JP3487633B2

JP3487633B2 - 皮膚疾患治療乳剤

Info

Publication number: JP3487633B2
Application number: JP09115394A
Authority: JP
Inventors: 繁雄土井; 勇坂本
Original assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Current assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date: 1994-04-28
Filing date: 1994-04-28
Publication date: 2004-01-19
Anticipated expiration: 2019-01-19
Also published as: JPH07291856A

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明は、薬物の良好な経皮吸収
性及び低刺激性を有し、特にかゆみを伴う乾燥性皮膚疾
患の治療上有用な外用皮膚疾患治療剤に関するものであ
る。【０００２】【従来の技術】従来より乾燥性皮膚疾患の治療には、尿
素等の保湿剤を主として配合した薬剤が用いられてき
た。特に注目されてきた老人性乾皮症は、中高齢者の臀
部・下肢を好発部位とし、皮膚の老化あるいはその他の
原因により、皮膚機能が低下し、乾燥し角化することに
より皮膚に浅い亀裂が発生し、外界の温度変化等により
刺激されしばしばそう痒感を伴う皮膚疾患である。特に
冬季において、発汗、皮脂分泌が低下すると皮膚の乾燥
化が助長され、皮膚症状およびかゆみが増悪することが
知られている。激しいかゆみのため夜眠れないこともあ
り患者にとっては苦痛を伴うことが多く、患部を爪で掻
くことにより皮膚の表面を傷つけ湿疹反応をきたし皮膚
症状およびかゆみを更に悪化させる例が多い。老人性乾
皮症の有効な治療には、まず皮膚の乾燥、角化を治療す
ると共に、不眠、イライラの原因であるそう痒感を早急
に抑えることが必要である。【０００３】そこで、この老人性乾皮症治療剤として皮
膚角質の水分保持能力を高める尿素と鎮痒作用を有する
抗ヒスタミン剤並びに局所麻酔剤を配合し多量にアルコ
ールを加えて上記薬物を可溶化した皮膚外用液剤が知ら
れている、例えば特開平3-291221号公報。【０００４】【発明が解決しようとする課題】前記特開平3-291221号
公報で開示の皮膚外用液剤においては、含有されている
抗ヒスタミン剤および局所麻酔剤の経皮吸収性の点で問
題があり、また低級アルコールを多量に含有する液剤で
あるため、疾患のそう痒部位にしばしば認められる掻破
痕や痂皮へのヒリヒリ感等の皮膚刺激性の面から不十分
な点も多かった。また、液剤であるため、手足の不自由
な老人にとっては患部への塗付時にこぼしてしまうこと
もあり決して使いやすい薬剤とはいえなかった。【０００５】【課題を解決するための手段】本発明者は前記欠陥のな
い老人性乾皮症の治療に望ましい薬剤を得る目的で鋭意
研究した結果、吸収促進剤を３〜15重量％を用い、抗ヒ
スタミン剤としてジフェンヒドラミン、局所麻酔剤とし
てリドカインを用いることにより、これらの薬物の経皮
吸収性に優れ且つ低刺激性の優れた皮膚疾患治療乳剤を
得て本発明を完成した。本発明は、尿素10〜20重量％、
ジフェンヒドラミン0.5〜２重量％、リドカイン１〜３
重量％、エタノール及びイソプロパノールのうち１種又
は２種の吸収促進剤３〜15重量％、多価アルコール、乳
酸及び乳酸ナトリウムから選ばれる１種以上の保湿剤0.
1〜15重量％、水溶性高分子物質から選ばれる１種以上
の増粘剤0.1〜５重量％、非イオン界面活性剤から選ば
れる１種以上の乳化剤0.1〜15重量％、残部精製水より
なることを特徴とする皮膚刺激性がなく鎮痒性が優れ且
つ塗布時に液だれ現象のない皮膚疾患治療乳剤である。【０００６】本発明に用いる各成分について説明する。
尿素は、一般の皮膚外用剤において乾燥皮膚角質の水分
保持能力を有する薬剤として用いられており、本発明の
薬剤においては10〜20重量％配合してその効果を発揮す
る。10重量％より少ないときは充分な治療効果を挙げる
ことができず、20重量％を超えるとそれ以上の効果は奏
せられない。ジフェンヒドラミンは抗ヒスタミン作用を
有する薬剤であって、その塩酸塩、タンニン酸塩等の薬
理的に許容される塩を使用することができる。このジフ
ェンヒドラミンは0.5〜２重量％配合して鎮痒効果を発
現するリドカインは局所麻酔作用を有する薬剤であっ
て、それは１〜３重量％配合して局所麻酔性の効果を奏
する。これらの成分はそれぞれ上記配合量以下では効果
は発現されず、それ以上でも効果の増強はみられない。
又、本発明に用いるジフェンヒドラミンとリドカインは
作用機序を異にし相乗的に鎮痒効果を発揮する。【０００７】吸収促進剤としてはエタノール及びイソプ
ロパノールの１種又は２種が用いられる。そして、それ
らの吸収促進剤の配合量は３〜15重量％において配合薬
物特にジフェンヒドラミン、リドカインの経皮吸収量が
増大する。保湿剤は、本発明の皮膚疾患治療乳剤の安定
性に寄与すると共に、尿素の保湿効果を促進させる。該
保湿剤としては、医薬品、化粧品等で公知に使用される
ものが使用され、グリセリン、プロピレングリコール、
１，３-ブチレングリコール、ソルビトール及びポリエ
チレングリコール等の多価アルコール、乳酸、乳酸ナト
リウム等を例示でき、これらを１種または２種以上配合
することができる。配合量は0.1〜15重量％が望まし
い。増粘剤は、本発明品に適度な粘性を与えることによ
り塗付時における"液ダレ"を防止すると共に乳化安定に
効果がある。該増粘剤としては、カルボキシビニルポリ
マー、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニ
ルピロリドン等の水溶性高分子物質を例示できる。配合
量は全組成物の0.1〜５重量％が望ましい。この配合量
を下回る場合は増粘効果は期待できずまた、上回る場合
は粘度が高すぎて皮膚に塗付しづらく、加えて塗付後水
分の蒸発が抑制されベトツキ等の不快感を伴う。乳化剤
は、薬効成分の均一な分散を達成するために必須であ
る。本発明のように低級アルコールを薬物の吸収促進剤
として使用した場合には、良好な経皮吸収性を達成する
低級アルコールの組成範囲は限定されているために適切
な薬剤量を溶解するに至らず均一な製剤にはならない。
そこで、製剤化するためには乳化剤により、安定で均一
な形態に調製する必要がある。乳化剤としてはグリセリ
ン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポ
リグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリエチ
レングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の
非イオン界面活性剤を例示できこれらの１種または２種
以上配合することができる。配合量は全組成物の0.1〜1
5重量％の範囲が望ましい。【０００８】また、本発明は、上記必須成分の他に必要
に応じて他の薬効成分例えばクロタミトン、グリチルレ
チン酸、酢酸トコフェロール、メントール、カンフル、
チモール、サリチル酸メチル等を添加配合でき、さらに
流動パラフィン、白色ワセリン、スクワラン等の炭化水
素類、セタノール等の高級アルコール類を基剤として配
合することができる。その他、pH調整剤として水酸化ナ
トリウム、トリエタノールアミン、ジイソプロパノール
アミン、クエン酸、リン酸等、安定化剤としてジヒドロ
キシトルエン、ＥＤＴＡ-２Ｎａ等、香料としてユーカ
リ油等を適宜添加配合することもできる。【０００９】このようにして調製される本発明組成物は
プラスチック製塗付容器等の適当な容器に充填して製品
とされ適量を患部に塗付することにより適用される。本
発明組成物を製造する方法の一例を示すと、ジフェンヒ
ドラミンおよびリドカインよりなる鎮痒成分に乳化剤を
加え加温溶解した溶液と精製水に尿素、吸収促進剤及び
保湿剤を加え加温溶解した溶液を合わせて撹拌する。更
に、増粘剤を添加し全体が均一になるまでよく撹拌し調
製する。なお、製造方法は特に上記方法に限定されるも
のではなく、配合順序を一部入れ替えても製造可能であ
る。以下に実施例及び試験例を示し、本発明を更に具体
的に説明する。【００１０】【実施例】実施例１（重量％）尿素 10 ジフェンヒドラミン 1 リドカイン 2 ｌ-メントール 1 エタノール 5 モノステアリン酸グリセリル（自己乳化型） 1 グリセリン 5 カルボキシビニルポリマー 0.1 トリエタノールアミン 0.1 精製水適量計100 上記量のジフェンヒドラミン、リドカイン、ｌ-メント
ール及びモノステアリン酸グリセリル（自己乳化型）の
混合物を加熱溶解し、この液に精製水、尿素、エタノー
ル及びグリセリンの混合物を加熱溶解した液を加えホモ
ミキサーで撹拌した。更に、カルボキシビニルポリマー
及びトリエタノールアミンを加え均一になるまで撹拌し
本発明皮膚疾患治療乳剤を調製した。【００１１】実施例２（重量％）尿素 10 ジフェンヒドラミン 1 リドカイン 2 ｌ-メントール 1 エタノール 10 モノステアリン酸グリセリル（自己乳化型） 1 グリセリン 5 カルボキシビニルポリマー 0.1 トリエタノールアミン 0.1 精製水適量計100 エタノールを10重量％とした上記成分所定量を用いて、
実施例１と同様にして、本発明皮膚疾患治療乳剤を調製
した。【００１２】実施例３（重量％）尿素 20 ジフェンヒドラミン 1 リドカイン 2 ｌ-メントール 2 グリチルレチン酸 1 ｄｌ-カンフル 1 エタノール 10 モノオレイン酸ソルビタン 1 モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン 1 プロピレングリール 5 カルボキシビニルポリマー 0.5 水酸化ナトリウム適量精製水適量計100 上記量のジフェンヒドラミン、リドカイン、グリチルレ
チン酸、ｄｌ-カンフル、ｌ-メントール、モノオレイン
酸ソルビタン及びモノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン
の混合物を加温溶解し、この溶液に精製水、尿素、エタ
ノール及びプロピレングリコールの混合物を加温溶解し
た溶液を加えホモミキサーで撹拌した。更にカルボキシ
ビニルポリマーを加えた後、液のpHが7.5になるように
水酸化ナトリウムを加え、均一になるまで撹拌し本発明
皮膚疾患治療乳剤を調製した。【００１３】実施例４（重量％）尿素 10 ジフェンヒドラミン 1 リドカイン 3 ハッカ油 3 酢酸トコフェロール 0.5 エタノール 5 モノステアリン酸グリセリル（自己乳化型） 3 １，３-ブチレングリコール 7 乳酸 1 乳酸ナトリウム 1 ヒドロキシプロピルセルロース 0.5 精製水適量計100 上記量のジフェンヒドラミン、リドカイン、ハッカ油、
酢酸トコフェロール及びモノステアリン酸グリセリル
（自己乳化型）の混合物を加温溶解し、この溶液に精製
水、尿素、エタノール、１，３-ブチレングリコール、
乳酸、乳酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロー
スの混合物を加温溶解した溶液を加えホモミキサーで撹
拌し、本発明皮膚疾患治療乳剤を調製した。【００１４】実施例５（重量％）尿素 10 ジフェンヒドラミン 1 リドカイン 1 ｄｌ-カンフル 2 ｌ-メントール 3 グリチルレチン酸 0.3 酢酸トコフェロール 0.5 イソプロピルアルコール 10 白色ワセリン 2 スクワラン 8 モノステアリン酸グリセリル（自己乳化型） 2 ステアリン酸ポリオキシル40 2 グリセリン 10 プロピレングリコール 5 カルボキシビニルポリマー 0.6 水酸化ナトリウム適量精製水適量計100 上記量のジフェンヒドラミン、リドカイン、ｄｌ-カン
フル、ｌ-メントール、グリチルレチン酸、酢酸トコフ
ェロール、白色ワセリン、スクワラン、モノステアリン
酸グリセリル（自己乳化型）及びステアリン酸ポリオキ
シル40の混合物を加温溶解し、この溶液に精製水、尿
素、イソプロピルアルコール、グリセリン及びプロピレ
ングリコールの混合物を加温溶解した溶液を加えホモミ
キサーで撹拌した。更にカルボキシビニルポリマーを加
えた後、撹拌下、溶液のpHが7.5になるように水酸化ナ
トリウムで調整し、本発明皮膚疾患治療乳剤を調製し
た。【００１５】本発明の皮膚疾患治療乳剤は尿素、ジフェ
ンヒドラミン及びリドカイン等の有効成分の皮膚吸収性
が優れ、更に塗付し易い剤型であり、且つ刺激性が少な
い。特に、本発明においては、ジフェンヒドラミンとリ
ドカインの経皮吸収が優れ、この両薬物の相乗効果によ
り顕著な鎮痒効果を奏する特性を有するものである。次
に本発明の皮膚疾患治療乳剤において、ジフェンヒドラ
ミンとリドカインの経皮吸収が優れていることを明らか
にするため、本発明の特徴である吸収促進剤としてエタ
ノールが本発明の配合量と相違する処方の製剤（比較例
１，２）及び市販品と対比したジフェンヒドラミンとリ
ドカインの経皮吸収の試験例を示す。【００１６】供試品１）上記実施例１の本発明の薬剤２）上記実施例２の本発明の薬剤３）下記比較例１の薬剤比較例１（重量％）尿素 10 ジフェンヒドラミン 1 リドカイン 2 ｌ-メントール 1 モノステアリン酸グリセリル（自己乳化型） 1 グリセリン 5 カルボキシビニルポリマー 0.1 トリエタノールアミン 0.1 精製水適量計100 上記各成分の所定量を用いて、実施例１と同様にして、
比較品を調製した。（実施例１の成分よりエタノールの
みを除いた製剤）４）下記比較例２の薬剤比較例２（重量％）尿素 10 ジフェンヒドラミン 1 リドカイン 2 ｌ-メントール 1 エタノール 50 モノステアリン酸グリセリル（自己乳化型） 1 グリセリン 5 カルボキシビニルポリマー 0.1 トリエタノールアミン 0.1 精製水適量計100 上記各成分の所定量を用いて、実施例１と同様にして、
比較品を調製した。（実施例１の成分よりエタノールの
組成を50重量％とした製剤）５）市販品（商品名「ウレパールプラスローション」、
大塚製薬株式会社） 100ml中に、尿素10.0ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン1.0
ｇ、リドカイン2.0ｇ、酢酸トコフェロール0.3ｇ、ｄ-
カンフル1.0ｇ、マクロゴールよりなるローション剤。【００１７】試験例１（経皮吸収試験）吸収促進剤としてのエタノールの配合量が５及び10重量
％の実施例１，２、エタノールを全く含有しない比較例
１及び50重量％の比較例２並びに市販品の５種を試料と
し、鎮痒成分の経皮吸収性をin vitro皮膚透過試験で評
価した。試験結果を図１，２に示す。（試験方法）ヘアレスマウス摘出背部皮膚を装着した２
-チャンバー拡散セル（石井商店(株)製）のドナーセル
に試料2.8ml及びレセプターセルにレセプター液（0.1Ｍ
リン酸緩衝液（pH7.4））2.8mlを入れ37℃の温度を保ち
経時的にレセプター液50μlをサンプリングした。皮膚
（有効面積0.95cm²）を透過したジフェンヒドラミン及
びリドカインの透過量はサンプリングしたレセプター液
をＨＰＬＣに注入することにより測定した。図１，２に
示すように、鎮痒成分であるジフェンヒドラミン及びリ
ドカインの皮膚透過性において、エタノール５重量％含
有製剤（実施例１）及びエタノール10重量％含有製剤
（実施例２）で調製した本発明品は、エタノールを含有
していない製剤（比較例１）、また、エタノール50重量
％含有製剤（比較例２）よりも、いずれの成分とも高い
透過性を示した。また、市販品と比べても本発明品の薬
剤の鎮痒成分の経皮吸収は優れていた。【００１８】臨床試験例１かゆみを伴う老人・成人の乾皮症の患者を被験者とし
て、実施例２で調製した本発明品及び市販の皮膚外用剤
（商品名「ウレパールプラスローション」、大塚製薬株
式会社）について、使用感、かゆみ及び皮膚所見の改善
効果を以下の方法で調べた。年齢20〜70歳の老人・成人
の乾皮症の患者20名を10名ずつ２つのグループに分け、
第１グループは本発明皮膚疾患治療乳剤、第２グループ
は、前記市販の皮膚外用剤を使用した。使用期間及び使
用方法は１日数回、適量を患部に塗付し、４週間とし
た。試験期間中は試験に影響のある薬剤（ステロイド
剤、抗アレルギー剤等）の外用、内服の併用は原則とし
て禁止した。使用感については、薬剤使用後、問診によ
り調査項目をＩ．塗付時のベトツキ感 II．皮膚刺激性
（ヒリヒリ感） III．使いやすさの３項目とし項目
Ｉ及びIIについてはその程度を１：あり、２：ややあ
り、３：なし、で、IIIについては、１：よい、２：や
やよい、３：わるい、の３段階で評価した。かゆみの程
度は、白取原表を引用し改変した重症度基準（表１）に
準じ、４：高度、３：中等度、２：軽度、１：軽微、
０：なし、の５段階で評価した。【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ４：高度いてもたってもいられないかゆみ、掻いても治まらず益々かゆみが強くなる。かゆくて殆ど眠れずまた仕事も手つかない。３：中等度かなりかゆく、人前でも掻く。かゆみのためイライラし、絶えず掻いている。痒くて目が覚めることがある。２：軽度時に手がゆき軽く掻く程度で一応治まり、あまり気にならない。かゆみのために目が覚めることはない。１：軽微時にむずむずするが、特にかかなくとも我慢できる。よく眠れる。０：なし殆どあるいはまったくかゆみを感じない。 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 皮膚症状については、潮紅などの程度を下記の５段階に
分けて評価した。４：高度、３：中等度、２：軽度、１：軽微、０：なしかゆみ、皮膚症状における改善度は、使用開始時の症状
の程度と４週間使用後の症状の改善程度を観察し次の基
準により判定を行った。著効：著しく改善された、有効：かなり改善された、や
や有効：ある程度改善された、無効：症状が不変であ
る、悪化：症状が悪化したその結果を表２〜４に示す。【表２】表２からも分かるように実施例２で調製した本発明品
（エタノール10重量％含有したもの）は、市販品と比較
すると、皮膚刺激性及び使いやすさの点で優れているこ
とが確認された。これは、市販品に比べエタノールの含
有量が少なく、増粘剤を配合し、液ダレなどが防止でき
たことによるものであり、そう痒を伴う本疾患患者には
最も適した剤型であるといえる。【表３】【表４】上記各表に示す通り、実施例２で得た本発明品は、かゆ
みを伴う乾皮症の治療に有効であることが確認された。
特に表３で示されたごとくかゆみが著明に改善された例
が多く、鎮痒成分であるジフェンヒドラミン及びリドカ
インの経皮吸収性が最も増加する至適濃度のエタノール
を含有していることの優位性が示唆され、かゆみに対す
る有効性が確認された。なお、被験者に副作用は認めら
れず安全である薬剤であるといえる。【００１９】【発明の効果】本発明組成物は、低級アルコールによる
皮膚刺激性が少なく安全性が高いばかりでなく、鎮痒成
分の優れた経皮吸収性によりかゆみに対する臨床効果は
高い。更に適度な粘性を有しているため塗付時の“液ダ
レ”現象はみられずまたベトツキ等の使用感についても
優れておりかゆみを伴う乾燥性皮膚疾患に対する治療薬
として医療上有用な製剤である。

【図面の簡単な説明】【図１】ジフェンヒドラミンの皮膚透過試験結果を示す
図面である。【図２】リドカインの皮膚透過試験結果を示す図面であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (56)参考文献特開平３−291221（ＪＰ，Ａ) 富沢尊儀，鎮よう済配合尿素クリーム剤（ＮＤ−４Ｃ）のかゆみを伴う老人・成人の乾皮症に対する有用性の検討，医学と薬学，1993年10月，ＶＯＬ．30，ＮＯ．４，ｐｐ．980−986 向井秀樹，鎮よう剤配合尿素クリーム（ＮＤ−４Ｃ）の臨床効果かゆみを伴う小児乾燥性皮膚に対して，新薬と臨床，1993年10月，ＶＯＬ．42，ＮＯ. 10，ｐｐ．2171−2180 高野正彦，今日の皮膚外用剤，株式会社南山堂，1981年５月15日，表１− １．，ｐｐ．95−96 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/17 A61K 9/107 A61K 31/135 A61K 31/165 A61K 47/10 A61P 17/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】【請求項１】尿素10〜20重量％、ジフェンヒドラミン
0.5〜２重量％、リドカイン１〜３重量％、エタノール
及びイソプロパノールのうち１種又は２種の吸収促進剤
３〜15重量％、多価アルコール、乳酸及び乳酸ナトリウ
ムから選ばれる１種以上の保湿剤0.1〜15重量％、水溶
性高分子物質から選ばれる１種以上の増粘剤0.1〜５重
量％、非イオン界面活性剤から選ばれる１種以上の乳化
剤0.1〜15重量％、残部精製水よりなることを特徴とす
る皮膚疾患治療乳剤。