JPH06172165A - 炎症性皮膚疾患治療用外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】副腎皮質ホルモンを主成分とする炎症性皮膚疾
患治療用外用剤と同等以上の薬理効果を持ち、かつ副作
用の少ない該外用剤を提供することにある。 【構成】有効成分としてスクワラン、ならびに経皮吸収
促進剤を含有する炎症性皮膚疾患治療用外用剤。上記経
皮吸収促進剤は、Ｎ−アシルサルコシン（塩）；および
炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアル
コ−ルとの反応生成物である高級脂肪酸エステルからな
る群より選ばれる一種以上。また、上記スクワランの含
有量は、該外用剤中５〜５０重量％である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、炎症性皮膚疾患治療用
外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、炎症性皮膚疾患の治療、特に難治
アレルギー性皮膚疾患の治療のために副腎皮質ホルモン
を含む外用剤が汎用され、その薬理効果が高いことが知
られている（月刊薬事、２６巻、８号、５６頁、１９８
５年、および特開昭６２−１４９６２０号公報）。

【０００３】しかしながら、上記副腎皮質ホルモンを含
む炎症性皮膚疾患治療用外用剤は、その適用部位に対
し、易感染性の亢進、皮膚の菲薄化、血管壁の脆弱化、
毛包脂腺系の異常活性化といった副作用を惹起する恐れ
がある上に、経皮吸収された薬剤が全身性の副作用を示
す可能性があり、その使用量には細心の注意が必要とさ
れる。このため日本薬局方においては、代表的な副腎皮
質ホルモンであるデキサメタゾンおよびプレドニゾロン
に対して、その使用濃度の上限が外用剤中の０．１重量
％程度に規制されている。

【０００４】一方、副作用の少ない炎症性皮膚疾患治療
用外用剤としては、非ステロイド性抗炎症剤および抗ヒ
スタミン剤からなる外用剤があるが、難治アレルギー性
皮膚疾患に対しては副腎皮質ホルモンを含むものに比較
するとその薬理効果は弱い（新薬と治療、３５巻、２９
８頁、１９８５年）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記欠点に
鑑みてなされたものであって、その目的とするところ
は、副腎皮質ホルモンを有効成分とする炎症性皮膚疾患
治療用外用剤と同等以上の薬理効果を有し、かつ副作用
の少ない該外用剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明で使用されるスク
ワランの含有量は、少なくなると炎症性皮膚疾患の治療
効果が十分発現しなくなり、多くなると流動性が高くな
り過ぎて外用剤としての剤型保持が困難になるので、本
発明の炎症性皮膚疾患治療用外用剤中５〜５０重量％に
限定される。

【０００７】本発明で使用される経皮吸収促進剤は、Ｎ
−アシルサルコシン（塩）；および炭素数１０〜１８の
高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコ−ルとの反応生成
物である高級脂肪酸エステルからなる群より選ばれる一
種以上の化合物である。

【０００８】上記Ｎ−アシルサルコシン（塩）として
は、例えば、Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｎ−ステアロ
イルサルコシン、Ｎ−オレオイルサルコシン、Ｎ−パル
ミトイルサルコシン、ヤシ油脂肪酸サルコシン等および
これらＮ−アシルサルコシンのナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等
の塩が挙げられ、Ｎ−ラウロイルサルコシンが好適に使
用される。

【０００９】上記高級脂肪酸エステルは、高級脂肪酸と
アルコ−ルとの反応生成物であり、該高級脂肪酸は、炭
素数が小さくなると揮発し易くなり、大きくなると経皮
吸収促進効果が低下するので、１０〜１８に限定され、
例えば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボン
酸；パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノ
−ル酸、リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカルボン酸お
よびセバシン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸が挙げられ
る。

【００１０】また、上記アルコ−ルは、炭素数が大きく
なると経皮吸収促進効果が低下するので、１〜２０に限
定され、例えば、メチルアルコ−ル、エチルアルコ−
ル、プロピルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブ
チルアルコ−ル、ペンチルアルコ−ル、ヘキシルアルコ
−ル、ヘプチルアルコ−ル、オクチルアルコ−ル、デシ
ルアルコ−ル、セチルアルコ−ル等の脂肪族飽和アルコ
−ルが挙げられる。上記高級脂肪酸エステルとしては、
例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸
イソプロピルが好適に使用される。

【００１１】本発明で使用される経皮吸収促進剤の含有
量は、少なくなると経皮吸収促進効果が低下し、多くな
ると流動性が高くなり過ぎて外用剤としての剤型保持が
困難になるので、本発明の炎症性皮膚疾患治療用外用剤
中０．３〜１０重量％が好ましく、より好ましくは０．
５〜３重量％である。

【００１２】本発明の炎症性皮膚疾患治療用外用剤は、
上述したスクワランおよび経皮吸収促進剤を含有するも
のであるが、その剤型は特に限定されるものではなく、
例えば、基剤中にスクワランおよび上記経皮吸収促進剤
を溶解または混合分散させてクリーム状、ペースト状、
ジェリ−状、ゲル状、乳液状、液状等の形状としたもの
（軟膏剤、リニメント剤、ロ−ション剤等）；支持体上
に上記ペ−スト状、ジェリ−状等となされたものを展延
したもの（パップ剤）；粘着剤中に上記有効成分および
経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを支持
体上に展延したもの（プラスタ−剤、テ−プ剤等）など
が挙げられる。

【００１３】上記基剤としては、薬学的に許容しうるも
のであればよく、従来から軟膏剤、リニメント剤、ロ−
ション剤等に用いられていたものが使用でき、例えば、
アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コ−ンスタ−チトラ
ガントガム、メチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセル
ロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、デキストリン、
カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコ−ル、ポ
リアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレ
イン酸共重合体、ポリビニルエ−テル、ポリビニルピロ
リドン等のポリマ−；ミツロウ、オリ−ブ油、カカオ
油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛
油、豚油、ラノリン等の油脂；白色ワセリン；パラフィ
ン；プラスチベ−ス；ステアリン酸等の高級脂肪酸；セ
チルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル等の高級アルコ
−ル；ポリエチレングリコ−ル；水などが挙げられる。

【００１４】また、必要に応じて、カオリン、ベントナ
イト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤；粘度調節
剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤などが添加されてもよい。
さらに、パップ剤に使用する際には、グリセリン、プロ
ピレングリコ−ル等の保湿剤が添加されてもよい。

【００１５】上記支持体は、その剤型（例えば、パップ
剤、プラスタ−剤、テ−プ剤等）に応じて適宜選択され
るが、有効成分が不透過または難透過性のものであって
柔軟なものが好ましく、例えば、酢酸セルロ−ス、エチ
ルセルロ−ス、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩
化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、エチレン
−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化
炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレ−ト−一酸化
炭素共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナ
イロン、ポリエチレンテレフタレ−ト、ポリブチレンテ
レフタレ−ト等の樹脂フィルム、アルミニウムシ−トな
どが挙げられ、これらの積層シ−トであってもよく、織
布や不織布と積層されてもよい。

【００１６】上記粘着剤は、薬学的に許容しうるもので
あればよく、従来公知の任意の粘着剤が使用でき、例え
ば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘
着剤、ウレタン系粘着剤等が挙げられ、アクリル系粘着
剤およびゴム系粘着剤が好適に使用される。また、上記
支持体上に展延するに際し、粘着剤の性状としては、溶
剤系、エマルジョン系、ホットメルト系等任意のものが
使用可能である。

【００１７】上記アクリル系粘着剤は、アクリル（メ
タ）アクリレ−トを共重合して得られるポリアクリル
（メタ）アクリレ−トを主体とする粘着剤であり、アク
リル（メタ）アクリレ−トと共重合可能な多官能性モノ
マ−やその他のビニルモノマ−との共重合体であっても
よい。上記アクリル（メタ）アクリレ−トとしては、例
えば、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレ−ト、ドデ
シル（メタ）アクリレ−ト等が挙げられ、多官能性モノ
マ−としては、例えば、１，６−ヘキサングリコ−ルジ
メタクリレ−ト、テトラエチレングリコ−ルジアクリレ
−ト等が挙げられ、その他のビニルモノマ−としては、
例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニル等が
挙げられる。

【００１８】上記ゴム系粘着剤は天然ゴム、スチレン−
イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−オ
レフィン−スチレンブロック共重合体等のゴムを含有す
る粘着剤であって、一般に、ロジン、水添ロジン、ロジ
ンエステル、テルペン樹脂、テルペンフェノ−ル樹脂、
石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデン樹脂等
の粘着付与剤が添加されてなる。

【００１９】本発明の炎症性皮膚疾患治療用外用剤の構
成は上述の通りであるが、該外用剤の性能を損なわない
範囲で、副腎皮質ホルモンが添加されてもよい。上記副
腎皮質ホルモンとしては、デキサメサゾン、プレドニゾ
ロン、コルチゾン、ハイドロコルチゾン、メチルプレド
ニゾロントリアムシノロン、ベタメタゾン、フルオシノ
ロン等が挙げられ、その添加量は、副腎皮質ホルモンの
種類により異なるが、少なくなると添加効果が十分発現
しなくなり、多くなると副作用の発現の恐れが強くなる
ので、例えば、デキサメサゾンやプレドニゾロンの場合
は、本発明の炎症性皮膚疾患治療用外用剤中０．０１〜
０．０８重量％が好ましく、より好ましくは０．０２〜
０．０６重量％である。上記副腎皮質ホルモンの適用量
は、炎症性皮膚疾患の種類や症状の程度、患部の大き
さ、副腎皮質ホルモンの種類などにもよるが、副腎皮質
ホルモンの量として１日当たり、０．００００１〜０．
０００５ｇ／３．１４ｃｍ² が好ましい。

【００２０】本発明の炎症性皮膚疾患治療用外用剤の治
療対象となる疾患は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、ヴィダール苔癬、貨幣状湿疹、主婦
湿疹、日光皮膚炎、虫刺症、皮膚掻痒症、痒疹、薬疹、
中毒疹、乾癬、類乾癬、掌蹠膿疱症、偏平苔癬、光沢苔
癬、毛孔性紅色粃糠症、ジべル薔薇色粃糠症、紅斑症、
紅皮症、円板状紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、天疱
瘡、類天疱瘡、ジューリング疱疹状皮膚炎、円形脱毛
症、尋常性白斑、サルコイドーシス、皮膚アミロイドー
シス、ケロイド、肥厚性瘢痕などであり、従来の副腎皮
質ホルモン外用剤の適応疾患の全てが対象となる。本発
明の炎症性皮膚疾患治療用外用剤の適用量は、炎症性皮
膚疾患の種類や症状の程度、患部の大きさなどにもよる
が、スクワランの量として１日当たり、０．０１〜０．
２ｇ／３．１４ｃｍ² が好ましい。

【００２１】

【実施例】つぎに、本発明の実施例を説明する。なお、
以下「部」とあるのは「重量部」を意味する。 実施例１〜６、比較例１〜５ 表１に示した所定量（部）のプラスチベ−ス（日本スク
イブ社製）、スクワラン（和光純薬社製）、デキサメサ
ゾン（和光純薬社製）、プレドニゾロン（和光純薬社
製）、Ｎ−ラウロイルサルコシンおよびパルミチン酸イ
ソプロピルを乳鉢に供給し、プラスチベ−スに他の添加
物が溶解するまで混練して軟膏剤を得た。

【００２２】

【表１】

【００２３】実施例８ スクワラン（和光純薬社製）２５部、Ｎ−ラウロイルサ
ルコシン１部およびオリーブ油７４部をビ−カ−に供給
し、全体が均一に相溶するまで攪拌して、リニメント剤
を得た。

【００２４】実施例９ アクリル系粘着剤の合成 ２─エチルヘキシルメタクリレート３０１．０部、２─
エチルヘキシルアクリレート３４．９部、ドデシルメタ
クリレ−ト４８．３部、１，６−ヘキサングリコ−ルメ
タクリレ−ト０．０３８４部および酢酸エチル２５６．
０部を攪拌装置および冷却装置付きセパラブルフラスコ
に供給し、攪拌および窒素置換しながら７０℃に昇温し
た。過酸化ラウロイル２．０部をシクロヘキサン１０
０．０部に溶解した溶液を１０分割し、その１をセパラ
ブルフラスコに添加して重合を開始した。重合開始後、
５時間目から残部の９を１時間間隔で添加し、添加終了
後さらに１９時間反応した。なお、粘度調節のため反応
開始後、５時間毎に酢酸エチルを２７部づつ５回添加し
た。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを追加して
固形分濃度が５０重量％の粘着剤溶液を得た。

【００２５】テ−プ剤の作製 上記溶液に、スクワラン、ラウロイルサルコシン、デキ
サメサゾンを全固形分（アクリル系粘着剤＋スクワラン
＋ラウロイルサルコシン＋デキサメサゾン）中の濃度が
それぞれ２０重量％、３重量％、０．０５重量％となる
ように加えて、液全体をディゾルバーにて均一に攪拌
し、混合液を得た。得られた混合液を、シリコン処理さ
れたポリエチレンテレフタレートフイルム（厚さ３８μ
ｍ）上に塗布した後、６０℃で３０分間乾燥して厚さ８
０μｍの粘着剤層を形成した。次いで、厚さ３４μｍの
ポリエチレンテレフタレート・エチレン−酢酸ビニル共
重合体積層フィルムのエチレン−酢酸ビニル共重合体層
上に上記粘着剤層を転写してテ−プ剤を得た。

【００２６】実施例１０ スクワラン２５部、デキサメサゾン０．１部、Ｎ−ラウ
ロイルサルコシン１部、ポリアクリル酸ナトリウム３
部、ポリアクリル酸４０％水溶液３部、グリセリン２０
部、水酸化アルミニウム、ポリソルベ−ト80１部、カル
ボキシメチルセルロ−ス０．５部、アルギン酸ナトリウ
ム０．５部、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合
体５部および水４０．９部をビ−カ−に供給し、全体が
均一に相溶するまで攪拌して、膏体を得た。得られた膏
体１１ｇを、１００mm×１００mmの寸法のポリエステル
繊維１００％からなる不織布上に均一に塗布してパップ
剤を得た。

【００２７】以下、上記で得られた外用剤を使用して行
った試験例について述べる。なお、それぞれの試験にお
いては、５匹のラットを使用し、得られた結果はその平
均値である。

【００２８】試験例１（III 型アレルギー反応に対する
作用） III 型アレルギー反応のモデルとして、ラット４時間異
種受身皮膚アナフィラキシ−（heterologousＰＣＡ）反
応を採用し、以下に示した手順で色素漏出抑制率を求
め、III 型アレルギー反応に対する本発明の外用剤の作
用の強さを評価した。この場合、抑制率が高いほど作用
が強く、アレルギ−性皮膚疾患に対する治療効果が高
い。

【００２９】ウサギ抗オブアルブミン（ovalbumin ）血
清の調製 江田らの方法（日本薬理学会誌、６６巻、２３７頁、１
９７０年）に準じて以下の手法でウサギ抗オブアルブミ
ン血清を調製した。すなわち、生理的食塩水に溶解した
オブアルブミン（シグマ社製）２mg/ml 溶液とフロイン
ト完全アジュバント（ディフコ社製）との等量混合乳化
液を抗原液として、その０．５mlづつを雄性家兎（ニュ
ージーランドホワイト種）の左右臀筋内に１週間毎に４
回注射した。最終注射の７日後に頚動脈から採血し、血
清を分離採取してウサギ抗オブアルブミン血清を得た。

【００３０】ラット４時間異種受身皮膚アナフィラキシ
−反応に対する外用剤の効果 上記で得られたウサギ抗オブアルブミン血清を生理的食
塩水で４倍に希釈し、それを体重２００ｇ前後の雄性ウ
イスター系ラットの背部皮内に０．０５mlづつ２ケ所に
注射した。ついで、実施例１の軟膏０．１ｇを半径１cm
の円形ポリエチレンシート（厚み３８μｍ）片に載せた
供試剤を、ラット皮膚の抗オブアルブミン血清注射部位
の一方の個所に軟膏が皮膚に接触するように適用した。
上記の試験のコントロールとして、上記供試剤の軟膏の
代わりに軟膏基剤０．１ｇのみを該シート片に載せた供
試剤を、抗オブアルブミン血清注射部位の他の個所に同
様に適用した。次に、抗オブアルブミン血清注射４時間
後に、オブアルブミン（抗原）２mg/ml を含む０．５Ｗ
／Ｖ％エバンスブルー（色素）生理的食塩水溶液を２．
５ml/kg ラットで静脈内投与して反応を惹起した。

【００３１】上記皮内反応を惹起した部位の漏出色素を
原田らの方法（Japan Journal of Pharmacology 、２３
巻、２１８頁、１９７１年）に従って抽出定量した。す
なわち、抗原注射の３０分後に動物を屠殺し、抗オブア
ルブミン血清注射部位の皮膚を剥ぎ、それを直径２cmに
打抜き細切した。これを、０．３Ｗ／Ｖ％の硫酸ナトリ
ウム水溶液３容とアセトン７容の混合液１０mlに４８時
間浸漬して漏出色素を抽出し、６２０nmで比色定量し
た。この定量結果から、コントロールの漏出色素量
（Ａ）と実施例１の軟膏を供試剤としたものの漏出色素
量（Ｂ）とから、次式により供試剤の色素漏出抑制率
（％）を求めた。 色素漏出抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００ 次に、実施例１の軟膏の代わりに、実施例２〜６および
比較例１〜５の軟膏を用いて上記と同様にしてそれぞれ
の色素漏出抑制率を求めた。これらの測定結果を表２に
示した。

【００３２】試験例２（IV型アレルギー反応に対する作
用） IV型アレルギー反応のモデルとして、ラット遅延型皮膚
過敏（ＤＨＴ）反応を採用し、その結果表れた皮膚の紅
斑および腫張について、以下に示した手順で紅斑抑制率
および腫張抑制率を求め、IV型アレルギー反応に対する
本発明の作用の強さを評価した。この場合、抑制率が高
いほど作用が強く、アレルギ−性皮膚疾患に対する治療
効果が高い。

【００３３】ラット遅延型皮膚過敏反応に対する外用剤
の効果 栗山らの方法（日本薬理学会誌、９４巻、１１３頁、１
９８９年）に準じて次の手法で行った。すなわち、生理
的食塩水溶液１mlにBacillus Calmette-Guerin（ＢＣ
Ｇ）菌（日本ＢＣＧ社製）を２．５mg懸濁した液を１２
１℃、５分間加熱処理した後、９週齢のウイスター系ラ
ットの腹腔内に０．２ml注射した。ＢＣＧ菌注射の７日
後に、生理的食塩水溶液１mlに精製ツベルクリン（日本
ＢＣＧ社製）を２００μｇ溶解した溶液の０．１mlずつ
を上記のラットの刈毛背部皮内の２ケ所に注射した。ま
た、刈毛背部皮内の他の１ケ所には、精製ツベルクリン
溶液を含まない生理的食塩水溶液のみを同様に注射し
た。ついで、実施例１の軟膏０．１ｇを半径１cmの円形
ポリエチレンシート（厚み３８μｍ）片に載せた供試剤
を、ラット皮膚のツベルクリン血清注射部位の一方の個
所に軟膏が皮膚に接触するように適用した。上記の試験
のコントロールとして、上記供試剤の軟膏の代わりに軟
膏基剤０．１ｇのみを該シート片に載せた供試剤を、ツ
ベルクリン注射部位の他の一方の個所に同様に適用し
た。

【００３４】次いで、上記ツベルクリン注射の２４時間
後に生じた紅斑の直径を測定し、コントロールの軟膏基
剤のみを供試剤としたものの紅斑の直径（Ｃ）と実施例
１の軟膏を供試剤としたものの紅斑の直径（Ｄ）とか
ら、次式により供試剤の紅斑抑制率（％）を求めた。 紅斑抑制率（％）＝（Ｃ−Ｄ）／Ｃ×１００

【００３５】その後、ラットを屠殺し、ツベルクリン注
射部位および生理的食塩水溶液のみの注射部位の皮膚を
剥ぎ、それを直径１．６cmにパンチで打抜きこの部分の
重量を測定した。このツベルクリン注射部位と生理的食
塩水溶液のみの注射部位のそれぞれの打抜き部分の重量
の差を求め、これを腫脹重量とした。コントロールの軟
膏基剤のみを供試剤としたものの腫脹重量（Ｅ）と実施
例１の軟膏を供試剤としたものの腫脹重量（Ｆ）とか
ら、次式により供試剤の腫脹抑制率（％）を求めた。 腫脹抑制率（％）＝（Ｅ−Ｆ）／Ｅ×１００ 次に、実施例１の軟膏の代わりに、実施例２〜６および
比較例１〜５の軟膏を用いて同様にしてそれぞれの紅斑
抑制率および腫脹抑制率を求めた。これらの測定結果を
表２に示した。

【００３６】試験例３（胸腺の重量変化による副作用の
影響） 上記試験例２に供したラット全例および試験に供しなか
った（無処置）ラットを屠殺後、胸腺を摘出し、その重
量を測定した。これらの結果を表２に示した。この場
合、無処置ラットのものとの比較で重量減少が少ないほ
ど副作用の軽減効果が高い。

【００３７】

【表２】

【００３８】

【発明の効果】本発明の炎症性皮膚疾患治療用外用剤の
構成は上述の通りであるから、炎症性皮膚疾患に対する
治療効果が高く、しかも副腎皮質ホルモンを主成分とす
る外用剤と比較して副作用が少ない。したがって、本発
明の外用剤は、アレルギ−性皮膚疾患をはじめとする各
種炎症性皮膚疾患に有効に使用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/107 Ｒ 7329−4Ｃ 9/70 ３６３ 9165−4Ｃ ３６４ 9165−4Ｃ 47/14 Ｊ 7433−4Ｃ 47/18 Ｊ 7433−4Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】スクワランと、Ｎ−アシルサルコシン
   （塩）；および炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭素数
   １〜２０のアルコ−ルとの反応生成物である高級脂肪酸
   エステルからなる群より選ばれる一種以上の経皮吸収促
   進剤とを含有する炎症性皮膚疾患治療用外用剤であっ
   て、スクワランの含有量が前記外用剤中５〜５０重量％
   であることを特徴とする炎症性皮膚疾患治療用外用剤。