JPH06239751A - 炎症性皮膚疾患治療用外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 副腎皮質ホルモン皮膚外用剤と同等以上の薬
理効果を持ち、かつ副作用の少ない炎症性皮膚疾患治療
用外用剤を提供する。 【構成】 基剤とスクワレンとデキサメタゾン、プレド
ニゾロン及び吉草酸ベタメタゾンよりなる群から選ばれ
た一種の合成副腎皮質ホルモンとからなる炎症性皮膚疾
患治療用外用剤。上記スクワレンの含有量は、該外用剤
中に５〜５０重量％であり、上記合成副腎皮質ホルモン
の含有量は、該外用剤中に０．０１〜０．５重量％であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、スクワレン及び合成副
腎皮質ホルモンからなる炎症性皮膚疾患治療用外用剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、炎症性皮膚疾患治療用外用剤
の治療に用いられる皮膚外用剤としては、デキサメタゾ
ン、プレドニゾロンなどの合成副腎皮質ホルモンより成
る外用剤が広く用いられており、その薬理効果は高いこ
とが知られている（月刊薬事、２６巻、８号、５６頁、
１９８５年）が、適用部位に易感染性の亢進、皮膚の菲
薄化、血管壁の脆弱化、毛包脂腺系の異常活性化といっ
た副作用を惹起する恐れがある上に、経皮吸収された薬
剤が全身性の副作用をもたらす可能性もあり、その使用
には細心の注意を払う必要がある。

【０００３】上記問題を解決するための炎症性皮膚疾患
治療用外用剤として非ステロイド性抗炎症剤及び抗ヒス
タミン剤外用剤があるが、こららの外用剤は難治アレル
ギー性皮膚疾患に対して効果が弱い（新薬と治療、３５
巻、２９８頁、１９８５年）。

【０００４】これらの問題を解決するための炎症性皮膚
疾患治療用外用剤として副作用がなく安全であるスクワ
レンを用いたスクワレン外用剤が特開平４−２１０６２
８号公報に提案されているが、その抗炎症効果は合成副
腎皮質ホルモンに比して弱い。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記欠点に
鑑み、合成副腎皮質ホルモン皮膚外用剤と同等以上の薬
理効果を持ち、かつ副作用の少ない炎症性皮膚疾患治療
用外用剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明で使用される基剤
としては、非粘着性基剤及び粘着性基剤があげられる。
上記非粘着性基剤としては、従来から軟膏剤、リニメン
ト剤、ローション剤などに用いられるものが使用でき、
例えばアルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスター
チ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキス
トリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコ
ール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−
無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビ
ニルピロリドンなどのポリマー；ミツロウ、オリーブ
油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセ
イ油、牛油、豚油、ラノリンなどの油脂；白色ワセリ
ン；パラフィン；プラスチベース；ステアリン酸などの
高級脂肪酸；セチルアルコール、ステアリルアルコール
などの高級アルコール；ポリエチレングリコール；水等
があげられる。

【０００７】また、カオリン、ベントナイト、酸化亜
鉛、酸化チタンなどの無機充填剤、粘土調節剤、老化防
止剤、ｐＨ調節剤等が上記非粘着性基剤に添加されても
よい。

【０００８】上記粘着性基剤としては、従来公知の任意
の粘着剤が用いられ、例えばアクリル系粘着剤があげら
れる。

【０００９】上記アクリル系粘着剤は、アルキル（メ
タ）アクリレートを共重合して得られるポリアルキル
（メタ）アクリレートを主体とする粘着剤であり、アル
キル（メタ）アクリレートと共重合可能な多官能性モノ
マーやその他のビニルモノマーとの共重合体であっても
よい。

【００１０】上記アルキル（メタ）アクリレートとして
は、例えば２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、
イソオクチル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）ア
クリレート、ドデシル（メタ）アクリレートなどがあげ
られ、多官能性モノマーとしては、例えばヘキサメチレ
ングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレン
グリコールジアクリレートなどがあげられ、その他のビ
ニルモノマーとしては、例えばＮ−ビニル−２−ピロリ
ドン、酢酸ビニルなどがあげられる。

【００１１】本発明で使用されるスクワレンは、サメ肝
油に多量に存在し、オリーブ油、小麦胚油、米ぬか油、
酵母などにも少量含まれる。

【００１２】本発明で使用される合成副腎皮質ホルモン
は、皮膚外用剤として使用されているもので、デキサメ
タゾン、プレドニゾロン、吉草酸ベタメタゾンよりなる
群から選ばれた一種である。

【００１３】上記スクワレンと合成副腎皮質ホルモン
は、併用され、スクワレンの外用剤中の含有量は、少な
すぎると炎症性皮膚疾患の治療効果が十分発現せず、多
すぎると流動性が高くなり剤型を保持できなくなるの
で、５〜５０重量％であり、好ましくは１０〜３０重量
％である。また、合成副腎皮質ホルモンの外用剤中の含
有量は、少なすぎると炎症性皮膚疾患の治療効果が十分
発現せず、多すぎると副作用が発現するので、０．０１
〜０．５重量％であり、好ましくはデキサメタゾンでは
０．０１５〜０．０５重量％、プレドニゾロンでは０．
１５〜０．４重量％、吉草酸ベタメタゾンでは０．０２
〜０．０６重量％であり、更に好ましくはデキサメタゾ
ンでは０．０２〜０．０３重量％であり、プレドニゾロ
ンでは０．２〜０．３重量％、吉草酸ベタメタゾンでは
０．０２５〜０．３５重量％である。

【００１４】また、薬物の生体内への吸収性を向上させ
るために、乳酸、マレイン酸、フマル酸、Ｎ−ラウロイ
ルサルコシン（塩）、ポリオキシエチレンアルキルエー
テル（塩）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエー
テル（塩）などの吸収促進剤が粘着剤に添加されてもよ
い。

【００１５】本発明の外用剤の構成は、上述した通りで
あり、その剤型は用途に応じて適宜決定され、例えば軟
膏剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、プラス
ター剤、テープ剤などの剤型があげられる。

【００１６】上記軟膏剤、リニメント剤及びローション
剤は、前記非粘着性基剤にスクワレン及び前記合成副腎
皮質ホルモンを溶解または混合分散させてクリーム状、
ペースト状、ジェリー状、ゲル状、乳液状、液状等の形
状とすることにより得られ、パップ剤は、前記非粘着性
基剤とスクワレンと前記合成副腎皮質ホルモンとをペー
スト状、ジェリー状としたのち、支持体上に展延するこ
とによって得られる。また、プラスター剤及びテープ剤
は、前記粘着性基剤中にスクワレン及び前記合成副腎皮
質ホルモンを溶解又は混合分散させたものを支持体に展
延することによって得られる。

【００１７】上記パップ剤、プラスター剤及びテープ剤
の支持体としては、有効成分が不透過または難透過性の
ものであって柔軟なものが好ましく、たとえば、酢酸セ
ルロース、エチルセルロース、ポリエチレン、ポリプロ
ピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニル共重
合体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エ
チレン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、ポ
リ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチ
レンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートなど
の樹脂フィルム、アルミニウムシートなどがあげられ、
これらの積層シートであってもよく、織布や不織布と積
層されてもよい。

【００１８】本発明の炎症性皮膚疾患治療用外用剤の適
応疾患としては、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、ヴィダール苔癬、貨幣状湿疹、主婦湿疹、
日光皮膚炎、虫刺症、皮膚掻痒症、痒疹、薬疹、中毒
疹、乾癬、類乾癬、掌蹠膿疱症、偏平苔癬、光沢苔癬、
毛孔性紅色粃糠症、ジベル薔薇色粃糠症、紅斑症、紅皮
症、円板状紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、天疱瘡、類
天疱瘡、ジューリング疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋常
性白斑、サルコイドーシス、皮膚アミロイドーシス、ケ
ロイド、肥厚性瘢痕などがあげられる。

【００１９】上記外用剤の適用量は、炎症性皮膚疾患の
種類や症状の程度、患部の大きさなどにもよるが、スク
ワレンの量として１日当たり、０．１〜０．３ｇ／３．
１４ｃｍ² が好ましく、合成副腎皮質ホルモンの量とし
て１日当たり、０．０００１〜０．００５ｇ／３．１４
ｃｍ² が好ましい。

【００２０】

【実施例】次に、本発明の実施例を説明する。尚、以下
「部」とあるのは「重量部」を意味する。

【００２１】実施例１〜３、比較例１〜１０ 表１に示した所定量のプラスチベース（大正製薬社
製）、スクワレン（ナカライテスク社製）、デキサメタ
ゾン（和光純薬社製）、プレドニゾロン（和光純薬社
製）及び吉草酸ベタメタゾン（和光純薬社製）をセバラ
ブルフラスコに供給し、２５℃で３０分間攪拌溶解し
て、軟膏剤を得た。

【００２２】

【表１】

【００２３】次に、上記で得られた軟膏剤を使用して行
った試験例について述べる。なお、それぞれの試験にお
いては、５匹のラットを使用し、得られた結果はその平
均値である。

【００２４】試験例１（III 型アレルギー反応に対する
作用） III 型アレルギー反応のモデルとして、ラット４時間異
種受身皮膚アナフラキシー（ｈｅterologousＰＣＡ）反
応を採用し、以下に示した手順で色素漏出抑制率を求
め、III 型アレルギー反応に対する得られた軟膏剤の作
用の強さを評価した。この場合、抑制率が高いほど作用
が強く、アレルギー性皮膚疾患に対する治療効果が高
い。

【００２５】ウサギ抗オボアルブミン血清の調整 江田らの方法（日薬理誌、６６巻、２３７頁、１９７０
年）に準じて次の手法でウサギ抗オボアルブミン血清を
調整した。生理食塩液に溶解したオボアルブミン（シグ
マ社製）２ｍｇ／ｍｌ溶液とフロイント完全アジュバン
ト（ディフコ社製）との等量混合乳化液を抗原液として
その０．５ｍｌづつを雄性家兎（ニュージーランドホワ
イト種）の左右臀筋内に１週間毎に４回注射した。最終
注射の７日後に頸動脈から採血し、血清を分離採取して
ウサギ抗オボアルブミン血清として使用した。

【００２６】ラット４時間異種受身皮膚アナフラキシ
ー反応に対する外用剤の効果 上記ウサギ抗オボアルブミン血清を生理食塩液で４倍に
希釈し、それを体重２００ｇ前後の雄性ウイスター系ラ
ットの背部皮膚に０．０５ｍｌづつ２か所に注射した。
ついで、得られた軟膏剤０．１ｇを半径１ｃｍの円形ポ
リエチレンシート（厚み３８μｍ）片にのせた供試剤を
ラットの背部皮膚の抗オボアルブミン血清注射部位の一
方の個所に軟膏剤が皮膚に接触するように貼付した。上
記の試験のコントロールとして、上記供試剤の代わりに
プラスチノベース０．１ｇのみを該シート片に載せた供
試剤を、抗オボアルブミン血清注射部位の他の個所に同
様に貼付した。次に、抗オボアルブミン血清注射４時間
後に、オボアルブミン（シグマ社製）２ｍｇ／ｍｌを含
む０．５Ｗ／Ｖ％エバンスブルー生理食塩液溶液を２．
５ｍｌ／ｋｇでラットに静脈内投与して受身皮膚アナフ
ラキシー反応を惹起した。

【００２７】このようにして受身皮膚アナフラキシー反
応を惹起した部位の漏出色素を原田らの方法（Ｊａｐａ
ｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ、２３巻、２１８頁、１９７１年）に従って抽出定量
した。すなわち抗原注射の３０分後に動物を屠殺し、反
応部の皮膚を細切し、０．３Ｗ／Ｖ％の硫酸ナトリウム
水溶液３容とアセトン７容の混合液１０ｍｌに４８時間
浸漬して漏出色素を抽出し、６２０ｎｍの波長で比色定
量した。この定量結果から、コントロールの漏出色素量
（Ａ）と得られた軟膏剤を供試剤としたものの漏出色素
量（Ｂ）から、次式により供試剤の色素漏出抑制率
（％）を求めた。 色素漏出抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００

【００２８】試験例２（IV型アレルギー反応に対する作
用） IV型アレルギー反応のモデルとして、ラット遅延型皮膚
過敏（ＤＴＨ）反応を採用し、その結果表れた皮膚の紅
斑及び腫張について、以下に示した手順で紅斑抑制率及
び腫張抑制率を求め、IV型アレルギー反応に対する得ら
れた軟膏剤の作用の強さを評価した。この場合、抑制率
が高いほど作用が強く、アレルギー性皮膚疾患に対する
治療効果が高い。

【００２９】ラット遅延型皮膚過敏反応に対する外用剤
の効果 栗山らの方法（日薬理誌、９４巻、１１３頁、１９７０
年）に準じて次の手法で行った。すなわち生理食塩液１
ｍｌにBacillus Calmette-Guerin（ＢＣＧ）菌液（日本
ＢＣＧ社製）を２．５ｍｇ懸濁した液を１２１℃、５分
加熱処理した後、９週令のウイスター系ラットの腹腔内
に０．２ｍｌ注射した。

【００３０】次に、ＢＣＧ注射の７日後に生理食塩液１
ｍｌに精製ツベルクリン（日本ＢＣＧ社製）を２００μ
ｇ溶解した溶液の０．１ｍｌずつを上記ラットの刈毛背
部皮内の２ヶ所に注射した。また、刈毛背部皮内の他の
１ヶ所には、精製ツベルクリン溶液を含まない生理食塩
液のみを同様に注射した。ついで、得られた軟膏剤０．
１ｇを半径１ｃｍの円形ポリエチレンシート（厚み３８
μｍ）片にのせた供試剤をラット皮膚のツベルクリン注
射部位一方の個所に軟膏が皮膚に接触するように貼付し
た。上記の試験のコントロールとして、上記供試剤の軟
膏の代わりにプラスチノベース０．１ｇのみを該シート
片に載せた供試剤を、ツベルクリン注射部位の他の一方
の個所に同様に貼付した。

【００３１】次に、ツベルクリン注射の２４時間後に生
じた紅斑の直径を測定し、コントロールのプラスチノベ
ースのみを供試剤としたものの紅斑の直径（Ｃ）と得ら
れた軟膏剤を供試剤としたものの紅斑の直径（Ｄ）とか
ら、次式により供試剤の紅斑抑制率（％）を求めた。 紅斑抑制率（％）＝（Ｃ−Ｄ）／Ｃ×１００

【００３２】その後、ラットを屠殺し、ツベルクリン注
射部位及び生理食塩液のみの注射部位の皮膚を剥ぎ、そ
れをを直径１６ｍｍのパンチで打ち抜き、この部分の重
量を測定した。そして、この生理食塩液注射部位の打ち
抜き部の重量と上記ツベルクリン反応部位の打ち抜き部
の重量との差を腫脹重量とした。コントロールのプラス
チノベースのみを供試剤としたものの腫脹重量（Ｅ）と
得られた軟膏剤を供試剤としたものの腫脹重量（Ｆ）と
から、次式により供試剤の腫脹抑制率（％）を求めた。 腫脹抑制率（％）＝（Ｅ−Ｆ）／Ｅ×１００

【００３３】試験例３（体重変化による副作用の影響） 上記試験例２に供したラット全例及び試験に供しなかっ
た（無処理）ラットの体重を測定した。この場合、無処
理ラットのものとの比較で体重の減少が少ないほど副作
用の軽減効果が高い。

【００３４】上記試験例１、２及び３の結果を表２に示
した。

【００３５】

【表２】

【００３６】実施例４ オリーブ油（丸石製薬社製）７９．９７５部、デキサメ
タゾン（和光純薬社製）０．０２５部及びスクワレン
（ナカライテスク社製）２０部をビーカーに供給し、全
体が均一に相溶するまで攪拌して、リニメント剤を得
た。

【００３７】実施例５ オリーブ油（丸石製薬社製）７９．７５部、プレドニゾ
ロン（和光純薬社製）０．２５部及びスクワレン（ナカ
ライテスク社製）２０部をビーカーに供給し、全体が均
一に相溶するまで攪拌して、リニメント剤を得た。

【００３８】実施例６ オリーブ油（丸石製薬社製）７９．９７部、吉草酸ベタ
メタゾン（和光純薬社製）０．０３部及びスクワレン
（ナカライテスク社製）２０部をビーカーに供給し、全
体が均一に相溶するまで攪拌して、リニメント剤を得
た。

【００３９】実施例７アクリル系粘着剤の合成 ２−エチルヘキシルメタアクリレート３０１部、２−エ
チルヘキシルアクリレート３４．９部、ドデシルメタク
リレート４８．３部、ヘキサメチレングリコールジメタ
クレート０．０３８４部及び酢酸エチル２５６部を攪拌
装置及び冷却装置付きセバラブルフラスコに供給し、攪
拌及び窒素置換しながら７０℃に昇温した。過酸化ラウ
ロイル２部をシクロヘキサン１００部に溶解した溶液を
１０分割し、その１をセバラブルフラスコに添加し、重
合を開始した。残部の９を反応開始後５時間目から１時
間間隔で添加し、添加終了後更に１９時間反応した。
尚、粘度調節のため反応開始後５時間毎に酢酸エチルを
５０部づつ５回添加した。反応終了後、冷却し、固形分
濃度が５０重量％になるように酢酸エチルを添加した。

【００４０】テープ剤の作成 アクリル系粘着剤１７９．９５部、デキサメタゾン（和
光純薬社製）０．０２５部及びスクワレン（ナカライテ
スク社製）１０部をデゾルバーに供給し、均一に混合し
て粘着剤組成物を得た。得られた粘着剤組成物をシリコ
ン処理されたポリエチレンテレフタレートフィルム（厚
み３８μｍ）の一面上に塗布し、６０℃で３０分間乾燥
して厚さ８０μｍの粘着剤層を形成し、次いで、厚さ３
４μｍのポリエチレンテレフタレート−エチレン・酢酸
ビニル共重合体積層フィルムの酢酸ビニル共重合体層上
に転写してテープ剤を得た。

【００４１】実施例８ 実施例７で得られたアクリル系粘着剤１７９．５部、プ
レドニゾロン（和光純薬社製）０．２５部及びスクワレ
ン（ナカライテスク社製）１０部を用いて実施例７と同
様にしてテープ剤を得た。

【００４２】実施例９ 実施例７で得られたアクリル系粘着剤１７９．９４部、
吉草酸ベタメタゾン（和光純薬社製）０．０３部及びス
クワレン（ナカライテスク社製）１０部を用いて実施例
７と同様にしてテープ剤を得た。

【００４３】

【発明の効果】本発明の炎症性皮膚疾患治療用外用剤は
基剤とスクワレンとデキサメタゾン、プレドニゾロン及
び吉草酸ベタメタゾンより選ばれた一種とからなるの
で、副腎皮質ホルモン皮膚外用剤と同等以上の薬理効果
を持ち、かつ副作用の少ない炎症性皮膚疾患治療用外用
剤を提供することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 基剤とスクワレンと、デキサメタゾン、
   プレドニゾロン及び吉草酸ベタメタゾンよりなる群から
   選ばれた一種の合成副腎皮質ホルモンとからなる外用剤
   であって、該外用剤中のスクワレンの含有量が５〜５０
   重量％であり、合成副腎皮質ホルモンの含有量が０．０
   １〜０．５重量％であることを特徴とする炎症性皮膚疾
   患治療用外用剤。