JPH09110696A - 皮膚疾患治療用外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 従来よりも副腎皮質ホルモン剤の含有量が少
なく、かつ副作用が少ない上、高い臨床効果を有する皮
膚疾患治療用外用剤を提供する。 【解決手段】 副腎皮質ホルモン剤（例、デキサメタゾ
ン、プレドニゾロン）、ビタミンＥ（例、ビタミンＥ酢
酸エステル）及びスクワランを含有することを特徴とす
る皮膚疾患治療用外用剤。上記薬物に加えて、さらに、
特定の経皮吸収促進剤（例、ミリスチン酸イソプロピ
ル、Ｎ−ラウロイルサルコシン）を含有する皮膚疾患治
療用外用剤。剤型としては、軟膏剤、リニメント剤等。
基剤としては、ハイドロカーボンゲル軟膏、白色ワセリ
ン等。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚疾患治療用外
用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、皮膚疾患の治療、特にアトピ
ー性皮膚炎や接触性皮膚炎等の難治性皮膚疾患の治療
に、副腎皮質ホルモンを含有する外用剤が広く用いられ
ており、その薬理効果が高いことが知られている（月刊
薬事;26,8,55,1984 ）。

【０００３】しかしながら副腎皮質ホルモン外用剤は、
その適用部位に対し、易感染性の亢進、皮膚の菲薄化、
血管壁の脆弱化、毛胞脂腺系の異常活性化といった副作
用を惹起する恐れがある上に、経皮吸収された薬剤が全
身性の副作用を起こす可能性があり、その使用量には細
心の注意が必要とされる。このため日本薬局方において
は、例えば、代表的な副腎皮質ホルモン剤である酢酸ヒ
ドロコルチゾンに対して、その使用濃度の上限が１重量
％程度、またプレドニゾロンに対して、その使用濃度の
上限が０．５重量％程度に制限されている。

【０００４】副腎皮質ホルモン剤は前述のように、薬理
効果が高い反面、強い副作用を有するという欠点があ
る。そのため、現在適用されている疾患に対して、より
低い濃度で臨床効果を得られるような製剤の開発が望ま
れている。また、さらに高い臨床効果を望む場合、製剤
中の副腎皮質ホルモンの含有量を従来以上に増やすこと
は副作用を考慮すると不可能である。

【０００５】さらに、特開平６−２４７８５２号公報に
ビタミンＥ１〜３０重量％及びスクワレン１〜３０重量
％を含有する皮膚疾患治療用外用剤が開示されている。
このビタミンＥ及びスクワレンを含有する皮膚疾患治療
用外用剤は、前記副腎皮質ホルモン剤に見られるような
副作用を伴うことなく広く皮膚疾患に適用し得ることが
知られている。しかしながら、より高い臨床効果を得る
ためには更に強い作用を有することが望まれる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記問題点を
解決するものであり、その目的は、従来よりも副腎皮質
ホルモン剤の含有量が少なく、かつ副作用が少ない上、
高い臨床効果を有する皮膚疾患治療用外用剤を提供する
ことである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】前述の課題を解決するた
めに、本発明者らは鋭意研究した結果、副腎皮質ホルモ
ン剤にビタミンＥ及びスクワランを添加することによ
り、副腎皮質ホルモン剤による副作用を増長することな
く、より高い臨床効果を有する皮膚疾患治療用外用剤が
得られることを見出し、本発明を完成させた。

【０００８】本発明の請求項１記載の皮膚疾患治療用外
用剤（以下、本発明１という）は、副腎皮質ホルモン
剤、ビタミンＥ及びスクワランを含有する。

【０００９】本発明の請求項２記載の皮膚疾患治療用外
用剤（以下、本発明２という）は、副腎皮質ホルモン剤
の含有量が０．０００１〜２重量％、ビタミンＥの含有
量が０．１〜９９重量％及びスクワランの含有量が０．
１〜９９重量％である請求項１記載の皮膚疾患治療用外
用剤である。

【００１０】上記副腎皮質ホルモン剤とは、副腎皮質よ
り分泌されるホルモン及びその誘導体を指し、例えば、
プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセ
トニド、フルオシノロンアセトニド、アムシノニド、プ
ロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コ
ルチゾン、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロ
ン、酢酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、デキ
サメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、プロピオン
酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾン
ナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、吉草酸
デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン
硫酸ナトリウム、酢酸トリアムシノロン、パラメタゾ
ン、酢酸パラメタゾン、ハルシノニド、酢酸ハロプレド
ン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナト
リウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸ヒド
ロコルチゾン、酢酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪
酸ヒドロコルチゾン、ブデソニド、プラステロン、フル
オシノニド、フルオロメトロン、酢酸フルドコルチゾ
ン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、ピバル酸フ
ルメタゾン、プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロ
ン、コハク酸メチルプレドニゾロン、ブチル酢酸プレド
ニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロ
ンコハク酸ナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウ
ム、吉草酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロ
ン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、
プレドニゾン、ベクロメタゾン、プロピオン酸ベクロメ
タゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、
リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、
酢酸ベタメタゾン等が挙げられる。

【００１１】外用剤中の副腎皮質ホルモン剤の含有量
は、少なくなると皮膚疾患の治療効果が十分でなくな
り、多くなると治療効果が高まるが副作用が発現し易く
なるので、０．０００１〜２重量％が好ましく、０．０
０１〜１重量％がより好ましい。

【００１２】上記ビタミンＥとは、トコフェロール（ビ
タミンＥ）及びその誘導体をいい、日本薬局方に収載さ
れているものとしては、例えば、ｄｌ−α−トコフェロ
ール、酢酸トコフェロール（ビタミンＥ酢酸エステ
ル）、コハク酸トコフェロール（ビタミンＥコハク酸エ
ステル）等が挙げられる。日本薬局方収載外のものとし
ては、例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロー
ル、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチ
ン酸トコフェロール（ビタミンＥニコチン酸エステ
ル）、リノレン酸トコフェロール（ビタミンＥリノレン
酸エステル）等が挙げられる。

【００１３】外用剤中のビタミンＥの含有量は、少なく
なると皮膚疾患の治療効果が十分でなくなり、多くなる
と治療効果が含有量に応じて著しく高くなることはな
く、基剤によっては剤型の保持が困難になる場合もある
ので、０．１〜９９重量％が好ましく、０．２〜８０重
量％がより好ましく、０．５〜５０重量％がさらに好ま
しい。

【００１４】上記スクワランとは、深海産の魚類、特
に、サメ類の肝油中、あるいは植物油、例えばオリーブ
油、コメヌカ油、小麦胚芽油、ゴマ油、綿実油等に存在
する不飽和炭化水素であるスクワレンを還元してなる物
質である。

【００１５】外用剤中のスクワランの含有量は、少なく
なると皮膚疾患の治療効果が十分でなくなり、多くなる
と治療効果が含有量に応じて著しく高くなることはな
く、基剤によっては剤型の保持が困難になる場合もある
ので、０．１〜９９重量％が好ましく、１〜８０重量％
がより好ましく、５〜５０重量％がさらに好ましい。

【００１６】各成分の外用剤中の含有量の特に好ましい
組み合わせは、副腎皮質ホルモン剤０．００１〜０．５
重量％、ビタミンＥ０．５〜２０重量％及びスクワラン
１０〜３０重量％である。

【００１７】本発明の請求項３記載の皮膚疾患治療用外
用剤（以下、本発明３という）は、さらに、Ｎ−アシル
サルコシン（塩）、炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭
素数１〜２０のアルコールとの反応生成物である高級脂
肪酸エステル、炭素数２〜１０のジカルボン酸（塩）、
炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸と炭素数１〜２０
のアルコールとの反応生成物であるヒドロキシカルボン
酸エステル及び脂肪酸エタノールアミドからなる群より
選ばれる一種以上の経皮吸収促進剤を含有する請求項１
又は２記載の皮膚疾患治療用外用剤である。

【００１８】上記Ｎ−アシルサルコシンとしては、例え
ば、Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｎ−オレオイルサルコ
シン、Ｎ−パルミトイルサルコシン、ヤシ油脂肪酸サル
コシン等が挙げられ、その塩としては、例えば、上記Ｎ
−アシルサルコシンのナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げら
れる。

【００１９】上記高級脂肪酸エステルは高級脂肪酸とア
ルコールとの反応生成物である。高級脂肪酸の炭素数
は、小さくなると生成物の高級脂肪酸エステルが揮発し
易くなり、大きくなると経皮吸収効果が低下するので１
０〜１８であり、また上記アルコールの炭素数は、大き
くなると経皮吸収効果が低下するので１〜２０である。

【００２０】上記炭素数１０〜１８の高級脂肪酸として
は、例えば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボ
ン酸；パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リ
ノール酸、リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカルボン
酸；セバシン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸などが挙げ
られる。

【００２１】上記炭素数１〜２０のアルコールとして
は、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プ
ロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルア
ルコール、イソブチルアルコール、ターシャリーブチル
アルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコー
ル、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、カプリ
ルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、
ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチ
ルアルコール、ステアリルアルコール等の脂肪族飽和ア
ルコールなどが挙げられる。

【００２２】上記高級脂肪酸エステルとしては、例え
ば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、ラウリン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロ
ピル等が挙げられる。

【００２３】上記ジカルボン酸（塩）の炭素数は、大き
くなると経皮吸収効果が低下するので２〜１０である。
上記炭素数２〜１０のジカルボン酸としては、例えば、
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸、スベリン酸等の飽和脂肪族ジカルボン
酸；フマル酸、マレイン酸等の不飽和脂肪族ジカルボン
酸；フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等の芳香族
ジカルボン酸などが挙げられ、その塩としては、例え
ば、上記ジカルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げ
られる。

【００２４】上記ヒドロキシカルボン酸エステルとは、
ヒドロキシカルボン酸とアルコールとの反応生成物であ
る。上記ヒドロキシカルボン酸の炭素数は、小さくなる
と生成物のヒドロキシカルボン酸エステルが揮発し易く
なり、大きくなると経皮吸収効果が低下するので３〜６
であり、また上記アルコールの炭素数は、大きくなると
経皮吸収効果が低下するので１〜２０である。

【００２５】上記炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸
としては、例えば、乳酸、グリセリン酸等のモノカルボ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸等のジカルボン酸などが挙げら
れる。上記炭素数１〜２０のアルコールとしては、前記
の高級脂肪酸エステルの反応に用いられるものと同様の
ものが挙げられる。上記ヒドロキシカルボン酸エステル
としては、例えば、乳酸ミリスチル、乳酸セチル等が挙
げられる。

【００２６】上記脂肪酸エタノールアミドとしては、脂
肪酸モノエタノールアミド又は脂肪酸ジエタノールアミ
ド、及びこれらのアルキレンオキサイド付加物を用いる
ことができる。上記脂肪酸エタノールアミドとしては、
例えば、ラウリン酸モノエタノールアミド、ラウリン酸
ジエタノールアミド、ラウロイルモノエタノールアミ
ド、パルミチン酸モノエタノールアミド、パルミチン酸
ジエタノールアミド、ミリスチン酸モノエタノールアミ
ド、ミリスチン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸・ミ
リスチン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエ
タノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ポ
リオキシエチレン付加ラウロイルモノエタノールアミ
ド、ポリオキシエチレン付加ヤシ油脂肪酸モノエタノー
ルアミド等が挙げられる。

【００２７】経皮吸収促進剤としては、上記のうち特
に、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ミリスチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソプロピル、フマル酸、マレイン
酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ラウリン酸ジエタノ
ールアミドが好ましい。

【００２８】また経皮吸収促進剤としては、上記のもの
が好ましいがこれに限定されるものではなく、従来公知
のものを用いることができる。

【００２９】上記経皮吸収促進剤の外用剤中の含有量
は、少なくなると経皮吸収促進効果が低下し、多くなる
と皮膚刺激性が発現したり、流動性が高くなりすぎて基
剤によっては剤型の保持が困難になる場合があるので、
副腎皮質ホルモン剤、ビタミンＥ及びスクワランの合計
を１００重量部としたとき、０．１〜２５重量部が好ま
しく、１〜１２重量部がより好ましい。

【００３０】本発明１〜３の外用剤の剤型は、特に限定
されるものではなく、例えば、基剤中に上記薬物（副腎
皮質ホルモン剤、ビタミンＥ及びスクワラン）及び経皮
吸収促進剤（本発明３の場合使用）を溶解または混合分
散させてクリーム状、ペースト状、ジェリー状、ゲル
状、乳液状、液状等の形状になされたもの（軟膏剤、リ
ニメント剤、ローション剤等）、基剤中に上記薬物及び
経皮吸収促進剤（本発明３の場合使用）を溶解または混
合分散させたものを支持体上に展延したもの（パップ剤
等）、粘着剤中に上記薬物及び経皮吸収促進剤（本発明
３の場合使用）を溶解または混合分散させたものを支持
体上に展延したもの（プラスター剤、テープ剤等）など
が挙げられる。なお、基剤を使用せずに、副腎皮質ホル
モン剤、ビタミンＥ及びスクワランだけで製剤を構成し
ても、リニメント剤が得られる。

【００３１】上記基剤としては、薬学的に許容しうるも
のであればよく、軟膏剤、リニメント剤、ローション等
の基剤として従来公知のものを用いることができ、例え
ば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスター
チ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサン
タンガム、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、
ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メ
トキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニル
エーテル、ポリビニルピロリドン等のポリマー；ミツロ
ウ、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ
油、ラッカセイ油、牛油、豚油、ラノリン等の油脂類；
白色ワセリン、黄色ワセリン；パラフィン；ハイドロカ
ーボンゲル軟膏（例えば、商品名プラスチベース、大正
製薬社製）；ステアリン酸等の高級脂肪酸；セチルアル
コール、ステアリルアルコール等の高級アルコール；ポ
リエチレングリコール；水などが挙げられる。

【００３２】さらに必要に応じて、カオリン、ベントナ
イト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤；粘度調節
剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレン
グリコール等の保湿剤などを添加してもよい。

【００３３】上記支持体は、その剤型（例えば、パップ
剤、プラスター剤、テープ剤等）に応じて適宜選択され
るが、薬物が不透過又は難透過性で柔軟なものが好まし
く、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニ
ル−塩化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチ
レン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、ポリ
塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレ
ンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等の樹
脂フィルム、アルミニウムシート、織布、不織布など、
及びこれらの積層シートが挙げられる。

【００３４】上記粘着剤は、薬学的に許容しうるもので
あればよく、従来公知のものを用いることができ、例え
ば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着
剤、ウレタン系粘着剤等が挙げられ、アクリル系粘着
剤、ゴム系粘着剤が好適に用いられる。また上記支持体
上に展延する際には、粘着剤の性状としては、溶剤系、
エマルジョン系、ホットメルト系等の任意のものを用い
ることができる。

【００３５】上記アクリル系粘着剤としては、アルキル
（メタ）アクリレートを共重合して得られるポリアルキ
ル（メタ）アクリレートを主体とする粘着剤が挙げら
れ、アルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な多官
能性モノマーやその他のビニルモノマーとの共重合体で
もよい。

【００３６】上記アルキル（メタ）アクリレートとして
は、例えば、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレー
ト、ドデシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。上
記多官能性モノマーとしては、例えば、１，６−ヘキサ
ングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコ
ールジアクリレート等が挙げられ、上記その他のビニル
モノマーとしては、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン、酢酸ビニル等が挙げられる。

【００３７】上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチ
レン−オレフィン−スチレンブロック共重合体等を主体
とする粘着剤が挙げられ、一般に、ロジン、水添ロジ
ン、ロジンエステル、テルペン樹脂、テルペンフェノー
ル樹脂、石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデ
ン樹脂等の粘着付与剤が添加されてなる。

【００３８】本発明１〜３の皮膚疾患治療用外用剤の使
用量は、疾患の種類や症状の程度、患部の大きさ等によ
って異なるが、外用剤の量として、１日当たり好ましく
は０．０１〜１０ｇであり、これを１回又は適当な回数
に分けて患部に適用する。

【００３９】本発明１〜３の皮膚疾患治療用外用剤の治
療対象となる疾患としては、例えば、アトピー性皮膚
炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ヴィダール苔癬、貨
幣状湿疹、主婦湿疹、日光皮膚炎、虫刺症、皮膚掻痒
症、痒疹、薬疹、中毒疹、乾癬、類乾癬、掌蹠膿疱症、
偏平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糖症、ジベル薔薇色
粃糖症、紅斑症、紅皮症、円板状紅斑性狼瘡、全身性紅
斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、ジューリング疱疹状皮膚
炎、脱毛症、抜け毛、尋常性白斑、サルコイドーシス、
皮膚アミロイドーシス、肥厚性瘢痕、肌荒れ、かぶれ、
あせも、ただれ、しもやけ及びおむつかぶれ等が挙げら
れる。

【００４０】

【発明の実施の形態】次に、本発明の実施例を説明す
る。 （実施例１〜２４及び比較例１〜１０）表１及び表２に
示した所定量のプラスチベース（大正製薬社製）、デキ
サメタゾン（和光純薬社製）、プレドニゾロン（和光純
薬社製）、トリアムシノロンアセトニド（和光純薬社
製）、ビタミンＥ酢酸エステル（和光純薬社製）及びス
クワラン（和光純薬社製）を乳鉢に供給し、プラスチベ
ースに他の添加物が溶解するまで混練して軟膏剤を得
た。

【００４１】なお、表１及び２中の「Ｔａｃ」は「トリ
アムシノロンアセトニド」を表す。

【００４２】

【表１】

【００４３】

【表２】

【００４４】上記で得られた軟膏剤を供試剤として以下
の試験を行った。なお、試験例１〜５、７においては、
５匹のラットにより評価し、得られた結果はその平均値
である。また、試験例６においては、５匹のモルモット
により評価し、得られた結果はその平均値である。

【００４５】〔試験例１〕ＤＮＣＢ誘発皮膚一次刺激性
反応（非アレルギー性皮膚炎症反応）に対する作用効果 ７週齡ウイスター系ラットの腹側部皮膚を剪毛し、次い
で２％２，４−ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ、和
光純薬社製）アセトン溶液を２０μｌ塗布し、よく乾燥
させ非アレルギー性皮膚炎を誘発した。次いで上記実施
例及び比較例で得られた供試剤の０．１ｇを、半径１ｃ
ｍの円形ポリエチレンシート片に載せ、ラット皮膚ＤＮ
ＣＢ反応誘発部位に適用した。

【００４６】反応誘発２４時間後に、反応部位の紅斑強
度を色彩色差計（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定
した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに軟膏
基剤（プラスチベース）のみを同様に適用し、その後同
様の操作を行って紅斑強度を測定した。上記のコントロ
ール適用部位の紅斑強度（Ａ）及び供試剤適用部位の紅
斑強度（Ｂ）の測定結果から、下記式により紅斑抑制率
を算出した。結果を表３、４に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ａ−Ｂ）／Ａ｝×１００

【００４７】〔試験例２〕ＰＣＡ反応（Ｉ型アレルギー
反応）に対する作用効果 (1) ラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の調製 Ｔａｄａ ａｎｄ Ｏｋｕｍｕｒａの方法（Journal of
Immunology;106,1002,1971 ）に準じてラット抗ＤＮＰ
−Ａｓ血清を調製した。豚回虫（Ascaris suum）の抽出
物をＳｔｒｅｊａｎ ａｎｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌの方法
（Journal of Immunology;98,893,1967 ）に従って調製
し、次いでこれをＥｉｓｅｎらの方法（Journal of Ame
rican Chemical Society;75,4583,1953）で２，４−ジ
ニトロフェニルサルフェート（ＤＮＰ）と結合させ、Ｄ
ＮＰ結合Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ（ＤＮＰ−Ａｓ）を
得た。

【００４８】上記ＤＮＰ−Ａｓの１ｍｇを１×１０¹⁰個
の百日咳死菌を浮遊させた生理的食塩水１ｍｌに溶解
し、体重２００ｇ前後の雌性ラットの四肢足蹠皮下に注
射した。５日後にＤＮＰ−Ａｓの０．５ｍｇを生理的食
塩水０．５ｍｌに溶解し、背部の左右の筋肉内に注射し
た。初回注射の８日後に腹部大動脈より採血し、血清を
分離してラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を得た。

【００４９】(2) ＰＣＡ反応 上記ラット抗ＤＮＰ−Ａｓ血清を生理的食塩水で４倍に
希釈し、その０．０５ｍｌを体重１２０〜２００ｇの雌
雄ラットの背部皮内に注射した。４５時間後、上記実施
例及び比較例で得られた供試剤の０．１ｇを、上記試験
例１と同様の方法で、ラット皮膚の抗ＤＮＰ−Ａｓ血清
注射部位に軟膏剤が接触するように適用した。

【００５０】さらにその３時間後、ＤＮＰ−Ａｓ抗原を
含む０．５％エヴァンスブルー（Evans'blue）生理的食
塩水溶液を２．５ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内注射し、Ｐ
ＣＡ反応を惹起した。

【００５１】３０分後動物を屠殺し、反応部の皮膚に漏
出した色素をＨａｒａｄａらの方法（Journal of Pharm
aceutics Pharmacology;23,218,1971 ）に従って、反応
皮膚を細切し、０．３％硫酸ナトリウム水溶液：アセト
ン＝３：７（体積比）の混合溶液中に、４８時間以上浸
漬放置し漏出色素を抽出した。次いで抽出された色素を
６２０ｎｍで比色定量した。コントロールとして、上記
供試剤のかわりに軟膏基剤（プラスチベース）のみを同
様に適用し、その後同様の操作を行って抽出された色素
を比色定量した。上記のコントロール適用部位の色素抽
出量（Ｃ）及び供試剤適用部位の色素抽出量（Ｄ）の定
量結果から、下記式により色素漏出抑制率を算出した。
結果を表３、４に示す。 色素漏出抑制率（％）＝｛（Ｃ−Ｄ）／Ｃ｝×１００

【００５２】〔試験例３〕ラット遅延型接触性皮膚過敏
反応（IV型アレルギー反応）に対する作用効果 ５週齡ウイスター系ラットの腹側部皮膚を剪毛し、次い
で２０％２，４−ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ、
和光純薬社製）アセトン溶液を２０μｌ塗布して２週間
放置し感作した。感作成立後、背部皮膚を剪毛し、０．
５％ＤＮＣＢアセトン溶液を２０μｌ塗布して接触性皮
膚炎を誘発した。次いで上記実施例及び比較例で得られ
た供試剤の０．１ｇを、上記試験例１と同様の方法でラ
ット皮膚ＤＮＣＢ反応誘発部位に適用した。

【００５３】反応誘発２４時間後に、反応部位の紅斑強
度を色彩色差計（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定
した。コントロールとして、上記供試剤のかわりに軟膏
基剤（プラスチベース）のみを同様に適用し、その後同
様の操作を行って紅斑強度を測定した。上記のコントロ
ール適用部位の紅斑強度（Ｅ）及び供試剤適用部位の紅
斑強度（Ｆ）の測定結果から、下記式により紅斑抑制率
を算出した。結果を表３、４に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｅ−Ｆ）／Ｅ｝×１００

【００５４】〔試験例４〕ラット遅延型皮膚過敏反応
（ツベルクリン反応）に対する作用効果 栗山らの方法（日本薬理学会誌;94,113,1989）に準じて
行った。ＢＣＧ（Bacillus Calmette-Guerin）菌（日本
ＢＣＧ社製）２．５ｍｇを生理的食塩水１ｍｌに懸濁し
た液を、１２１℃で５分間加熱処理した後、その０．２
ｍｌを９週齡ウイスター系ラットの腹腔内に注射した。
ＢＣＧ菌注射７日後に、精製ツベルクリン（日本ＢＣＧ
社製）２００μｇを生理的食塩水１ｍｌに溶解させた液
０．１ｍｌを、上記ラットの刈毛背部皮内の２か所に注
射した。また、刈毛皮内の他の１か所には精製ツベルク
リンを含まない生理的食塩水のみを同様に注射した。次
いで、上記実施例及び比較例で得られた供試剤の０．１
ｇを、上記試験例１と同様の方法でラット皮膚の精製ツ
ベルクリン注射部位のうちの１か所に軟膏剤が皮膚に接
触するように貼付した。コントロールとして、上記供試
剤のかわりに軟膏基剤（プラスチベース）のみを同様
に、ラット皮膚のツベルクリン注射部位のもう１か所に
貼付した。上記ツベルクリン注射の２４時間後に、生じ
た紅斑の色調を色彩色差計で測定し、上記のコントロー
ル適用部位の紅斑の色彩色差値（Ｇ）及び供試剤適用部
位の紅斑の色彩色差値（Ｈ）の測定結果から、下記式に
より紅斑抑制率を算出した。結果を表３、４に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｇ−Ｈ）／Ｇ｝×１００

【００５５】〔試験例５〕ラット異種受身皮膚アナフィ
ラキシー反応（III 型アレルギー反応）に対する作用効
果 (1) ウサギ抗卵白アルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）血
清の調製 江田らの方法（日薬理誌;66,237,1970）に準じてウサギ
抗卵白アルブミン血清を調製した。卵白アルブミン（シ
グマ社製）を２ｍｇ／ｍｌとなるように生理的食塩水に
溶解させた。この液とフロイント完全アジュバント（デ
ィフコ社製）との等量混合乳化液を抗原液として、その
０．５ｍｌを雄性家兎（ニュージーランドホワイト種）
の左右臀筋内に１週間毎に４回注射した。最終注射の７
日後に頚動脈から採血し、血清を分離採取してウサギ抗
卵白アルブミン血清を得た。

【００５６】(2) ラット４時間異種受身皮膚アナフィラ
キシー反応 上記ウサギ抗卵白アルブミン血清を生理的食塩水で４倍
に希釈し、その０．１ｍｌを体重２００ｇ前後のウイス
ター系雄性ラットの背部皮内に注射した。次いで、上記
実施例及び比較例で得られた供試剤の０．１ｇを、上記
試験例１と同様の方法でラット皮膚の抗血清注射部位に
適用した。次いで抗血清注射４時間後、卵白アルブミン
２ｍｇ／ｍｌを含む０．５％エヴァンスブルー（Evans'
blue）生理的食塩水溶液を２．５ｍｌ／ｋｇの割合で静
脈内投与し、ＰＣＡ反応を惹起した。

【００５７】こうして、皮内反応を惹起した部位の漏出
色素を原田らの方法（Journal of Pharmaceutics Pharm
acology;23,218,1971 ）に準じて抽出定量した。エヴァ
ンスブルー投与の３０分後動物を屠殺し、反応部の皮膚
を採取し、その皮膚を細切し、０．３％硫酸ナトリウム
水溶液：アセトン＝３：７（体積比）の混合溶液中に４
８時間以上浸漬放置し漏出色素を抽出した。次いで抽出
された色素を６２０ｎｍで比色定量した。コントロール
として、上記供試剤のかわりに軟膏基剤（プラスチベー
ス）のみを同様に適用し、その後同様の操作を行って抽
出された色素を比色定量した。上記のコントロール適用
部位の色素抽出量（Ｉ）及び供試剤適用部位の色素抽出
量（Ｊ）の定量結果から、下記式により色素漏出抑制率
を算出した。結果を表３、４に示す。 色素漏出抑制率（％）＝｛（Ｉ−Ｊ）／Ｉ｝×１００

【００５８】〔試験例６〕日光皮膚炎（紫外線紅斑）に
対する作用効果 辻らの方法（応用薬理23,567,1982 ）に準じて紫外線に
より誘発した紅斑に対する作用効果を検討した。体重２
５０〜３００ｇのモルモット背部皮膚を刈毛した。皮膚
を直径７ｍｍの３つの円孔を有する遮光布で被覆し、１
０００ワットの紫外線ランプ（東芝社製）を用い、ＵＶ
源２０ｃｍの距離から３０秒間紫外線照射を行った。上
記実施例及び比較例で得られた供試剤の０．１ｇを、紫
外線紅斑誘発部位に照射３時間前及び照射直後に塗擦し
た。誘発５時間後、反応部位の紅斑強度を色彩色差計
（ＣＲ−２００、ミノルタ社製）で測定した。コントロ
ールとして、上記供試剤のかわりに軟膏基剤（プラスチ
ベース）のみを同様に適用し、その後同様の操作を行っ
て皮膚反応を測定した。上記のコントロール適用部位の
紅斑強度（Ｋ）及び供試剤適用部位の紅斑強度（Ｌ）の
測定結果から、下記式により紅斑抑制率を算出した。結
果を表３、４に示す。 紅斑抑制率（％）＝｛（Ｋ−Ｌ）／Ｋ｝×１００

【００５９】〔試験例７〕体重変化による全身に対する
影響 前記試験例３に供したラットの全例、及びコントロール
群のラットの試験前後の体重を測定し、その変化量から
全身に対する副作用の影響を調べた。結果を表３、４に
示す。

【００６０】〔試験例８〕官能試験による使用感の評価 上記実施例及び比較例で得られた供試剤を、５人のヒト
皮膚に塗布し、その使用感を下記の基準で評価し、平均
値を求めた。結果を表３、４に示す。 評価基準 ０：べとつき、流れ等があり著しく使用感が悪い。 １：べとつき、流れ等が認められる。 ２：べとつき、流れ等がなく使用感が非常によい。

【００６１】

【表３】

【００６２】

【表４】

【００６３】表３、４の結果から、本発明の皮膚疾患治
療用外用剤は、従来の副腎皮質ホルモン外用剤と比較し
て、高い皮膚疾患治療作用を有することが認められる。
従って、本発明は、少ない副腎皮質ホルモン剤含有量で
あっても皮膚疾患に広く有効であるとともに、安全性の
高い皮膚疾患治療用外用剤を提供することが示された。

【００６４】（実施例２５〜５４）表５、６に示した所
定量のプラスチベース（大正製薬製）、白色ワセリン
（丸石製薬社製）、アムシノニド（シグマ社製）、吉草
酸ジフルコルトロン（シグマ社製）、デキサメタゾン
（和光純薬社製）、酢酸デキサメタゾン（シグマ社
製）、ハルシノニド（シグマ社製）、酢酸ヒドロコルチ
ゾン（和光純薬社製）、フルオシノニド（シグマ社
製）、ピバル酸フルメタゾン（シグマ社製）、プレドニ
ゾロン（和光純薬社製）、ジプロピオン酸ベタメタゾン
（和光純薬社製）、吉草酸ベタメタゾン（和光純薬社
製）、ビタミンＥ酢酸エステル（和光純薬社製）、スク
ワラン（和光純薬社製）、ミリスチン酸イソプロピル
（ナカライテスク社製）及びＮ−ラウロイルサルコシン
（ナカライテスク社製）を乳鉢に供給し、基剤（プラス
チベース又は白色ワセリン）に他の添加物が溶解するま
で混練して軟膏剤を得た。

【００６５】なお、表５、６中の基剤欄の種類欄に記載
された、Ａはプラスチベース、Ｂは白色ワセリンを表
し、副腎皮質ホルモン欄の種類欄に記載された、Ｆはア
ムシノニド、Ｇは吉草酸ジフルコルトロン、Ｈはデキサ
メタゾン、Ｉは酢酸デキサメタゾン、Ｊはハルシノニ
ド、Ｋは酢酸ヒドロコルチゾン、Ｌはフルオシノニド、
Ｍはピバル酸フルメタゾン、Ｎはプレドニゾロン、Ｏは
ジプロピオン酸ベタメタゾン、Ｐは吉草酸ベタメタゾン
を表し、ＩＰＭ欄のＩＰＭはミリスチン酸イソプロピル
を表し、ＬＳ欄のＬＳはＮ−ラウロイルサルコシンを表
す。

【００６６】

【表５】

【００６７】

【表６】

【００６８】（実施例５５〜９１）表６（前出）、７に
示した所定量のオリーブ油（丸石製薬社製）、ゴマ油
（丸石製薬社製）、ラッカセイ油（丸石製薬社製）、デ
キサメタゾン（和光純薬社製）、酢酸デキサメタゾン
（シグマ社製）、酢酸ヒドロコルチゾン（和光純薬社
製）、プレドニゾロン（和光純薬社製）、吉草酸ベタメ
タゾン（和光純薬社製）、ビタミンＥ酢酸エステル（和
光純薬社製）及びスクワラン（和光純薬社製）をビーカ
ーに供給し、基剤（オリーブ油、ゴマ油又はラッカセイ
油）と他の添加物が均一に相溶するまで攪拌してリニメ
ント剤を得た。

【００６９】なお、表６、７中の基剤欄の種類欄に記載
された、Ｃはオリーブ油、Ｄはゴマ油、Ｅはラッカセイ
油を表し、副腎皮質ホルモン欄の種類欄に記載された、
Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｐは前述の表５、６のものと同様であ
る。

【００７０】

【表７】

【００７１】（実施例９２） 〔アクリル系粘着剤の合成〕２−エチルヘキシルメタク
リレート３０１．１重量部、２−エチルヘキシルアクリ
レート３４．９重量部、ドデシルメタクリレート４８．
３重量部、１，６−ヘキサングリコールジメタクリレー
ト０．０３８４重量部、及び酢酸エチル２５６．０重量
部を攪拌装置及び冷却装置付きセパラブルフラスコに供
給し、攪拌及び窒素置換しながら７０℃に昇温した。

【００７２】過酸化ラウロイル２．０重量部をシクロヘ
キサン１０．０重量部に溶解した溶液を１０分割し、そ
の１をセパラブルフラスコに添加して重合を開始した。
重合開始後、５時間目から残部の９を１時間間隔で添加
し、添加終了後さらに１９時間反応させた。なお、粘度
調製のため反応開始後、５時間ごとに酢酸エチルを２７
重量部ずつ５回添加した。反応終了後、冷却し、次いで
酢酸エチルを追加して固形分濃度が５０重量％の粘着剤
溶液を得た。

【００７３】〔テープ剤の作製〕上記粘着剤溶液１６
８．９８重量部、プレドニゾロン（和光純薬社製）０．
０１重量部、ビタミンＥ酢酸エステル（和光純薬社製）
０．５重量部及びスクワラン（和光純薬社製）１５重量
部をディゾルバー型高速攪拌機に供給して均一に攪拌
し、混合液を得た。得られた混合液を、シリコン処理さ
れたポリエチレンテレフタレートフィルム（厚さ３８μ
ｍ）上に塗布した後、６０℃で３０分間乾燥して厚さ８
０μｍの粘着剤層を形成した。次いで厚さ３４μｍのポ
リエチレンテレフタレート／エチレン−酢酸ビニル共重
合体積層フィルムの、エチレン−酢酸ビニル共重合体層
上に上記粘着剤層を転写してテープ剤を得た。

【００７４】（実施例９３） 〔アクリル系粘着剤の合成〕実施例９２と同様に操作し
て固形分濃度が５０重量％の粘着剤溶液を得た。

【００７５】〔テープ剤の作製〕上記粘着剤溶液１３
９．９８重量部、プレドニゾロン（和光純薬社製）０．
０１重量部、ビタミンＥ酢酸エステル（和光純薬社製）
１５重量部及びスクワラン（和光純薬社製）１５重量部
としたことの他は実施例９２と同様にしてテープ剤を得
た。

【００７６】（実施例９４） 〔アクリル系粘着剤の合成〕実施例９２と同様に操作し
て固形分濃度が５０重量％の粘着剤溶液を得た。

【００７７】〔テープ剤の作製〕上記粘着剤溶液１６
６．９９重量部、デキサメタゾン（和光純薬社製）０．
００５重量部、ビタミンＥ酢酸エステル（和光純薬社
製）１．５重量部及びスクワラン（和光純薬社製）１５
重量部としたことの他は実施例９２と同様にしてテープ
剤を得た。

【００７８】

【発明の効果】本発明１の皮膚疾患治療用外用剤は、上
述のとおりであり、副腎皮質ホルモン剤にビタミンＥ及
びスクワランが添加されているので、難治性皮膚疾患に
対する治療効果が副腎皮質ホルモン剤を単独で適用した
場合と比較して高く、特に、本発明２の皮膚疾患治療用
外用剤は、特定の濃度範囲のビタミンＥ及びスクワラン
が添加されているので、より効果的であり、低い副腎皮
質ホルモン剤含有濃度で高い皮膚疾患治療効果を得るこ
とができる。そのため、副腎皮質ホルモン剤による副作
用を低く抑え、かつ治療効果の高い皮膚疾患治療用外用
剤が提供され得る。本発明３の皮膚疾患治療用外用剤
は、上述のとおりであり、副腎皮質ホルモン剤、ビタミ
ンＥ及びスクワランに加えて、さらに特定の経皮吸収促
進剤が含有されているので、薬効成分が皮膚に吸収され
易くなり、難治性皮膚疾患に対する高い治療効果を示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/01 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/01 ＡＢＥ 31/355 ＡＤＡ 31/355 ＡＤＡ 45/00 45/00 47/12 47/12 Ｅ 47/14 47/14 Ｅ 47/18 47/18 Ｅ //(Ａ６１Ｋ 31/57 31:355 31:01）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 副腎皮質ホルモン剤、ビタミンＥ及びス
   クワランを含有することを特徴とする皮膚疾患治療用外
   用剤。
2. 【請求項２】 副腎皮質ホルモン剤の含有量が０．００
   ０１〜２重量％、ビタミンＥの含有量が０．１〜９９重
   量％及びスクワランの含有量が０．１〜９９重量％であ
   ることを特徴とする請求項１記載の皮膚疾患治療用外用
   剤。
3. 【請求項３】 さらに、Ｎ−アシルサルコシン（塩）、
   炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアル
   コールとの反応生成物である高級脂肪酸エステル、炭素
   数２〜１０のジカルボン酸（塩）、炭素数３〜６のヒド
   ロキシカルボン酸と炭素数１〜２０のアルコールとの反
   応生成物であるヒドロキシカルボン酸エステル、及び脂
   肪酸エタノールアミドからなる群より選ばれる一種以上
   の経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする請求項１
   又は２記載の皮膚疾患治療用外用剤。