JPH09169637A - 皮膚疾患治療用外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 副作用が少なく有効性の高い皮膚疾患治療用
外用剤を提供する。 【解決手段】 抗ヒスタミン剤（例、ジフェンヒドラミ
ン）、ビタミンＥ（例、ビタミンＥ酢酸エステル）並び
にスクワラン及び／又はスクワレンを含有することを特
徴とする皮膚疾患治療用外用剤。上記薬物に加えて、さ
らに、特定の経皮吸収促進剤（例、ミリスチン酸イソプ
ロピル、Ｎ−ラウロイルサルコシン、フマル酸、乳酸セ
チル）を含有する皮膚疾患治療用外用剤。剤型として
は、軟膏剤、リニメント剤等。基剤としては、ハイドロ
カーボンゲル軟膏、白色ワセリン、オリーブ油等。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚疾患治療用外
用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、皮膚疾患の治療、特にアトピ
ー性皮膚炎や接触性皮膚炎等の難治性皮膚疾患の治療
に、副腎皮質ホルモンを含有する外用剤が広く用いられ
ており、その薬理効果が高いことが知られている。

【０００３】しかしながら副腎皮質ホルモン外用剤は、
その適用部位に対し、易感染性の亢進、皮膚の菲薄化、
血管壁の脆弱化、毛胞脂腺系の異常活性化といった副作
用を惹起する恐れがある上に、経皮吸収された薬剤が全
身性の副作用を起こす可能性があり、その使用量には細
心の注意が必要とされる。このため日本薬局方において
は、例えば、代表的な副腎皮質ホルモン剤であるデキサ
メタゾン及びプレドニゾロンに対して、その使用濃度の
上限が０．１重量％程度に制限されている。

【０００４】一方、副作用の少ない皮膚疾患治療用外用
剤としては、抗ヒスタミン剤からなる外用剤があるが、
上述のような難治性皮膚疾患に対しては副腎皮質ホルモ
ンを含むものに比べるとその効果は極めて弱い。

【０００５】さらに、特開平６−２４７８５２号公報に
ビタミンＥ１〜３０重量％及びスクワレン１〜３０重量
％を含有する皮膚疾患治療用外用剤が開示されている。
このビタミンＥ及びスクワレンを含有する皮膚疾患治療
用外用剤は、前記副腎皮質ホルモン剤に見られるような
副作用を伴うことなく広く皮膚疾患に適用し得ることが
知られている。しかしながら、より高い臨床効果を得る
ためには更に強い作用を有することが望まれる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記問題点を
解決するものであり、その目的は、副作用が少なく有効
性の高い皮膚疾患治療用外用剤を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の請求項１記載の
皮膚疾患治療用外用剤（以下、本発明１という）は、抗
ヒスタミン剤、ビタミンＥ並びにスクワラン及び／又は
スクワレンを含有する。

【０００８】本発明の請求項２記載の皮膚疾患治療用外
用剤（以下、本発明２という）は、抗ヒスタミン剤の含
有量が０．１〜１０重量％、ビタミンＥの含有量が０．
１〜９９重量％並びにスクワラン及び／又はスクワレン
の含有量が０．１〜９９重量％である請求項１記載の皮
膚疾患治療用外用剤である。

【０００９】上記抗ヒスタミン剤とは、皮膚疾患治療用
外用剤として用いられている塩酸イソチペンジル、ジフ
ェンヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン等が
挙げられる。

【００１０】外用剤中の抗ヒスタミン剤の含有量は、少
なくなると皮膚疾患の治療効果が十分でなくなり、多く
なると治療効果が高まるが副作用が発現し易くなるの
で、０．１〜１０重量％が好ましい。個々の抗ヒスタミ
ン剤について好ましい含有量は、塩酸イソチペンジルが
０．７５重量％、ジフェンヒドラミンが１重量％、ラウ
リル硫酸ジフェンヒドラミンが４重量％程度である。

【００１１】上記ビタミンＥとは、トコフェロール（ビ
タミンＥ）及びその誘導体をいい、日本薬局方に収載さ
れているものとしては、例えば、ｄｌ−α−トコフェロ
ール、酢酸トコフェロール（ビタミンＥ酢酸エステ
ル）、コハク酸トコフェロール（ビタミンＥコハク酸エ
ステル）等が挙げられる。日本薬局方収載外のものとし
ては、例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロー
ル、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチ
ン酸トコフェロール（ビタミンＥニコチン酸エステ
ル）、リン酸トコフェロール（ビタミンＥリン酸エステ
ル）等が挙げられる。

【００１２】外用剤中のビタミンＥの含有量は、少なく
なると皮膚疾患の治療効果が弱くなり、多くなると基剤
によっては剤型の保持が困難になる場合があるので、
０．１〜９９重量％が好ましく、０．２〜８０重量％が
より好ましく、０．５〜５０重量％がさらに好ましい。

【００１３】上記スクワレンとは、深海産の魚類、特
に、サメ類の肝油中、あるいは植物油、例えばオリーブ
油、コメヌカ油、小麦胚芽油、ゴマ油、綿実油等に存在
し、また、人の皮脂の中にも存在する不飽和炭化水素で
ある。また、スクワランは、上記スクワレンを還元して
なる飽和炭化水素である。また、イソプレンより合成し
て得られる合成スクワランも含まれる。

【００１４】外用剤中のスクワラン及び／又はスクワレ
ンの含有量は、少なくなると皮膚疾患の治療効果が弱く
なり、多くなると基剤によっては剤型の保持が困難にな
る場合があるので、０．１〜９９重量％が好ましく、
０．１〜８０重量％がより好ましく、０．５〜６０重量
％がさらに好ましい。

【００１５】各成分の外用剤中の含有量の特に好ましい
組み合わせは、抗ヒスタミン剤０．１〜１０重量％、ビ
タミンＥ０．５〜５０重量％並びにスクワラン及び／又
はスクワレン１０〜５０重量％である。

【００１６】上記のビタミンＥ並びにスクワラン及び／
又はスクワレンは、単独でも、共に弱いながら皮膚疾患
治療効果を持ち、一方の含有量が少ない場合でも、他方
を多くすることにより、抗ヒスタミン剤と共に相乗的に
治療効果を発現させる。

【００１７】本発明の請求項３記載の皮膚疾患治療用外
用剤（以下、本発明３という）は、さらに、Ｎ−アシル
サルコシン（塩）、炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭
素数１〜２０のアルコールとの反応生成物である高級脂
肪酸エステル、炭素数２〜１０のジカルボン酸（塩）、
炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸と炭素数１〜２０
のアルコールとの反応生成物であるヒドロキシカルボン
酸エステル及び脂肪酸エタノールアミドからなる群より
選ばれる一種以上の経皮吸収促進剤を含有する請求項１
又は２記載の皮膚疾患治療用外用剤である。

【００１８】上記Ｎ−アシルサルコシンとしては、例え
ば、Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｎ−オレオイルサルコ
シン、Ｎ−パルミトイルサルコシン、ヤシ油脂肪酸サル
コシン等が挙げられ、その塩としては、例えば、上記Ｎ
−アシルサルコシンのナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げら
れる。

【００１９】上記高級脂肪酸エステルは高級脂肪酸とア
ルコールとの反応生成物である。高級脂肪酸の炭素数
は、小さくなると生成物の高級脂肪酸エステルが揮発し
易くなり、大きくなると経皮吸収効果が低下するので１
０〜１８であり、また上記アルコールの炭素数は、大き
くなると経皮吸収効果が低下するので１〜２０である。

【００２０】上記炭素数１０〜１８の高級脂肪酸として
は、例えば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボ
ン酸；パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リ
ノール酸、リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカルボン
酸；セバシン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸などが挙げ
られる。

【００２１】上記炭素数１〜２０のアルコールとして
は、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プ
ロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルア
ルコール、イソブチルアルコール、ターシャリーブチル
アルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコー
ル、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、カプリ
ルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、
ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチ
ルアルコール、ステアリルアルコール等の脂肪族飽和ア
ルコールなどが挙げられる。

【００２２】上記高級脂肪酸エステルとしては、例え
ば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、ラウリン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロ
ピル等が挙げられる。

【００２３】上記ジカルボン酸（塩）の炭素数は、大き
くなると経皮吸収効果が低下するので２〜１０である。
上記炭素数２〜１０のジカルボン酸としては、例えば、
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸、スベリン酸等の飽和脂肪族ジカルボン
酸；フマル酸、マレイン酸等の不飽和脂肪族ジカルボン
酸；フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等の芳香族
ジカルボン酸などが挙げられ、その塩としては、例え
ば、上記ジカルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げ
られる。

【００２４】上記ヒドロキシカルボン酸エステルとは、
ヒドロキシカルボン酸とアルコールとの反応生成物であ
る。上記ヒドロキシカルボン酸の炭素数は、小さくなる
と生成物のヒドロキシカルボン酸エステルが揮発し易く
なり、大きくなると経皮吸収効果が低下するので３〜６
であり、また上記アルコールの炭素数は、大きくなると
経皮吸収効果が低下するので１〜２０である。

【００２５】上記炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸
としては、例えば、乳酸、グリセリン酸等のモノカルボ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸等のジカルボン酸などが挙げら
れる。上記炭素数１〜２０のアルコールとしては、前記
の高級脂肪酸エステルの反応に用いられるものと同様の
ものが挙げられる。上記ヒドロキシカルボン酸エステル
としては、例えば、乳酸ミリスチル、乳酸セチル等が挙
げられる。

【００２６】上記脂肪酸エタノールアミドとしては、脂
肪酸モノエタノールアミド又は脂肪酸ジエタノールアミ
ド、及びこれらのアルキレンオキサイド付加物を用いる
ことができる。上記脂肪酸エタノールアミドとしては、
例えば、ラウリン酸モノエタノールアミド、ラウリン酸
ジエタノールアミド、ラウロイルモノエタノールアミ
ド、パルミチン酸モノエタノールアミド、パルミチン酸
ジエタノールアミド、ミリスチン酸モノエタノールアミ
ド、ミリスチン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸・ミ
リスチン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエ
タノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ポ
リオキシエチレン付加ラウロイルモノエタノールアミ
ド、ポリオキシエチレン付加ヤシ油脂肪酸モノエタノー
ルアミド等が挙げられる。

【００２７】経皮吸収促進剤としては、上記のうち特
に、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ミリスチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソプロピル、フマル酸、マレイン
酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ラウリン酸ジエタノ
ールアミドが好ましい。

【００２８】また経皮吸収促進剤としては、上記のもの
が好ましいがこれに限定されるものではなく、従来公知
のものを用いることができる。

【００２９】上記経皮吸収促進剤の外用剤中の含有量
は、少なくなると経皮吸収促進効果が低下し、多くなる
と皮膚刺激性が発現したり、流動性が高くなりすぎて基
剤によっては剤型の保持が困難になる場合があるので、
抗ヒスタミン剤、ビタミンＥ、スクワラン及びスクワレ
ンの合計を１００重量部としたとき、０．０１〜２５０
重量部が好ましく、０．５〜１００重量部がより好まし
い。

【００３０】本発明１〜３の外用剤の剤型は、特に限定
されるものではなく、例えば、基剤中に上記薬物（抗ヒ
スタミン剤、ビタミンＥ並びにスクワラン及び／又はス
クワレン）及び経皮吸収促進剤（本発明３の場合使用）
を溶解または混合分散させてクリーム状、ペースト状、
ジェリー状、ゲル状、乳液状、液状等の形状になされた
もの（軟膏剤、リニメント剤、ローション剤等）、基剤
中に上記薬物及び経皮吸収促進剤（本発明３の場合使
用）を溶解または混合分散させたものを支持体上に展延
したもの（パップ剤等）、粘着剤中に上記薬物及び経皮
吸収促進剤（本発明３の場合使用）を溶解または混合分
散させたものを支持体上に展延したもの（プラスター
剤、テープ剤等）などが挙げられる。

【００３１】上記基剤としては、薬学的に許容しうるも
のであればよく、軟膏剤、リニメント剤、ローション等
の基剤として従来公知のものを用いることができ、例え
ば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスター
チ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサン
タンガム、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、
ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メ
トキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニル
エーテル、ポリビニルピロリドン等のポリマー；ミツロ
ウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ
油、ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリン等の油脂類；
白色ワセリン、黄色ワセリン；パラフィン；ハイドロカ
ーボンゲル軟膏（例えば、商品名プラスチベース、大正
製薬社製）；ステアリン酸等の高級脂肪酸；セチルアル
コール、ステアリルアルコール等の高級アルコール；ポ
リエチレングリコール；水などが挙げられる。

【００３２】さらに必要に応じて、カオリン、ベントナ
イト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤；粘度調節
剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレン
グリコール等の保湿剤などを添加してもよい。

【００３３】上記支持体は、その剤型（例えば、パップ
剤、プラスター剤、テープ剤等）に応じて適宜選択され
るが、薬物が不透過又は難透過性で柔軟なものが好まし
く、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニ
ル−塩化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチ
レン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、ポリ
塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレ
ンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等の樹
脂フィルム、アルミニウムシート、織布、不織布など、
及びこれらの積層シートが挙げられる。

【００３４】上記粘着剤は、薬学的に許容しうるもので
あればよく、従来公知のものを用いることができ、例え
ば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着
剤、ウレタン系粘着剤等が挙げられ、アクリル系粘着
剤、ゴム系粘着剤が好適に用いられる。また上記支持体
上に展延する際には、粘着剤の性状としては、溶剤系、
エマルジョン系、ホットメルト系等の任意のものを用い
ることができる。

【００３５】上記アクリル系粘着剤としては、アルキル
（メタ）アクリレートを共重合して得られるポリアルキ
ル（メタ）アクリレートを主体とする粘着剤が挙げら
れ、アルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な多官
能性モノマーやその他のビニルモノマーとの共重合体で
もよい。

【００３６】上記アルキル（メタ）アクリレートとして
は、例えば、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレー
ト、ドデシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。上
記多官能性モノマーとしては、例えば、１，６−ヘキサ
ングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコ
ールジアクリレート等が挙げられ、上記その他のビニル
モノマーとしては、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン、酢酸ビニル等が挙げられる。

【００３７】上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチ
レン−オレフィン−スチレンブロック共重合体等を主体
とする粘着剤が挙げられ、一般に、ロジン、水添ロジ
ン、ロジンエステル、テルペン樹脂、テルペンフェノー
ル樹脂、石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデ
ン樹脂等の粘着付与剤が添加されてなる。

【００３８】本発明１〜３の皮膚疾患治療用外用剤の使
用量は、疾患の種類や症状の程度、患部の大きさ等によ
って異なるが、外用剤の量として、１日当たり好ましく
は０．０１〜１０ｇであり、これを１回又は適当な回数
に分けて患部に適用する。

【００３９】本発明１〜３の皮膚疾患治療用外用剤の治
療対象となる疾患としては、例えば、アトピー性皮膚
炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ヴィダール苔癬、貨
幣状湿疹、主婦湿疹、日光皮膚炎、虫刺症、皮膚掻痒
症、痒疹、薬疹、中毒疹、乾癬、類乾癬、掌蹠膿疱症、
偏平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糖症、ジベル薔薇色
粃糖症、紅斑症、紅皮症、円板状紅斑性狼瘡、全身性紅
斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、ジューリング疱疹状皮膚
炎、脱毛症、抜け毛、尋常性白斑、サルコイドーシス、
皮膚アミロイドーシス、ケロイド、褥瘡、皮膚潰瘍、肥
厚性瘢痕、肌荒れ、かぶれ、あせも、ただれ、しもやけ
及びおむつかぶれ等が挙げられる。

【００４０】

【発明の実施の形態】次に、本発明の実施例を説明す
る。 （実施例１〜１２及び比較例１〜３）表１に示した所定
量のプラスチベース（大正製薬社製）、ジフェンヒドラ
ミン（金剛化学社製）、ビタミンＥ酢酸エステル（和光
純薬社製）、スクワラン（和光純薬社製）、スクワレン
（シグマ社製）、ミリスチン酸イソプロピル（ナカライ
テスク社製）、デキサメタゾン（和光純薬社製）及びプ
レドニゾロン（和光純薬社製）を乳鉢に供給し、プラス
チベースに他の添加物が溶解するまで混練して軟膏剤を
得た。

【００４１】なお、表１及び後述の表３中の「ＩＰＭ」
は「ミリスチン酸イソプロピル」を、「ＤＨ」は「ジフ
ェンヒドラミン」を表す。

【００４２】

【表１】

【００４３】上記で得られた軟膏剤を供試剤として以下
の試験を行った。なお、試験例１〜５、７、８において
は、５匹のラットにより評価し、得られた結果はその平
均値である。また、試験例６においては、５匹のモルモ
ットにより評価し、得られた結果はその平均値である。

【００４４】〔試験例１〕ＤＮＣＢ誘発皮膚一次刺激性
反応（非アレルギー性皮膚炎症反応）に対する作用効果 ７週齡ウイスター系ラットの腹側部皮膚を剪毛し、次い
で２％２，４−ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ、和
光純薬社製）アセトン溶液を２０μｌ塗布し、よく乾燥
させ非アレルギー性皮膚炎を誘発した。次いで上記実施
例及び比較例で得られた供試剤の０．１ｇを、半径１ｃ
ｍの円形ポリエチレンシート片に載せ、ラット皮膚ＤＮ
ＣＢ反応誘発部位に適用した。

【００４５】反応誘発２４時間後に、反応部位の紅斑強
度を色彩色差計（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定
した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに軟膏
基剤（プラスチベース）のみを同様に適用し、その後同
様の操作を行って紅斑強度を測定した。上記のコントロ
ール適用部位の紅斑強度（Ａ）及び供試剤適用部位の紅
斑強度（Ｂ）の測定結果から、下記式により紅斑抑制率
を算出した。結果を表２に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ａ−Ｂ）／Ａ｝×１００

【００４６】〔試験例２〕ＰＣＡ反応（Ｉ型アレルギー
反応）に対する作用効果 (1) ラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の調製 Ｔａｄａ ａｎｄ Ｏｋｕｍｕｒａの方法（Journal of
Immunology;106,1002,1971 ）に準じてラット抗ＤＮＰ
−Ａｓ血清を調製した。豚回虫（Ascaris suum）の抽出
物をＳｔｒｅｊａｎ ａｎｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌの方法
（Journal of Immunology;98,893,1967 ）に従って調製
し、次いでこれをＥｉｓｅｎらの方法（Journal of Ame
rican Chemical Society;75,4583,1953）で２，４−ジ
ニトロフェニルサルフェート（ＤＮＰ）と結合させ、Ｄ
ＮＰ結合Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ（ＤＮＰ−Ａｓ）を
得た。

【００４７】上記ＤＮＰ−Ａｓの１ｍｇを１×１０¹⁰個
の百日咳死菌を浮遊させた生理的食塩水１ｍｌに溶解
し、体重２００ｇ前後の雌性ラットの四肢足蹠皮下に注
射した。５日後にＤＮＰ−Ａｓの０．５ｍｇを生理的食
塩水０．５ｍｌに溶解し、背部の左右の筋肉内に注射し
た。初回注射の８日後に腹部大動脈より採血し、血清を
分離してラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を得た。

【００４８】(2) ＰＣＡ反応 上記ラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を生理的食塩水で４倍に
希釈し、その０．０５ｍｌを体重１２０〜２００ｇの雌
雄ラットの背部皮内に注射した。４５時間後、上記実施
例及び比較例で得られた供試剤の０．１ｇを、上記試験
例１と同様の方法で、ラット皮膚の抗ＤＮＰ−Ａｓ血清
注射部位に軟膏剤が接触するように適用した。

【００４９】さらにその３時間後、ＤＮＰ−Ａｓ抗原を
含む０．５％エヴァンスブルー（Evans'blue）生理的食
塩水溶液を２．５ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内注射し、Ｐ
ＣＡ反応を惹起した。

【００５０】３０分後動物を屠殺し、反応部の皮膚に漏
出した色素をＨａｒａｄａらの方法（Journal of Pharm
aceutics Pharmacology;23,218,1971 ）に従って、反応
皮膚を細切し、０．３％硫酸ナトリウム水溶液：アセト
ン＝３：７（体積比）の混合溶液中に、４８時間以上浸
漬放置し漏出色素を抽出した。次いで抽出された色素を
６２０ｎｍで比色定量した。コントロールとして、上記
供試剤のかわりに軟膏基剤（プラスチベース）のみを同
様に適用し、その後同様の操作を行って抽出された色素
を比色定量した。上記のコントロール適用部位の色素抽
出量（Ｃ）及び供試剤適用部位の色素抽出量（Ｄ）の定
量結果から、下記式により色素漏出抑制率を算出した。
結果を表２に示す。 色素漏出抑制率（％）＝｛（Ｃ−Ｄ）／Ｃ｝×１００

【００５１】〔試験例３〕ラット遅延型接触性皮膚過敏
反応（IV型アレルギー反応）に対する作用効果 ５週齡ウイスター系ラットの腹側部皮膚を剪毛し、次い
で２０％２，４−ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ、
和光純薬社製）アセトン溶液を２０μｌ塗布して２週間
放置し感作した。感作成立後、背部皮膚を剪毛し、０．
５％ＤＮＣＢアセトン溶液を２０μｌ塗布して接触性皮
膚炎を誘発した。次いで上記実施例及び比較例で得られ
た供試剤の０．１ｇを、上記試験例１と同様の方法でラ
ット皮膚ＤＮＣＢ反応誘発部位に適用した。

【００５２】反応誘発２４時間後に、反応部位の紅斑強
度を色彩色差計（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定
した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに軟膏
基剤（プラスチベース）のみを同様に適用し、その後同
様の操作を行って紅斑強度を測定した。上記のコントロ
ール適用部位の紅斑強度（Ｅ）及び供試剤適用部位の紅
斑強度（Ｆ）の測定結果から、下記式により紅斑抑制率
を算出した。結果を表２に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｅ−Ｆ）／Ｅ｝×１００

【００５３】〔試験例４〕ラット遅延型皮膚過敏反応
（ツベルクリン反応）に対する作用効果 栗山らの方法（日本薬理学会誌;94,113,1989）に準じて
行った。ＢＣＧ（Bacillus Calmette-Guerin）菌（日本
ＢＣＧ社製）２．５ｍｇを生理的食塩水１ｍｌに懸濁し
た液を、１２１℃で５分間加熱処理した後、その０．２
ｍｌを９週齡ウイスター系ラットの腹腔内に注射した。
ＢＣＧ菌注射７日後に、精製ツベルクリン（日本ＢＣＧ
社製）２００μｇを生理的食塩水１ｍｌに溶解させた液
０．１ｍｌを、上記ラットの刈毛背部皮内の２か所に注
射した。また、刈毛皮内の他の１か所には精製ツベルク
リンを含まない生理的食塩水のみを同様に注射した。次
いで、上記実施例及び比較例で得られた供試剤の０．１
ｇを、上記試験例１と同様の方法でラット皮膚の精製ツ
ベルクリン注射部位のうちの１か所に軟膏剤が皮膚に接
触するように貼付した。コントロールとして、上記供試
剤のかわりに軟膏基剤（プラスチベース）のみを同様
に、ラット皮膚のツベルクリン注射部位のもう１か所に
貼付した。上記ツベルクリン注射の２４時間後に、生じ
た紅斑の色調を色彩色差計で測定し、上記のコントロー
ル適用部位の紅斑の色彩色差値（Ｇ）及び供試剤適用部
位の紅斑の色彩色差値（Ｈ）の測定結果から、下記式に
より紅斑抑制率を算出した。結果を表２に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｇ−Ｈ）／Ｇ｝×１００

【００５４】〔試験例５〕ラット異種受身皮膚アナフィ
ラキシー反応（III 型アレルギー反応）に対する作用効
果 (1) ウサギ抗卵白アルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）血
清の調製 江田らの方法（日薬理誌;66,237,1970）に準じてウサギ
抗卵白アルブミン血清を調製した。卵白アルブミン（シ
グマ社製）を２ｍｇ／ｍｌとなるように生理的食塩水に
溶解させた。この液とフロイント完全アジュバント（デ
ィフコ社製）との等量混合乳化液を抗原液として、その
０．５ｍｌを雄性家兎（ニュージーランドホワイト種）
の左右臀筋内に１週間毎に４回注射した。最終注射の７
日後に頚動脈から採血し、血清を分離採取してウサギ抗
卵白アルブミン血清を得た。

【００５５】(2) ラット４時間異種受身皮膚アナフィラ
キシー反応 上記ウサギ抗卵白アルブミン血清を生理的食塩水で４倍
に希釈し、その０．１ｍｌを体重２００ｇ前後のウイス
ター系雄性ラットの背部皮内に注射した。次いで、上記
実施例及び比較例で得られた供試剤の０．１ｇを、上記
試験例１と同様の方法でラット皮膚の抗血清注射部位に
適用した。次いで抗血清注射４時間後、卵白アルブミン
２ｍｇ／ｍｌを含む０．５％エヴァンスブルー（Evans'
blue）生理的食塩水溶液を２．５ｍｌ／ｋｇの割合で静
脈内投与し、ＰＣＡ反応を惹起した。

【００５６】こうして、皮内反応を惹起した部位の漏出
色素を原田らの方法（Journal of Pharmaceutics Pharm
acology;23,218,1971 ）に準じて抽出定量した。エヴァ
ンスブルー投与の３０分後動物を屠殺し、反応部の皮膚
を採取し、その皮膚を細切し、０．３％硫酸ナトリウム
水溶液：アセトン＝３：７（体積比）の混合溶液中に４
８時間以上浸漬放置し漏出色素を抽出した。次いで抽出
された色素を６２０ｎｍで比色定量した。コントロール
として、上記供試剤のかわりに軟膏基剤（プラスチベー
ス）のみを同様に適用し、その後同様の操作を行って抽
出された色素を比色定量した。上記のコントロール適用
部位の色素抽出量（Ｉ）及び供試剤適用部位の色素抽出
量（Ｊ）の定量結果から、下記式により色素漏出抑制率
を算出した。結果を表２に示す。 色素漏出抑制率（％）＝｛（Ｉ−Ｊ）／Ｉ｝×１００

【００５７】〔試験例６〕日光皮膚炎（紫外線紅斑）に
対する作用効果 辻らの方法（応用薬理23,567,1982 ）に準じて紫外線に
より誘発した紅斑に対する作用効果を検討した。体重２
５０〜３００ｇのモルモット背部皮膚を剪毛した。皮膚
を直径７ｍｍの３つの円孔を有する遮光布で被覆し、１
０００ワットの紫外線ランプ（東芝社製）を用い、２０
ｃｍの距離から３０秒間紫外線照射を行った。上記実施
例及び比較例で得られた供試剤の０．１ｇを、紫外線紅
斑誘発部位に照射３時間前及び照射直後に塗擦した。誘
発５時間後、反応部位の紅斑強度を色彩色差計（ＣＲ−
２００、ミノルタ社製）で測定した。コントロールとし
て、上記供試剤のかわりに軟膏基剤（プラスチベース）
のみを同様に適用し、その後同様の操作を行って皮膚反
応を評価した。上記のコントロール適用部位の紅斑強度
（Ｋ）及び供試剤適用部位の紅斑強度（Ｌ）の測定結果
から、下記式により紫外線紅斑治癒率を算出した。結果
を表２に示す。 紫外線紅斑治癒率（％）＝｛（Ｋ−Ｌ）／Ｋ｝×１００

【００５８】〔試験例７〕創傷治癒に対する作用効果 佐京らの方法（応用薬理43,121,1992 ）に準じて創傷に
対する作用効果を検討した。５週齢のウィスター系ラッ
ト背部皮膚を刈毛し、エーテル麻酔下で手術用メスで正
中線に沿った長さ３０ｍｍの切傷を作った。切傷を作っ
た後、直ちに等間隔に３か所を縫合した。その後、上記
実施例及び比較例で得られた供試剤の０．２ｇを、２．
５ｃｍ×５ｃｍに切断したガーゼ（３枚重ね）に塗布
し、これで切傷部位を被覆し、さらに弾性粘着包帯で固
定することにより適用した。１日１回上記のように軟膏
剤を塗布したガーゼを交換した。

【００５９】試験開始後３日目に抜糸した。６日目にラ
ットから創傷部全体を包む皮膚を摘出し、創傷部に平行
する幅１ｃｍの短冊型皮膚切片（２片／ラット）を作製
した。この切片の両端を張力測定装置ＲＨＥＯＭＥＴＥ
ＲＮＲＭ−３００２Ｄ−Ｌ（ＦＵＤＯＨ社製）にセット
し、切傷部で切断されるに要した張力（ｇ／ｃｍ）を測
定した。２片の測定値の平均値を１検体の張力とした。
コントロールとして、上記供試剤のかわりに軟膏基剤
（プラスチベース）のみを同様に適用し、その後同様の
操作を行って張力を測定した。結果を表２に示す。

【００６０】〔試験例８〕体重変化による全身に対する
影響 前記試験例３に供したラットの全例、及びコントロール
群のラットの試験前後の体重を測定し、その変化量から
全身に対する副作用の影響を調べた。結果を表２に示
す。

【００６１】

【表２】

【００６２】表２の結果から、本発明の皮膚疾患治療用
外用剤は、抗ヒスタミン剤以上の効果を有する。さら
に、本発明の外用剤を使用した場合、副腎皮質ホルモン
含有外用剤のような副作用による体重減少は認められな
かった。従って、本発明は、皮膚疾患に広く有効である
とともに、高い安全性を有する皮膚疾患治療用外用剤を
提供することが示された。

【００６３】（実施例１３〜２８）表３に示した所定量
の白色ワセリン（丸石製薬社製）、ジフェンヒドラミン
（金剛化学社製）、ビタミンＥ酢酸エステル（和光純薬
社製）、スクワラン（和光純薬社製）、スクワレン（シ
グマ社製）、Ｎ−ラウロイルサルコシン（ナカライテス
ク社製）、フマル酸（ナカライテスク社製）、乳酸セチ
ル（ＶＡＮ−ＤＹＫ社製）及びミリスチン酸イソプロピ
ル（ナカライテスク社製）を乳鉢に供給し、白色ワセリ
ンに他の添加物が溶解するまで混練して軟膏剤を得た。

【００６４】なお、表３中のＬＳはＮ−ラウロイルサル
コシンを表す。

【００６５】

【表３】

【００６６】（実施例２９〜３５）表４に示した所定量
のオリーブ油（丸石製薬社製）、ジフェンヒドラミン
（金剛化学社製）、ビタミンＥ酢酸エステル（和光純薬
社製）、スクワラン（和光純薬社製）及びスクワレン
（シグマ社製）をビーカーに供給し、全体が均一に相溶
するまで攪拌してリニメント剤を得た。

【００６７】

【表４】

【００６８】（実施例３６） 〔アクリル系粘着剤の合成〕２−エチルヘキシルメタク
リレート３０１．１重量部、２−エチルヘキシルアクリ
レート３４．９重量部、ドデシルメタクリレート４８．
３重量部、１，６−ヘキサングリコールジメタクリレー
ト０．０３８４重量部、及び酢酸エチル２５６．０重量
部を攪拌装置及び冷却装置付きセパラブルフラスコに供
給し、攪拌及び窒素置換しながら７０℃に昇温した。

【００６９】過酸化ラウロイル２．０重量部をシクロヘ
キサン１０．０重量部に溶解した溶液を１０分割し、そ
の１をセパラブルフラスコに添加して重合を開始した。
重合開始後、５時間目から残部の９を１時間間隔で添加
し、添加終了後さらに１９時間反応させた。なお、粘度
調製のため反応開始後、５時間ごとに酢酸エチルを２７
重量部ずつ５回添加した。反応終了後、冷却し、次いで
酢酸エチルを追加して固形分濃度が５０重量％の粘着剤
溶液を得た。

【００７０】〔テープ剤の作製〕上記粘着剤溶液１２８
重量部、ジフェンヒドラミン１重量部、ビタミンＥ酢酸
エステル（和光純薬社製）２０重量部及びスクワラン
（和光純薬社製）１５重量部をディゾルバー型高速攪拌
機に供給して均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混
合液を、シリコン処理されたポリエチレンテレフタレー
トフィルム（厚さ３８μｍ）上に塗布した後、６０℃で
３０分間乾燥して厚さ８０μｍの粘着剤層を形成した。
次いで厚さ３４μｍのポリエチレンテレフタレート／エ
チレン−酢酸ビニル共重合体積層フィルムの、エチレン
−酢酸ビニル共重合体層上に上記粘着剤層を転写してテ
ープ剤を得た。

【００７１】（実施例３７）実施例３６におけるテープ
剤の作製において、スクワラン（和光純薬社製）１５重
量部を用いたことに代えて、スクワレン（シグマ社製）
１５重量部を用いたことの他は、実施例３６と同様にし
てテープ剤を得た。

【００７２】（実施例３８）実施例３６におけるテープ
剤の作製において、スクワラン（和光純薬社製）１５重
量部を用いたことに代えて、スクワラン（和光純薬社
製）１５重量部とスクワレン（シグマ社製）１５重量部
を用いたことの他は、実施例３６と同様にしてテープ剤
を得た。

【００７３】（実施例３９） 〔アクリル系粘着剤の合成〕実施例３６と同様に操作し
て固形分濃度が５０重量％の粘着剤溶液を得た。

【００７４】〔テープ剤の作製〕上記粘着剤溶液１２８
重量部、ジフェンヒドラミン１重量部、ビタミンＥ酢酸
エステル（和光純薬社製）１０重量部、スクワラン（和
光純薬社製）１５重量部及びミリスチン酸イソプロピル
１０重量部としたことの他は実施例３６と同様にしてテ
ープ剤を得た。

【００７５】（実施例４０）実施例３９におけるテープ
剤の作製において、スクワラン（和光純薬社製）１５重
量部を用いたことに代えて、スクワレン（シグマ社製）
１５重量部を用いたことの他は、実施例３９と同様にし
てテープ剤を得た。

【００７６】（実施例４１）実施例３９におけるテープ
剤の作製において、スクワラン（和光純薬社製）１５重
量部を用いたことに代えて、スクワラン（和光純薬社
製）１５重量部とスクワレン（シグマ社製）１５重量部
を用いたことの他は、実施例３９と同様にしてテープ剤
を得た。

【００７７】

【発明の効果】本発明１の皮膚疾患治療用外用剤は、上
述のとおりであり、抗ヒスタミン剤、ビタミンＥ並びに
スクワラン及び／又はスクワレンが含有されているの
で、難治性皮膚疾患に対する治療効果が高く、しかも副
腎皮質ホルモン剤を主成分とする外用剤と比較して副作
用が少ない。従って、各種皮膚疾患の治療に有用な外用
剤が得られる。特に、本発明２の皮膚疾患治療用外用剤
は、抗ヒスタミン剤、ビタミンＥ並びにスクワラン及び
／又はスクワレンが特定の濃度範囲で含有されているの
で、より効果的であり、各種皮膚疾患の治療に有用な外
用剤が得られる。本発明３の皮膚疾患治療用外用剤は、
上述のとおりであり、抗ヒスタミン剤、ビタミンＥ並び
にスクワラン及び／又はスクワレンに加えて、さらに特
定の経皮吸収促進剤が含有されているので、薬効成分が
皮膚に吸収され易くなり、難治性皮膚疾患に対する治療
効果が高く、しかも副腎皮質ホルモン剤を主成分とする
外用剤と比較して副作用が少ない。従って、各種皮膚疾
患の治療に有用な外用剤が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｅ 47/14 47/14 Ｅ 47/16 47/16 Ｅ //(Ａ６１Ｋ 45/06 31:355 31:01）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗ヒスタミン剤、ビタミンＥ並びにスク
   ワラン及び／又はスクワレンを含有することを特徴とす
   る皮膚疾患治療用外用剤。
2. 【請求項２】 抗ヒスタミン剤の含有量が０．１〜１０
   重量％、ビタミンＥの含有量が０．１〜９９重量％並び
   にスクワラン及び／又はスクワレンの含有量が０．１〜
   ９９重量％であることを特徴とする請求項１記載の皮膚
   疾患治療用外用剤。
3. 【請求項３】 さらに、Ｎ−アシルサルコシン（塩）、
   炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアル
   コールとの反応生成物である高級脂肪酸エステル、炭素
   数２〜１０のジカルボン酸（塩）、炭素数３〜６のヒド
   ロキシカルボン酸と炭素数１〜２０のアルコールとの反
   応生成物であるヒドロキシカルボン酸エステル、及び脂
   肪酸エタノールアミドからなる群より選ばれる一種以上
   の経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする請求項１
   又は２記載の皮膚疾患治療用外用剤。