JPH09104623A - 皮膚疾患治療用外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 従来のビタミンＥ及びスクワレンを含有する
皮膚疾患治療用外用剤の抗炎症効果を更に高め、かつ副
腎皮質ホルモンを含まないため副作用の少ない皮膚疾患
治療用外用剤を提供する。 【解決手段】 薬物としてビタミンＥ（例、ビタミンＥ
酢酸エステル、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミ
ンＥコハク酸エステル）及びスクワレンを含有し、該薬
物のうち少なくとも一方を、３０重量％を超え９９重量
％以下含有することを特徴とする皮膚疾患治療用外用
剤。上記薬物に加えて、さらに、特定の経皮吸収促進剤
（例、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ジエタノ
ールアミド）を含有する皮膚疾患治療用外用剤。剤型と
しては、リニメント剤、軟膏剤等。基剤としては、オリ
ーブ油、ハイドロカーボンゲル軟膏等。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚疾患治療用外
用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、皮膚疾患の治療、特にアトピ
ー性皮膚炎や接触性皮膚炎等の難治性皮膚疾患の治療
に、副腎皮質ホルモンを含有する外用剤が広く用いられ
ており、その薬理効果が高いことが知られている（月刊
薬事;26,8,55,1984 ）。そして、特開昭６２−１４９６
２０号公報には副腎皮質ホルモンを主たる有効成分とし
た外用剤が開示されている。

【０００３】しかしながら副腎皮質ホルモン外用剤は、
その適用部位に対し、易感染性の亢進、皮膚の菲薄化、
血管壁の脆弱化、毛胞脂腺系の異常活性化といった副作
用を惹起する恐れがある上に、経皮吸収された薬剤が全
身性の副作用を起こす可能性があり、その使用量には細
心の注意が必要とされる。このため日本薬局方において
は、代表的な副腎皮質ホルモンであるデキサメタゾン及
びプレドニゾロンに対して、その使用濃度の上限が外用
剤中の０．１重量％程度に規制されている。

【０００４】一方、副作用の少ない皮膚疾患治療用外用
剤としては、非ステロイド性抗炎症剤や抗ヒスタミン剤
等からなる外用剤があるが、上述のような難治性皮膚疾
患に対しては副腎皮質ホルモンを含むものに比べるとそ
の効果は極めて弱い（新薬と治療;25,298,41,1984 ）。

【０００５】これらの問題を解決するために、特開平６
−２４７８５２号公報にビタミンＥ１〜３０重量％及び
スクワレン１〜３０重量％を含有する皮膚疾患治療用外
用剤が開示されている。しかしながら、難治性皮膚疾患
症状等において、該外用剤の抗炎症効果が不十分な場合
がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記問題点を
解決するものであり、その目的は、従来のビタミンＥ及
びスクワレンを含有する皮膚疾患治療用外用剤の抗炎症
効果を更に高め、かつ副腎皮質ホルモンを含まないため
副作用の少ない皮膚疾患治療用外用剤を提供することで
ある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の皮膚疾患治療用
外用剤は、薬物としてビタミンＥとスクワレンを含有す
る。

【０００８】上記ビタミンＥとは、トコフェロール（ビ
タミンＥ）及びその誘導体をいい、日本薬局方に収載さ
れているものとしては、例えば、ｄｌ−α−トコフェロ
ール、酢酸トコフェロール（ビタミンＥ酢酸エステ
ル）、コハク酸トコフェロールカルシウム（ビタミンＥ
コハク酸エステル）等が挙げられる。日本薬局方収載外
のものとしては、例えば、ｄ−α−トコフェロール、β
−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェ
ロール、ニコチン酸トコフェロール（ビタミンＥニコチ
ン酸エステル）、リン酸トコフェロール（ビタミンＥリ
ン酸エステル）等が挙げられる。

【０００９】上記スクワレンとは、深海産の魚類、特
に、サメ類の肝油中に存在する不飽和炭化水素であり、
人の皮脂、綿実油、オリーブ油等の中にも存在する化合
物である。

【００１０】外用剤中のビタミンＥおよびスクワレンの
含有量は、両方が必ず含まれることが必要であり、そし
てどちらか一方が３０重量％以下になると高い皮膚疾患
治療効果が得られなくなるため、少なくとも一方が、３
０重量％を超え９９重量％以下に限定される。しかし、
含有量が高くなると、製剤によっては剤型の保持が困難
になる場合があるため、好ましくは、少なくとも一方の
含有量が３５〜８０重量％、より好ましくは、少なくと
も一方の含有量が４０〜６０重量％である。特に、好ま
しい含有量の組み合わせは、ビタミンＥ４０〜６０重量
％とスクワレン１５〜４０重量％である。

【００１１】本発明２の皮膚疾患治療用外用剤は、ビタ
ミンＥ及びスクワレンに加え、さらに経皮吸収促進剤が
含有される。上記経皮吸収促進剤としては、高級脂肪酸
エステル、Ｎ−アシルサルコシン（塩）、ジカルボン酸
（塩）、ヒドロキシカルボン酸エステル及び脂肪酸エタ
ノールアミドからなる群より選ばれる一種以上である。

【００１２】上記高級脂肪酸エステルは、高級脂肪酸と
アルコールとの反応生成物である。上記高級脂肪酸の炭
素数は、小さくなると生成物の高級脂肪酸エステルが揮
発し易くなり、大きくなると経皮吸収効果が低下するの
で１０〜１８であり、また上記アルコールの炭素数は、
大きくなると経皮吸収効果が低下するので１〜２０であ
る。上記炭素数１０〜１８の高級脂肪酸としては、例え
ば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボン酸；パ
ルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール
酸、リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカルボン酸；セバ
シン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸などが挙げられる。

【００１３】上記炭素数１〜２０のアルコールとして
は、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プ
ロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルア
ルコール、イソブチルアルコール、ターシャリーブチル
アルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコー
ル、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、カプリ
ルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、
ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチ
ルアルコール、ステアリルアルコール等の脂肪族飽和ア
ルコールなどが挙げられる。上記高級脂肪酸エステルと
しては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチ
ン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピル、ステアリ
ン酸イソプロピル等が挙げられる。

【００１４】上記Ｎ−アシルサルコシンとしては、例え
ば、Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｎ−オレオイルサルコ
シン、Ｎ−パルミトイルサルコシン、ヤシ油脂肪酸サル
コシン等が挙げられ、その塩としては、例えば、上記Ｎ
−アシルサルコシンのナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げら
れる。

【００１５】上記ジカルボン酸（塩）の炭素数は、大き
くなると経皮吸収効果が低下するので２〜１０である。
上記炭素数２〜１０のジカルボン酸としては、例えば、
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸、スベリン酸等の飽和脂肪族ジカルボン
酸；フマル酸、マレイン酸等の不飽和脂肪族ジカルボン
酸；フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等の芳香族
ジカルボン酸などが挙げられ、その塩としては、例え
ば、上記ジカルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げ
られる。

【００１６】上記ヒドロキシカルボン酸エステルとは、
ヒドロキシカルボン酸とアルコールとの反応生成物であ
る。上記ヒドロキシカルボン酸の炭素数は、小さくなる
と生成物のヒドロキシカルボン酸エステルが揮発し易く
なり、大きくなると経皮吸収効果が低下するので３〜６
であり、また上記アルコールの炭素数は、大きくなると
経皮吸収効果が低下するので１〜２０である。

【００１７】上記炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸
としては、例えば、乳酸、グリセリン酸等のモノカルボ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸等のジカルボン酸などが挙げら
れる。上記炭素数１〜２０のアルコールとしては、前記
の高級脂肪酸エステルの反応に用いられるものと同様の
ものが挙げられる。上記ヒドロキシカルボン酸エステル
としては、例えば、乳酸ミリスチル、乳酸セチル等が挙
げられる。

【００１８】上記脂肪酸エタノールアミドとしては、脂
肪酸モノエタノールアミド又は脂肪酸ジエタノールアミ
ド、及びこれらのアルキレンオキサイド付加物を用いる
ことができる。上記脂肪酸エタノールアミドとしては、
例えば、ラウリン酸モノエタノールアミド、ラウリン酸
ジエタノールアミド、ラウロイルモノエタノールアミ
ド、パルミチン酸モノエタノールアミド、パルミチン酸
ジエタノールアミド、ミリスチン酸モノエタノールアミ
ド、ミリスチン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸・ミ
リスチン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエ
タノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ポ
リオキシエチレン付加ラウロイルモノエタノールアミ
ド、ポリオキシエチレン付加ヤシ油脂肪酸モノエタノー
ルアミド等が挙げられる。

【００１９】経皮吸収促進剤としては、上記のうち特
に、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、Ｎ−ラウロイルサルコシン、フマル酸、マレイン
酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ラウリン酸ジエタノ
ールアミドが好ましい。

【００２０】また経皮吸収促進剤としては、上記のもの
が好ましいがこれに限定されるものではなく、従来公知
のものを用いることができる。

【００２１】上記経皮吸収促進剤の外用剤中の含有量
は、少なくなると経皮吸収促進効果が低下し、多くなる
と外用剤中のビタミンＥ及びスクワレンの含量が低下す
ることになり、十分な皮膚疾患治療効果が得られなくな
るので、ビタミンＥ及びスクワレンの合計を１００重量
部としたときに、０．０１〜１６０重量部が好ましく、
３〜５０重量部がより好ましい。

【００２２】本発明１及び２の外用剤の剤型は、特に限
定されるものではなく、例えば、基剤中に上記薬物を溶
解または混合分散させてクリーム状、ペースト状、ジェ
リー状、ゲル状、乳液状、液状等の形状になされたもの
（軟膏剤、リニメント剤、ローション剤等）、基剤中に
上記薬物を溶解または混合分散させたものを支持体上に
展延したもの（パップ剤等）、粘着剤中に上記薬物を溶
解または混合分散させたものを支持体上に展延したもの
（プラスター剤、テープ剤等）などが挙げられる。

【００２３】上記基剤としては、薬学的に許容しうるも
のであればよく、軟膏剤、リニメント剤、ローション等
の基剤として従来公知のものを用いることができ、例え
ば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスター
チ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサン
タンガム、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、
ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メ
トキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニル
エーテル、ポリビニルピロリドン等のポリマー；ミツロ
ウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ
油、ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリン等の油脂類；
白色ワセリン；パラフィン；ハイドロカーボンゲル軟膏
（例えば、商品名プラスチベース、大正製薬社製）；ス
テアリン酸等の高級脂肪酸；セチルアルコール、ステア
リルアルコール等の高級アルコール；ポリエチレングリ
コール；水などが挙げられる。

【００２４】さらに必要に応じて、カオリン、ベントナ
イト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤；粘度調節
剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレン
グリコール等の保湿剤などを添加してもよい。

【００２５】上記支持体は、その剤型（例えば、パップ
剤、プラスター剤、テープ剤等）に応じて適宜選択され
るが、薬物が不透過又は難透過性で柔軟なものが好まし
く、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニ
ル−塩化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチ
レン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、ポリ
塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレ
ンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等の樹
脂フィルム、アルミニウムシート、織布、不織布など、
及びこれらの積層シートが挙げられる。

【００２６】上記粘着剤は、薬学的に許容しうるもので
あればよく、従来公知のものを用いることができ、例え
ば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着
剤、ウレタン系粘着剤等が挙げられ、アクリル系粘着
剤、ゴム系粘着剤が好適に用いられる。また上記支持体
上に展延する際には、粘着剤の性状としては、溶剤系、
エマルジョン系、ホットメルト系等の任意のものを用い
ることができる。

【００２７】上記アクリル系粘着剤としては、アルキル
（メタ）アクリレートを共重合して得られるポリアルキ
ル（メタ）アクリレートを主体とする粘着剤が挙げら
れ、ポリアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な
多官能性モノマーやその他のビニルモノマーとの共重合
体でもよい。

【００２８】上記アルキル（メタ）アクリレートとして
は、例えば、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレー
ト、ドデシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。上
記多官能性モノマーとしては、例えば、１，６−ヘキサ
ングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコ
ールジアクリレート等が挙げられ、上記その他のビニル
モノマーとしては、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン、酢酸ビニル等が挙げられる。

【００２９】上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチ
レン−オレフィン−スチレンブロック共重合体等を主体
とする粘着剤が挙げられ、一般に、ロジン、水添ロジ
ン、ロジンエステル、テルペン樹脂、テルペンフェノー
ル樹脂、石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデ
ン樹脂等の粘着付与剤が添加されてなる。

【００３０】本発明１及び２の皮膚疾患治療用外用剤の
使用量は、疾患の種類や症状の程度、患部の大きさ等に
よって異なるが、外用剤の量として、１日当たり好まし
くは０．０１〜１０ｇであり、これを１回又は適当な回
数に分けて患部に適用する。

【００３１】本発明１及び２の皮膚疾患治療用外用剤の
治療対象となる疾患としては、例えば、アトピー性皮膚
炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ヴィダール苔癬、貨
幣状湿疹、主婦湿疹、日光皮膚炎、虫刺症、皮膚掻痒
症、痒疹、薬疹、中毒疹、乾癬、類乾癬、掌蹠膿疱症、
偏平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糖症、ジベル薔薇色
粃糖症、紅斑症、紅皮症、円板状紅斑性狼瘡、全身性紅
斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、ジューリング疱疹状皮膚
炎、円形脱毛症、抜け毛、褥瘡、皮膚潰瘍、尋常性白
斑、サルコイドーシス、皮膚アミロイドーシス、ケロイ
ド、肥厚性瘢痕、肌荒れ、かぶれ、あせも、ただれ、し
もやけ及びおむつかぶれ等が挙げられる。

【００３２】

【発明の実施の形態】次に、本発明の実施例を説明す
る。 （実施例１〜２７及び比較例１〜５）表１及び表２に示
した所定量（重量部）のオリーブ油（和光純薬社製）、
ビタミンＥ酢酸エステル（和光純薬社製）、スクワレン
（シグマ社製）、ミリスチン酸イソプロピル（ナカライ
テスク社製）及びラウリン酸ジエタノールアミド（日本
油脂社製）を乳鉢に供給し、オリーブ油に他の添加物が
溶解するまで混練してリニメント剤を得た。

【００３３】なお、表１、２及び後述の表３、４中の
「ＶＥ−Ａ」は「ビタミンＥ酢酸エステル」、「ＳＱ」
は「スクワレン」、「ＩＰＭ」は「ミリスチン酸イソプ
ロピル」、「ＬＤ」は「ラウリン酸ジエタノールアミ
ド」をそれぞれ表す。

【００３４】

【表１】

【００３５】

【表２】

【００３６】（実施例２８〜３０）表３に示した所定量
（重量部）のプラスチベース（大正製薬社製）、ビタミ
ンＥ酢酸エステル（和光純薬社製）、スクワレン（シグ
マ社製）を乳鉢に供給し、プラスチベースに他の添加物
が溶解するまで混練して軟膏剤を得た。

【００３７】

【表３】

【００３８】（実施例３１〜４４）表４に示した所定量
（重量部）のオリーブ油（和光純薬社製）、ビタミンＥ
ニコチン酸エステル（和光純薬社製）、ビタミンＥコハ
ク酸エステル（シグマ社製）、スクワレン（シグマ社
製）、ミリスチン酸イソプロピル（ナカライテスク社
製）及びラウリン酸ジエタノールアミド（日本油脂社
製）を乳鉢に供給し、オリーブ油に他の添加物が溶解す
るまで混練してリニメント剤を得た。なお、表４中の
「ＶＥ−Ｂ」は「ビタミンＥニコチン酸エステル」を、
「ＶＥ−Ｃ」は「ビタミンＥコハク酸エステル」をそれ
ぞれ表す。

【００３９】（実施例４５〜５０）表４に示した所定量
（重量部）のプラスチベース（大正製薬社製）、ビタミ
ンＥニコチン酸エステル（和光純薬社製）、ビタミンＥ
コハク酸エステル（シグマ社製）、スクワレン（シグマ
社製）、ミリスチン酸イソプロピル（ナカライテスク社
製）及びラウリン酸ジエタノールアミド（日本油脂社
製）を乳鉢に供給し、プラスチベースに他の添加物が溶
解するまで混練して軟膏剤を得た。

【００４０】

【表４】

【００４１】以下、上記で得られた外用剤（リニメント
剤および軟膏剤）について下記試験を行った。なお、そ
れぞれの試験においては、５匹のラットにより評価し、
得られた結果はその平均値である。

【００４２】〔試験例１〕ＰＣＡ反応（Ｉ型アレルギー
反応）に対する作用効果 (1) ラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の調製 Ｔａｄａ ａｎｄ Ｏｋｕｍｕｒａの方法（Journal of
Immunology;106,1002,1971 ）に準じてラット抗ＤＮＰ
−Ａｓ血清を調製した。豚回虫（Ascaris suum）の抽出
物をＳｔｒｅｊａｎ ａｎｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌの方法
（Journal of Immunology;98,893,1967 ）に従って調製
し、次いでこれをＥｉｓｅｎらの方法（Journal of Ame
rican Chemical Society;75,4583,1953）で２，４−ジ
ニトロフェニルサルフェート（ＤＮＰ）と結合させ、Ｄ
ＮＰ結合Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ（ＤＮＰ−Ａｓ）を
得た。

【００４３】上記ＤＮＰ−Ａｓの１ｍｇを１×１０¹⁰個
の百日咳死菌を浮遊させた生理的食塩水１ｍｌに溶解
し、体重２００ｇ前後の雌性ラットの四肢足蹠皮下に注
射した。５日後にＤＮＰ−Ａｓの０．５ｍｇを生理的食
塩水０．５ｍｌに溶解し、背部の左右の筋肉内に注射し
た。初回注射の８日後に腹部大動脈より採血し、血清を
分離してラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を得た。

【００４４】(2) ＰＣＡ反応 上記ラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を生理的食塩水で希釈
し、その０．０５ｍｌを体重１２０〜２００ｇの雄性ラ
ットの背部皮内に注射した。４５時間後、上記実施例１
〜５０及び比較例１〜５で得られた外用剤の０．１ｇの
供試剤それぞれを半径１ｃｍの円形ポリエチレンシート
片に載せ、ラット皮膚の抗ＤＮＰ−Ａｓ血清注射部位に
外用剤が接触するように適用した。さらにその３時間
後、ＤＮＰ−Ａｓ抗原を含む０．５％エヴァンスブルー
（Evans'blue）生理的食塩水溶液を２．５ｍｌ／ｋｇの
割合で静脈内注射し、ＰＣＡ反応を惹起した。

【００４５】３０分後動物を屠殺し、反応部の皮膚に漏
出した色素をＨａｒａｄａらの方法（Journal of Pharm
aceutics Pharmacology;23,218,1971 ）に従って、反応
皮膚を細切し、０．３％硫酸ナトリウム水溶液：アセト
ン＝３：７（体積比）の混合溶液中に、４８時間以上浸
漬放置し漏出色素を抽出した。次いで抽出された色素を
６２０ｎｍで比色定量した。コントロールとして、上記
供試剤のかわりに基剤（実施例１〜２７、３１〜４４お
よび比較例１〜５については、オリーブ油。実施例２８
〜３０および４５〜５０については、プラスチベース。
以下、後述の試験例２〜９についても同様）のみを同様
に適用し、その後同様の操作を行って抽出された色素を
比色定量した。上記のコントロール適用部位の色素抽出
量（Ａ）及び供試剤適用部位の色素抽出量（Ｂ）の定量
結果から、下記式により色素漏出抑制率を算出した。結
果を表５〜７に示す。 色素漏出抑制率（％）＝｛（Ａ−Ｂ）／Ａ｝×１００

【００４６】〔試験例２〕ラット遅延型接触性皮膚過敏
反応（IV型アレルギー反応）に対する作用効果 ５週齡ウイスター系ラットの腹側部皮膚を剪毛し、次い
で２０％２，４−ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ、
和光純薬社製）アセトン溶液を２０μｌ塗布して２週間
放置し感作した。感作成立後、背部皮膚を剪毛し、１％
ＤＮＣＢアセトン溶液を２０μｌ塗布して接触性皮膚炎
を誘発した。次いで上記実施例１〜５０及び比較例１〜
５で得られた外用剤の０．１ｇの供試剤それぞれを、上
記試験例１と同様の方法でラット皮膚ＤＮＣＢ反応誘発
部位に適用した。

【００４７】反応誘発２４時間後に、反応部位の紅斑強
度を色彩色差計（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定
した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに基剤
のみを同様に適用し、その後同様の操作を行って紅斑強
度を測定した。上記のコントロール適用部位の紅斑強度
（Ｃ）及び供試剤適用部位の紅斑強度（Ｄ）の測定結果
から、下記式により紅斑抑制率を算出した。結果を表５
〜７に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｃ−Ｄ）／Ｃ｝×１００

【００４８】〔試験例３〕体重変化による全身に対する
影響 実施例１〜５０及び比較例１〜５について上記試験例２
に供したラットの全例、及びコントロール群のラットの
試験前後の体重を測定し、その変化量から全身に対する
副作用の影響を調べた。いずれの試験例においても著し
い変化は認められなかった。

【００４９】〔試験例４〕ＤＮＣＢ誘発皮膚一次刺激性
反応（非アレルギー性皮膚炎症反応）に対する作用効果 ７週齡ウイスター系ラットの腹側部皮膚を剪毛し、次い
で２％２，４−ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ、和
光純薬社製）アセトン溶液を２０μｌ塗布し、よく乾燥
させた。次いで上記実施例１〜５０及び比較例１〜５で
得られた外用剤の０．１ｇの供試剤それぞれを、上記試
験例１と同様の方法でラット皮膚ＤＮＣＢ反応誘発部位
に適用した。

【００５０】反応誘発２４時間後に、反応部位の紅斑強
度を色彩色差計（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定
した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに基剤
のみを同様に適用し、その後同様の操作を行って紅斑強
度を測定した。上記のコントロール適用部位の紅斑強度
（Ｅ）及び供試剤適用部位の紅斑強度（Ｆ）の測定結果
から、下記式により紅斑抑制率を算出した。結果を表５
〜７に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｅ−Ｆ）／Ｅ｝×１００

【００５１】〔試験例５〕II型アレルギー反応に対する
作用効果 (1) ウサギ抗ラット血清の調製 江田らの方法（日薬理誌;66,237,1970）に準じてウサギ
抗ラット血清を調製した。体重１５０〜２００ｇのウイ
スター系雄性ラットから血清を採取した。このラット血
清とフロイント完全アジュバント（ディフコ社製）との
等量混合乳化液を抗原液として、その０．５ｍｌを雄性
家兎（ニュージーランドホワイト種）の左右臀筋内に１
週間毎に４回注射した。最終注射の７日後に頚動脈から
採血し、血清を分離採取してウサギ抗ラット血清を得
た。

【００５２】(2) 抗ラット血清による皮内反応に対する
効果 栗山らの方法（日薬理誌 ;95,83,1990）に準じて抗ラッ
ト血清による皮内反応に対する効果を調べた。上記ウサ
ギ抗ラット血清を生理的食塩水で４倍に希釈し、その
０．１ｍｌを体重２００ｇ前後のウイスター系雄性ラッ
トの背部皮内に注射した。次いで、上記実施例１〜３０
及び比較例１〜５で得られた外用剤の０．１ｇの供試剤
それぞれを、上記試験例１と同様の方法でラット皮膚の
抗ラット血清注射部位に適用した。さらにその２時間
後、０．５％エヴァンスブルー（Evans'blue）生理的食
塩水溶液を２．５ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した。

【００５３】こうして、反応を惹起した部位の漏出色素
をＨａｒａｄａらの方法（Journalof Pharmaceutics Ph
armacology;23,218,1971 ）に準じて抽出定量した。エ
ヴァンスブルー溶液投与の３０分後動物を屠殺し、反応
部の皮膚に漏出した色素を反応皮膚を細切し、０．３％
硫酸ナトリウム水溶液：アセトン＝３：７（体積比）の
混合溶液中に、４８時間以上浸漬放置し漏出色素を抽出
した。次いで抽出された色素を６２０ｎｍで比色定量し
た。コントロールとして、上記供試剤のかわりに基剤の
みを同様に適用し、その後同様の操作を行って抽出され
た色素を比色定量した。上記のコントロール適用部位の
色素抽出量（Ｇ）及び供試剤適用部位の色素抽出量
（Ｈ）の定量結果から、下記式により色素漏出抑制率を
算出した。結果を表５、６に示す。 色素漏出抑制率（％）＝｛（Ｇ−Ｈ）／Ｇ｝×１００

【００５４】〔試験例６〕ラット異種受身皮膚アナフィ
ラキシー反応（III 型アレルギー反応）に対する作用効
果 (1) ウサギ抗卵白アルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）血
清の調製 江田らの方法（日薬理誌;66,237,1970）に準じてウサギ
抗卵白アルブミン血清を調製した。卵白アルブミン（シ
グマ社製）を２ｍｇ／ｍｌとなるように生理的食塩水に
溶解させた。この液とフロイント完全アジュバント（デ
ィフコ社製）との等量混合乳化液を抗原液として、その
０．５ｍｌを雄性家兎（ニュージーランドホワイト種）
の左右臀筋内に１週間毎に４回注射した。最終注射の７
日後に頚動脈から採血し、血清を分離採取してウサギ抗
卵白アルブミン血清を得た。

【００５５】(2) ラット４時間異種受身皮膚アナフィラ
キシー反応 上記ウサギ抗卵白アルブミン血清を生理的食塩水で４倍
に希釈し、その０．０５ｍｌを体重２００ｇ前後のウイ
スター系雄性ラットの背部皮内に注射した。次いで、上
記実施例１〜３０及び比較例１〜５で得られた外用剤の
０．１ｇの供試剤それぞれを、上記試験例１と同様の方
法でラット皮膚の抗血清注射部位に適用した。次いで抗
血清注射４時間後、卵白アルブミン２ｍｇ／ｍｌを含む
０．５％エヴァンスブルー（Evans'blue）生理的食塩水
溶液を２．５ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与し、ＰＣＡ
反応を惹起した。

【００５６】こうして、皮内反応を惹起した部位の漏出
色素をＨａｒａｄａらの方法（Journal of Pharmaceuti
cs Pharmacology;23,218,1971 ）に準じて抽出定量し
た。エヴァンスブルー投与の３０分後動物を屠殺し、反
応部の皮膚に漏出した色素を反応皮膚を細切し、０．３
％硫酸ナトリウム水溶液：アセトン＝３：７（体積比）
の混合溶液中に、４８時間以上浸漬放置し漏出色素を抽
出した。次いで抽出された色素を６２０ｎｍで比色定量
した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに基剤
のみを同様に適用し、その後同様の操作を行って抽出さ
れた色素を比色定量した。上記のコントロール適用部位
の色素抽出量（Ｉ）及び供試剤適用部位の色素抽出量
（Ｊ）の定量結果から、下記式により色素漏出抑制率を
算出した。結果を表５、６に示す。 色素漏出抑制率（％）＝｛（Ｉ−Ｊ）／Ｉ｝×１００

【００５７】〔試験例７〕ラット遅延型皮膚過敏反応
（ツベルクリンIV型アレルギー反応）に対する作用効果 栗山らの方法（日本薬理学会誌;94,113,1989）に準じて
行った。ＢＣＧ（Bacillus Calmette-Guerin）菌（日本
ＢＣＧ社製）２．５ｍｇを生理的食塩水１ｍｌに懸濁し
た液を、１２０℃で５分間加熱処理した後、その０．２
ｍｌを９週齡ウイスター系ラットの腹腔内に注射した。
ＢＣＧ菌注射７日後に、精製ツベルクリン（日本ＢＣＧ
社製）２００μｇを生理的食塩水１ｍｌに溶解させた液
０．１ｍｌを、上記ラットの刈毛背部皮内の２か所に注
射した。また他の１か所には精製ツベルクリンを含まな
い生理的食塩水のみを同様に注射した。次いで、上記実
施例１〜３０及び比較例１〜５で得られた外用剤の０．
１ｇの供試剤それぞれを、上記試験例１と同様の方法で
ラット皮膚のツベルクリン注射部位のうちの１か所に適
用した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに基
剤のみを同様に、ラット皮膚のツベルクリン注射部位の
もう１か所に適用した。上記ツベルクリン注射の２４時
間後に、生じた紅斑の直径を測定し、上記のコントロー
ル適用部位の紅斑直径（Ｋ）及び供試剤適用部位の紅斑
直径（Ｌ）の測定結果から、下記式により紅斑抑制率を
算出した。結果を表５、６に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｋ−Ｌ）／Ｋ｝×１００

【００５８】〔試験例８〕日光皮膚炎（紫外線紅斑）に
対する作用効果 辻らの方法（応用薬理23,567,1982 ）に準じて紫外線に
より誘発した紅斑に対する作用効果を検討した。体重２
５０〜３００ｇのモルモット背部皮膚を剪毛した。皮膚
を直径７ｍｍの３つの円孔を有する遮光布で被覆し、１
０００ワットの紫外線ランプ（東芝社製）を用い、２０
ｃｍの距離から３０秒間紫外線照射を行った。その後、
直ちに上記実施例１〜５０及び比較例１〜５で得られた
外用剤の０．１ｇの供試剤それぞれを、上記試験例１と
同様の方法で紫外線紅斑誘発部位に適用した。２４時間
後、下記の基準で皮膚反応を採点し、３か所の総計スコ
アで評価した。コントロールとして、上記供試剤のかわ
りに基剤のみを同様に適用し、その後同様の操作を行っ
て皮膚反応を評価した。 評価基準 ０：変化なし １：軽度の紅斑 ２：中程度の紅斑 ３：著明な紅斑 ４：著明な紅斑と浮腫

【００５９】上記のコントロール紅斑値（Ｍ）及び供試
剤適用部位の紅斑値（Ｎ）から紫外線紅斑治癒率を算出
した。結果を表５〜７に示す。 紫外線紅斑治癒率（％）＝｛（Ｍ−Ｎ）／Ｍ｝×１００

【００６０】〔試験例９〕創傷治癒に対する作用効果 佐京らの方法（応用薬理43,121,1992 ）に準じて創傷に
対する作用効果を検討した。５週齢のウィスター系ラッ
ト背部皮膚を剪毛し、エーテル麻酔下で手術用メスで正
中線に沿った長さ３０ｍｍの切傷を作った。切傷を作っ
た後、直ちに等間隔に３か所を縫合した。その後、上記
実施例１〜３０及び比較例１〜５で得られた外用剤の
０．２ｇの供試剤それぞれを、２．５ｃｍ×５ｃｍに切
断したガーゼ（３枚重ね）に塗布し、これで切傷部位を
被覆し、さらに伸縮包帯で固定することにより適用し
た。１日１回上記のように外用剤を塗布したガーゼを交
換した。

【００６１】試験開始後３日目に抜糸した。８日目にラ
ットから創傷部全体を包む皮膚を摘出し、創傷部に平行
する幅１ｃｍの短冊型皮膚切片（２片／ラット）を作製
した。この切片の両端を張力測定装置ＲＨＥＯＭＥＴＥ
ＲＮＲＭ−３００２Ｄ−Ｌ（ＦＵＤＯＨ社製）にセット
し、切傷部で切断されるに要した張力（ｇ／ｃｍ）を測
定した。２片の測定値の平均値を１検体の創耐張力とし
た。コントロールとして、上記供試剤のかわりに基剤の
みを同様に適用し、その後同様の操作を行って創耐張力
を測定した。

【００６２】上記のコントロールの創耐張力（Ｏ）及び
供試剤適用部位の創耐張力（Ｐ）から創傷治癒率を算出
した。結果を表５、６に示す。 創傷治癒率（％）＝｛（Ｏ−Ｐ）／Ｏ｝×１００

【００６３】

【表５】

【００６４】

【表６】

【００６５】

【表７】

【００６６】表５〜７より、本発明の外用剤は薬物とし
てビタミンＥ及びスクワレンを含有し、該薬物のうち少
なくとも一方を、３０重量％を超え９９重量％以下含有
するので、比較例で示した従来のビタミンＥ及びスクワ
レンを含有する皮膚疾患治療用外用剤よりも高い抗炎症
効果を示していることが分かる。また、副腎皮質ホルモ
ンを含まないため副作用が少ない（試験例３）。

【００６７】（実施例５１）ビタミンＥ酢酸エステル
（和光純薬社製）４０重量部、スクワレン（シグマ社
製）１５重量部、エタノール３０重量部、及び７０重量
％エタノール１５重量部をビーカーに供給し、全体が均
一に相溶するまで攪拌し、アルコール性溶液を得た。

【００６８】（実施例５２） 〔アクリル系粘着剤の合成〕２−エチルヘキシルメタク
リレート３０１．１重量部、２−エチルヘキシルアクリ
レート３４．９重量部、ドデシルメタクリレート４８．
３重量部、１，６−ヘキサングリコールジメタクリレー
ト０．０３８４重量部、及び酢酸エチル２５６．０重量
部を攪拌装置及び冷却装置付きセパラブルフラスコに供
給し、攪拌及び窒素置換しながら７０℃に昇温した。

【００６９】過酸化ラウロイル２．０重量部をシクロヘ
キサン１００．０重量部に溶解した溶液を１０分割し、
その１をセパラブルフラスコに添加して重合を開始し
た。重合開始後、５時間目から残部の９を１時間間隔で
添加し、添加終了後さらに１９時間反応させた。なお、
粘度調製のため反応開始後、５時間ごとに酢酸エチルを
２７重量部ずつ５回添加した。反応終了後、冷却し、次
いで酢酸エチルを追加して固形分濃度が５０重量％の粘
着剤溶液を得た。

【００７０】〔テープ剤の作製〕上記粘着剤溶液１２６
重量部、ビタミンＥ酢酸エステル（和光純薬社製）２重
量部およびスクワレン（シグマ社製）３５重量部をディ
ゾルバー型高速攪拌機に供給して均一に攪拌し、混合液
を得た。得られた混合液を、シリコン処理されたポリエ
チレンテレフタレートフィルム（厚さ３８μｍ）上に塗
布した後、６０℃で３０分間乾燥して厚さ８０μｍの粘
着剤層を形成した。次いで厚さ３４μｍのポリエチレン
テレフタレート／エチレン−酢酸ビニル共重合体積層フ
ィルムの、エチレン−酢酸ビニル共重合体層上に上記粘
着剤層を転写してテープ剤を得た。

【００７１】

【発明の効果】本発明の皮膚疾患治療用外用剤は、上述
のとおりであり、高用量のビタミンＥ及びスクワレンが
含有されているので、難治性皮膚疾患の治療効果が高
く、しかも副腎皮質ホルモンを主成分とする外用剤と比
較して副作用が少ない。従って、各種皮膚疾患の治療に
有用な外用剤が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/70 ３４１ Ａ６１Ｋ 9/70 ３４１ ３６３ ３６３ ３６４ ３６４ ３６５ ３６５ 31/01 ＡＧＡ 31/01 ＡＧＡ 47/12 47/12 Ｅ 47/14 47/14 Ｅ 47/16 47/16 Ｅ 47/20 47/20 Ｅ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬物としてビタミンＥ及びスクワレンを
   含有し、該薬物のうち少なくとも一方を、３０重量％を
   超え９９重量％以下含有することを特徴とする皮膚疾患
   治療用外用剤。
2. 【請求項２】 さらに、炭素数１０〜１８の高級脂肪酸
   と炭素数１〜２０のアルコールとの反応生成物である高
   級脂肪酸エステル、Ｎ−アシルサルコシン（塩）、炭素
   数２〜１０のジカルボン酸（塩）、炭素数３〜６のヒド
   ロキシカルボン酸と炭素数１〜２０のアルコールとの反
   応生成物であるヒドロキシカルボン酸エステル及び脂肪
   酸エタノールアミドからなる群より選ばれる一種以上の
   経皮吸収促進剤を含有する請求項１記載の皮膚疾患治療
   用外用剤。