
   ％； (d) 表面活性剤約0.5％ないし５重量％； (e) 安定剤約0.9％ないし２重量％； (f) 式Ａ、ＢおよびＣにより表わされる化合物で
   ある３種のコルチコステロイドの混合物約
   0.005ないし0.2重量％からなる特許請求の範囲
   第１２項の組成物。 １４ (a) 医薬として使用可能なグリコール約15
   ％ないし90重量％と水約10％ないし85重量％と
   からなる適当な溶媒約90％ないし99.9重量％； (b) 適当なゲル化剤約0.1％ないし10重量％；お
   よび (c) ３種のコルチコステロイドの混合物約0.001
   ％ないし0.5重量％、 からなるゲル組成物である特許請求の範囲第４項
   の組成物。 １５ (a) カルボキシポリメチレン約0.5％ない
   し2.0重量％； (b) 溶媒（ただし、グリコールはプロピレングリ
   コールである）約98％ないし99.5重量％；およ
   び (c) 式Ａ、ＢおよびＣにより表わされる化合物で
   ある３種のコルチコステロイドの混合物約
   0.005％ないし0.2重量％ からなる特許請求の範囲第１４項の組成物。 １６ フルオシノニド 0.0082重量％； フルオシノロンアセトニド−21−プロピオネー
   ト 0.0039重量％； フルオシノロンアセトニド−21−シクロプロピ
   ルカルボキシレート 0.0029重量％； セチルアルコール 4.00重量％； ステアリルアルコール 4.00重量％； トウイーン60 2.00重量％； スパン60 2.00重量％； 鉱油 5.75重量％； プロピレングリコール 30.00重量％； および 全体を100.00とするのに十分な水からなる特許
   請求の範囲第１項の組成物。 １７ フルオシノニド 0.012重量％、 フルオシノロンアセトニド−21−プロピオネー
   ト 0.0056重量％、 フルオシノロンアセトニド−21−シクロプロピ
   ルカルボキシレート 0.0045重量％、 CARBOPOL 0.50重量％、および 全体を100.00とするのに十分な溶媒からなり、
   そして該溶媒がプロピレングリコール約70重量パ
   ーセントと水30重量パーセントとからなる特許請
   求の範囲第１項の組成物。 １８ フルオシノニド 0.0112重量％、 フルオシノロンアセトニド−21−アセテート
   0.0042重量％、 フルオシノロンアセトニド−21−シクロプロピ
   ルカルボキシレート 0.0110重量％、 鉱油 8.00重量％、 プロピレングリコール 8.00重量％、 トウイーン60 2.00重量％、 スパン60 2.00重量％、および 全体を100.00にするのに十分な白色ワセリン からなる特許請求の範囲第１項の組成物。 １９ (a) 適当な製薬溶媒約１％ないし10重量
   ％； (b) プロピレンカーボネート約１％ないし10重量
   ％； (c) 適当な製薬表面活性剤約１％ないし10重量
   ％； (d) 白色ワセリン約70％ないし97重量％；および (e) コルチコステロイド混合物約0.001％ないし
   0.5重量％、 からなる特許請求の範囲第４項の組成物。 ２０ (a) グリコール溶媒約２％ないし６重量
   ％； (b) プロピレンカーボネート約１％ないし４重量
   ％； (c) 表面活性剤約１％ないし５重量％； (d) 白色ワセリン約85％ないし95重量％；および (e) 式Ａ、ＢおよびＣにより表わされる化合物で
   ある３種のコルチコステロイドの混合物約
   0.005％ないし0.2重量％ からなる特許請求の範囲第１９項の組成物。 ２１ 式 〔ここに、 化合物(A)においてＲは【式】であり、 化合物(B)においてＲは【式】で あり、そして 化合物(C)においてＲは【式】であ る〕 で表わされる３種のコルチコステロイドを適当な
   医薬用溶媒に溶解して各コルチコステロイドがそ
   の飽和溶解度で溶液中に存在するようにし、 この結果得られた溶液を適当な医薬組成物添加
   物と混合することにより該コルチコステロイド約
   0.001重量％ないし約0.5重量％を含む皮膚の病気
   を処置するための局所抗炎症医薬組成物の製造方
   法。 ２２ 溶媒がグリコール約15重量％以上と水85重
   量％以下との混合物である特許請求の範囲第２１
   項の方法。 ２３ グリコールがプロピレングリコールである
   特許請求の範囲第２２項の方法。 ２４ 溶媒がプロピレングリコール約15重量％以
   上と水85重量％以下との混合物であり、生ずる局
   所抗炎症医薬組成物が、 (a) 医薬として使用可能な溶媒約1.0％ないし
   99.9重量％、 (b) 適当な製薬添加物約0.1ないし99重量％、お
   よび (c) コルチコステロイド混合物約0.005％ないし
   約0.20重量％、 からなる特許請求の範囲第２１項の方法。 ２５ 医薬組成物が (a)(i) グリコール15重量％以上と(ii)水85重量％以
   下とからなる溶媒約55％ないし99重量％、およ
   び (b)(i) 脂肪アルコール約１％ないし20重量％； (ii) 非イオン表面活性剤約０％ないし10重量
   ％； (iii) 鉱油約０％ないし10重量％； (iv) 典型的な製薬助剤約０％ないし５重量％か
   らなる適当な製薬添加物 からなるクリーム組成物である特許請求の範囲第
   ２１項の方法。 ２６ 医薬組成物が (a) 医薬として使用可能な溶媒（これはグリコー
   ルである）約１％ないし15重量％； (b)(i) 白色ワセリン約45％ないし94重量％； (ii) 鉱油約５％ないし20重量％； (iii) 医薬として使用可能な表面活性剤約０％な
   いし10重量％；および (iv) 安定剤約０％ないし10重量％ からなる軟膏組成物である特許請求の範囲第２１
   項の方法。 ２７ 医薬組成物が (a) 医薬として使用可能なグリコール約15％ない
   し90重量％と水約10％ないし85重量％とからな
   る適当な溶媒約90％ないし99.9重量％； (b) 適当な製薬組成物添加物（これはゲル化剤で
   ある）約0.1％ないし10重量％；および (c) ３種のコルチコステロイドの混合物約0.001
   ％ないし0.5重量％、 からなるゲル組成物である特許請求の範囲第２１
   項の方法。