EA011160B1 - Композиция для трансдермальной доставки гормонов без необходимости использования агентов, усиливающих проникновение, и ее применения - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к композиции для трансдермальной доставки, включающей слой, содержащий лекарственное средство, который включает гестоден или его сложный эфир и носитель, выбранный из группы, которая состоит из полиизобутиленов, полибутенов, полиизопренов, полистиролов, блок-сополимеров стирола изопрена стирола, блок-сополимеров стирола бутадиена стирола и их смесей, где слой, содержащий лекарственное средство, имеет растворяющую способность для указанного гестодена не более чем 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство, при этом гестоден или его сложный эфир присутствуют в количестве, которое колеблется в интервале от 0,5 до 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство. Наиболее репрезентативным является пластырь, который включает слой, содержащий лекарственное средство, с низким содержанием гормонов, таких как гестоден, и необязательно эстроген (например, этинилэстрадиол). При использовании пластыря для женщины достигаются уровни концентрации гестодена в плазме крови, по крайней мере 1,0 нг/мл при условиях устойчивого состояния, без необходимости введения в слой, содержащий лекарственное средство, агентов, способствующих всасыванию, или агентов, усиливающих проникновение. Удовлетворительные уровни гормонов в плазме крови также достигаются в течение периода по крайней мере 1 неделя, что делает пластырь приемлемым для применения при контрацепции у женщин при использовании пластыря один раз в неделю.

Description

Настоящее изобретение относится к области технологии фармацевтических композиций. Изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию низкой дозировки для трансдермальной доставки по крайней мере одного гормона, предпочтительно прогестина, такого как гестоден, и необязательно эстрогена, для того, чтобы достичь профилей концентрации в плазме крови, эффективных для ингибирования овуляции у женщины.

Предпосылки изобретения

Трансдермальная доставка эстрогенов и прогестинов для обеспечения контрацепции является известным направлением (8йтик-^аге, Тгап8бегта1 аррйсайоп оГ йегоИ йогтопек Гог соп1тасер1юп, 1 81его1б Вюсйет Мо1еси1 Вю1, Уо1ите 53, р 247-251). Однако эстрогены и прогестины в общем случае слабо проникают в кожу, в связи с чем является общепринятым вводить в трансдермальные системы агенты, обладающие эффектом усиления проникновения в кожу.

Следующие документы описывают ряд трансдермальных систем с прогестином и эстрогеном, присутствующими в адгезивном слое, где необходимости использования агентов, усиливающих проникновение, уделяется особое внимание.

XVО 92/07590 описывает композиции с агентами, усиливающими проникновение, для трансдермальной доставки гестодена и эстрогена для достижения максимальных уровней гестодена в плазме крови приблизительно 0,9 нг/мл.

νθ 97/397443 относится к трансдермальной системе, содержащей от 30 до 60% агентов, усиливающих проникновение, для того, чтобы обеспечить доставку контрацептивно эффективного количества эстрогена и прогестина.

νθ 01/37770 относится к трансдермальным системам, содержащим от 10 до 60% агентов, усиливающих проникновение, для доставки этинилэстрадиола и левоноргестрела в контрацептивно эффективных количествах.

υδ 5512292 направлен на композиции, содержащие контрацептивно эффективные количества гестодена и эстрогена, такого как этинилэстрадиол, вместе с приемлемым агентом, усиливающим проникновение. Количество совместно доставляемого эстрогена поддерживается при постоянной и контрацептивно эффективной скорости, в то время как количество совместно доставляемого гестогена варьирует в зависимости от фазы менструального цикла.

В ϋδ 5376377 показаны сравнительные исследования, проведенные между трансдермальными системами, содержащими агенты, усиливающими проникновение, и не содержащими таковых. Исследуемые системы включают адгезивный слой, изготовленный из этиленвинилакрилата, а также гестодена и эстрогена (этинилэстрадиола) в качестве активного ингредиента. Результаты исследования показывают необходимость введения агентов, усиливающих проникновение, в адгезивный слой для того, чтобы достичь контрацептивно эффективных количеств. Достигаются максимальные уровни в плазме крови, которые составляют приблизительно 0,8 нг/мл.

В завершение, νθ 90/04397 также раскрывает примеры композиций для трансдермальной доставки гестодена, необязательно в комбинации с эстрогеном, таким как этинилэстрадиол, где композиция дополнительно может включать агент, усиливающий проникновение, такой как 1,2-пропандиол или изопропилмиристат. В качестве адгезивного слоя упоминается ряд различных полимеров. В частности, раскрыты примеры полярных полимеров (полиакрилаты и силиконы) в комбинации с агентом, усиливающим проникновение. Полученные уровни гестодена в плазме крови при устойчивом состоянии составляли приблизительно от 250 до 337 пг/мл.

В дополнение к агентам, усиливающим проникновение, к слою, содержащему лекарственное средство, также предлагается прибавлять солюбилизирующие агенты или подобные им для того, чтобы повысить количество растворенного лекарственного средства или для того, чтобы прибавлять агенты, которые ингибируют кристаллизацию лекарственного средства в этом слое.

Например, в И8 6521250 раскрывается адгезивный слой, который включает смесь блоксополимеров стирола-изопрена и гидрогенизированной смоляной кислоты или ее производных, при этом количество смолы составляет 55-92%. Такой адгезивный слой оказался приемлемым для трансдермальной доставки эстрадиола в комбинации с прогестином, поскольку такие системы обладают собственным адгезивным контактом с кожей в течение долгосрочного применения и предотвращают кристаллизацию гормонов.

υδ 5904931 относится к ΤΤδ системам, содержащим в слое, включающем лекарственное средство, стероид (такой, как гестоден) и диметилизосорбид. Последний усиливает растворимость стероида в слое, включающем лекарственное средство. Концентрация гестодена в слое, включающем лекарственное средство, может варьировать от 1 до 40% от веса слоя, а слой, включающий лекарственное средство, может состоять из адгезивов, таких как полиакрилаты, силиконы, сополимеры стирола-бутадиена и полиизобутилены. В частности, полярные полимеры, такие как полиакрилаты, являются приемлемыми.

ΌΕ 19906152 относится к трансдермальной системе доставки лекарственного средства, в которой гестоден внедрен в полярный полимер, такой как поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, этицеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, который предварительно добавляется к адгезивному полимеру, такому как

- 1 011160 полиизобутилен. Таким образом, эта трансдермальная система доставки лекарственного средства является двухфазной системой и слой, содержащий лекарственное средство, является непрозрачным по причине наличия полярных полимеров, которые при воздействии воды будут приводить к присутствию молочно-белых пятен. Количество гестодена в слое, содержащем лекарственное средство, составляет 5,1 % от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

В \νϋ 02/45701 подчеркивается, что прибавление смоляных кислот в количестве до 25 вес.% к адгезивному слою может в значительной степени подавлять образование кристаллов активных агентов, таких как, например, гормоны. Адгезивный слой может включать все известные нетоксические природные и синтетические полимеры, которые являются приемлемыми для применения в трансдермальных системах, например полиакрилаты, полисилоксаны, полиизобутилены, блок-сополимеры стирола и подобные им. В частности, полиакрилаты являются предпочтительными. ТТ8 система является приемлемой для стероидов (гестоден), которые могут быть введены в адгезивный слой в количестве, существенно равном или близком, или даже более высоком, чем насыщение в отношении их концентрации в композиции носителя, что является более предпочтительным, чем существенно на уровне субнасыщения. Предпочтительно, когда количество стероида составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 6% от веса на основе сухого веса общей композиции носителя.

К сожалению, агенты, усиливающие проникновение, могут оказывать вредное влияние на кожу, такое как раздражение кожи, что в некоторой степени делает трансдермальные системы неприемлемыми для пользователя. В дополнение, является общеизвестным, что агенты, усиливающие проникновение, могут негативно влиять на стабильность активных веществ, что делает долгосрочное хранение проблематичным. Кроме того, также признается, что вязкость снижается при введении агентов, усиливающих проникновение, что приводит к риску образования темных колец вдоль кромки пластыря.

Таким образом, существует потребность в трансдермальных системах, которые не имеют указанных выше недостатков, таких как трансдермальные системы, которые не требуют агентов, усиливающих проникновение, для достижения терапевтически эффективных количеств стероидного гормона, такого как гестоден.

Гестоден является известным в качестве активного синтетического прогестина с профилем активности подобным прогестерону (см. И8 4081537). Он используется в качестве орального контрацептива в комбинации с определенными эстрогенами.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение относится к композициям для трансдермальной доставки гормонов, так, что контрацептивно эффективные уровни достигаются без необходимости введения агентов, усиливающих проникновение, в адгезивный слой, содержащий гормон. Такие гормоны предпочтительно представляют собой стероидные гормоны, такие как прогестины, такие как гестоден, который необязательно может использоваться в комбинации с эстрогеном. В отличие от общих знаний, существующих в уровне техники, изобретатели настоящего изобретения предлагают трансдермальные системы, включающие ограниченное количество ингредиентов. Например, агенты, способствующие всасыванию, и агенты, усиливающие проникновение, не требуются для того, чтобы достичь высокой степени высвобождения и терапевтически эффективных уровней в плазме крови.

Изобретатели настоящего изобретения обнаружили, что выбор слоя, содержащего лекарственное средство, который имеет растворяющую способность для стероидного гормона (например, гестодена), является критическим для успешного достижения терапевтически эффективных уровней гормона в крови. Пример 2 в данной заявке представляет сравнение двух слоев, содержащих гестоден, в отношении скорости высвобождения гестодена. Ясно показано, что слой полярного полимера (полиакрилат), содержащий лекарственное средство, требует концентрации гестодена 3,9% от веса этого слоя для достижения желаемой высокой скорости высвобождения. Неожиданно и в противовес тому, что было известно ранее, было обнаружено, что подобная высокая скорость высвобождения может достигаться при концентрации гестодена 1,9% от веса в слое, включающем лекарственное средство, который содержит полярный полимер, такой как полиизобутилен, даже без применения агента, усиливающего проникновение. Исследования ίη νίνο выявили, что слои, содержащие лекарственное средство, которые включают более неполярный тип полимера, такой как полиизобутилен, являются более предпочтительными, чем таковые, содержащие полиакрилаты, в отношении достижения высоких ЛИС в плазме крови (пример 4).

Таким образом, изобретатели обнаружили, что в отличие от того, что можно было ожидать, применение слоев, включающих лекарственное средство, которые предпочтительно содержат аполярный полимер, такой как полиизобутилены, и характеризуются наличием ограниченной растворяющей способности в отношении гестодена в количестве не более чем 3% от веса, имеют высокую скорость высвобождения гестодена, несмотря на то, что реальное количество гестодена в слое, содержащем лекарственное средство, является низким. Это представляет собой явное преимущество по сравнению с известными ТТ8 системами в отношении снижения риска раздражения кожи, снижения воздействия гормона на пользователя и окружающую среду.

Еще одно преимущество заключается в том, что слой, содержащий лекарственное средство, представляет собой монофазную систему и содержит лекарственное средство, равномерно распределенное в

- 2 011160 слое. Иными словами, слой, содержащий лекарственное средство, является гомогенным. При отсутствии полярных полимеров или других вспомогательных веществ с тенденцией абсорбировать воду или удерживать воду, слой, содержащий лекарственное средство, является прозрачным. Таким образом, прозрачная композиция, при использовании которой кожа может визуально просматриваться через систему доставки, обеспечивается с помощью настоящего изобретения. Прозрачность трансдермальной системы доставки лекарственного средства является явным преимуществом для пользователя, поскольку непрозрачные системы являются видимыми, и таким образом, указывают на наличие заболевания, что не является целью контрацептивного пластыря.

Сущность изобретения

В соответствии со своим первым аспектом изобретение относится к композициям для трансдермальной доставки, включающим слой, содержащий лекарственное средство, который включает гестоден или его сложный эфир и носитель, выбранный из группы, которая состоит из полиизобутиленов, полибутенов, полиизопренов, полистиролов, блок-сополимеров стирола изопрена стирола, блок-сополимеров стирола бутадиена стирола и их смесей, при этом гестоден или его сложный эфир присутствуют в количестве, которое колеблется в интервале от 0,5 до 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

Слой, содержащий лекарственное средство, дополнительно может включать вещества для повышения клейкости, выбранные из группы, состоящей из углеводородных смол, смол на канифольной основе и терпеновых смол. Предпочтительно вещество для повышения клейкости представляет собой сложный эфир канифоли.

Гестоден или его сложный эфир предпочтительно является полностью растворенным в слое, содержащем лекарственное средство.

Слой, содержащий лекарственное средство, включает менее чем 2% от веса поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, этицеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, менее чем 0,5% от веса диметилизосорбида, менее чем 2% от веса агента, способствующего всасыванию в кожу, или агента, усиливающего проникновение в кожу, и является прозрачным.

Композиция может дополнительно включать эстроген, который присутствует в слое, содержащем лекарственное средство, в количестве от 0,5 до 10% от веса слоя, содержащего лекарственное средство, предпочтительно в количестве от 0,75 до 5% от веса слоя, содержащего лекарственное средство. Предпочтительно эстроген представляет собой этинилэстрадиол.

Неожиданно было установлено, что относительно высокие уровни гестодена в плазме крови могут поддерживаться в течение длительного периода времени путем введения гестодена, введенного в композицию в соответствии с изобретением. Профиль в плазме и уровни гестодена в плазме, полученные при введении гестодена и необязательно эстрогена, являются эффективными для ингибирования овуляции у женщины.

Следовательно, композиции в соответствии с изобретением могут использоваться для ингибирования овуляции или, альтернативно, для лечения эндометриоза, предменструального синдрома, климактерических расстройств, предотвращения остеопороза, регуляции менструального цикла или стабилизации менструального цикла.

Таким образом, в дополнительных аспектах изобретение относится к применению композиции, как описано в данной заявке, необязательно в комбинации с эстрогеном, для ингибирования овуляции у особей женского пола. Когда композиция вводится самостоятельно, то кривая зависимости достигаемой концентрации гестодена в плазме крови от времени характеризуется наличием уровней концентрации гестодена в плазме по крайней мере 1,0 нг/мл, как определено в условиях устойчивого состояния. В связи с этим, изобретение относится к способу ингибирования овуляции у особей женского пола, таких как женщина. Способ предусматривает локальное введение через кожу или слизистую оболочку эффективного количества гестодена или его производной, необязательно в комбинации с эстрогеном, так, что при самостоятельном введении указанного гестодена кривая зависимости достигаемой концентрации гестодена в плазме крови от времени характеризуется наличием уровней концентрации гестодена в плазме по крайней мере 1,0 нг/мл, как определено в условиях устойчивого состояния.

Также изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, состоящей из:

a) слоя подложки;

b) по крайней мере одного слоя, содержащего лекарственное средство, как определено выше; и

c) необязательной удаляемой покровной пленки или защитного слоя.

В указанной трансдермальной терапевтической системе гестоден или его сложный эфир присутствует в дозе от 1 до 3 мг, предпочтительно в дозе от 1,5 до 2,5 мг.

В случае, если указанная выше система дополнительно включает эстроген, то массовое соотношение гестодена или его сложного эфира к указанному эстрогену, предпочтительно такому как этинилэстрадиол, находится в интервале от 4 до 0,5. Предпочтительной является система, которая содержит дозу гестодена 1,9 мг, дозу этинилэстрадиола 0,9 мг и 97,2 мг полиизобутилена в комбинации с веществом для повышения клейкости. Особенно предпочтительной является система, которая содержит дозу гестодена 1,9 мг, дозу этинилэстрадиола 0,6 и 97,2 мг полиизобутилена в комбинации с веществом для повышения клейкости.

- 3 011160

В завершение, изобретение относится к набору, включающему 1-11 единичных доз, например 9 или 3 единичных доз, в зависимости от длительности периода лечения, введенных в форму для трансдермальной доставки гестодена или его производного, такую как композиция, описанная в данной заявке. Дозированная форма содержит слой, включающий лекарственное средство, содержащий гестоден, а также один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей, при этом слой, содержащий лекарственное средство, имеет растворяющую способность в отношении гестодена не более чем 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

Подробное описание изобретения

Изобретение обеспечивает композиции для трансдермальной доставки гормонов (трансдермальная терапевтическая система), которая при местном применении к коже или слизистой оболочке приводит к терапевтически эффективным количествам, таким как контрацептивно эффективные количества гормонов, несмотря на то, что не является необходимым вводить в слой, содержащий лекарственное средство, агенты, усиливающие проникновение.

Как используется в данной заявке, термин «местный» или «местно» означает непосредственный контакт композиции с определенной площадью поверхности, включая кожу и слизистую оболочку.

Термин «слизистая оболочка» означает поверхностную оболочку млекопитающего, которая не является кожей, такую как поверхность, присутствующая в ротовой полости, влагалище, прямой кишке, носу или глазах. Таким образом, слизистая оболочка может быть буккальной, вагинальной, ректальной или глазной слизистой оболочкой.

Композиции в соответствии с изобретением могут быть созданы в различных формах применения так, что композиция включает слой, содержащий лекарственное средство, который приспособлен для размещения вблизи или в непосредственном контакте с кожей или слизистой оболочкой при местном введении композиции.

Таким образом, в своей предпочтительной форме применения композиция, например трансдермальная терапевтическая система, состоит из:

a) слоя подложки;

b) по крайней мере одного слоя, содержащего лекарственное средство, включающего указанный гормон или смесь указанных гормонов и один или более фармацевтически приемлемых ингредиентов; и

c) необязательно удаляемой покровной пленки или защитного слоя.

Предпочтительно, когда слой подложки, слой, содержащий лекарственное средство, и удаляемая покровная пленка (или защитный слой) являются прозрачными, что означает, что кожа является видимой.

В случае, когда слой, содержащий лекарственное средство, в недостаточной мере демонстрирует свойство самоприлипания к коже или слизистой оболочке, он может обеспечиваться дополнительным адгезивным слоем, склеивающимся при надавливании, или адгезивной кромкой или кольцом, склеивающимися при надавливании, так, чтобы обеспечить прилипание композиции к коже в течение всего периода применения. Склеивающийся при надавливании адгезивный слой может размещаться между слоем, содержащим лекарственное средство, и кожей, а адгезивное кольцо может располагаться вокруг или по краю слоя, содержащего лекарственное средство. Необязательно, композиция может также дополнительно включать одну или более оболочек или адгезивных слоев. Например, оболочка для контроля высвобождения гормонов может располагаться между слоем, содержащим лекарственное средство, и слоем, склеивающимся при надавливании, или между слоем, содержащим лекарственное средство, и кожей.

Размер слоя, содержащего лекарственное средство, является выбранным из разнообразия приемлемых размеров. Как используется в данной заявке, приемлемый размер означает площадь поверхности приблизительно от 5 до 20 см², предпочтительно от приблизительно 7 до 15 см², наиболее предпочтительно от приблизительно 8 до 12 см², такую как 10 см². Следует отметить, что площадь поверхности представляет собой поверхность, которая пребывает в контакте с или находится в непосредственной близости к коже или слизистой оболочке.

В соответствии с изобретением было обнаружено, что слой, содержащий лекарственное средство, имеющий минимизированную растворяющую способностью для гормона, обеспечивает достаточное проникновение в кожу стероидного гормона. В настоящем изобретении слой, содержащий лекарственное средство, характеризуется определяющей растворяющей способностью для гестодена. Примечательно, что скорость проникновения в кожу является достаточной без необходимости введения агента, усиливающего проникновение в кожу. Например, было неожиданно обнаружено, что проникновение в кожу стероидного гормона в соответствии с изобретением приводит к терапевтически эффективному количеству стероидного гормона в системе кровообращения, такому как контрацептивно эффективные количества гормона.

Соответственно, изобретение относится в первом аспекте к композиции для трансдермальной доставки стероидного гормона, такого как прогестин, например гестоден или его сложный эфир. Композиция включает слой, содержащий лекарственное средство и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей, при этом слой, содержащий лекарственное средство, имеет растворяющую способность для гестодена не более чем 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство. Компо

- 4 011160 зиция может необязательно включать эстроген.

В некоторых воплощениях изобретения растворяющая способность слоя, содержащего лекарственное средство, для гестодена является не большей, чем 2,5% от веса слоя, содержащего лекарственное средство, предпочтительно не большей, чем 2,0%, например не большей, чем 1,8%. В принципе, растворяющая способность может быть очень низкой, но считается, что критический уровень в отношении самых низких уровней указанной растворяющей способности составляет приблизительно 0,1%, например приблизительно 0,2, 0,3, 0,5, 0,7, 0,8, 0,9 или 1% от веса гестодена в слое, содержащем лекарственное средство. В общем случае считается, что растворяющая способность слоя, содержащего лекарственное средство, для гестодена находится в интервале от приблизительно 0,1 до 3%, например приблизительно от 0,2 до 3%, от 0,4 до 3%, от 0,5 до 3%, от 0,8 до 3% или от 1 до 3%. В дополнительных воплощениях изобретения верхний предел в интервале не является равным 3% от веса, а является ниже, например 2,5, 2,2% или 2,0%.

Как используется в данной заявке, термин «гестоден» обозначает гестоден (13в-этил-17а-этинил17в-гидрокси-4,15-гонадиен-3-он), его производное или их смесь, такую как смесь производных или смесь гестодена и производного. Производное может быть производной 17в-гидроксигруппы, такой как простой эфир, сложный эфир, ацеталь или его фармацевтически приемлемая соль. Например, сложный эфир с 2-12 атомами углерода в ацильном радикале, включая алканоаты с 2-8 атомами углерода в алканоильном радикале.

В предпочтительных воплощениях изобретения сложный эфир гестодена представляет собой гестоденпропионат, гестоденвалерат и/или гестоденкапронат, которые описаны в патенте США № 5858394.

Как было упомянуто выше, изобретатели обнаружили, что слой, содержащий лекарственное средство, в соответствии с изобретением представляет собой слой, который имеет растворяющую способность для стероидного гормона (например, гестодена) не более чем 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

Фраза «растворяющая способность для стероидного гормона», такая как «растворяющая способность для гестодена, которая составляет не более чем 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство» предназначена для характеристики количества стероидного гормона, такого как гестоден, которое может быть растворено в индивидуальном слое, содержащем лекарственное средство, при получении визуально прозрачного раствора. Термин «растворяющая способность для» не следует понимать как значение реальной концентрации гормона, такого как гестоден, в слое, содержащем лекарственное средство. Как описано ниже, общая концентрация гормона в слое, содержащем лекарственное средство, может быть выше или ниже 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство. Кроме того, общая концентрация гормона в слое, содержащем лекарственное средство, может приводить к образованию слоя, содержащего лекарственное средство, включающее гормон на уровнях насыщения и субнасыщения.

Для того чтобы выбрать слои, содержащие лекарственное средство, которые имеют указанную растворяющую способность для гормона, такого как гестоден, может быть проведен следующий анализ для определения, растворяется ли полностью гормон и является ли слой, содержащий лекарственное средство, визуально прозрачным.

Один метод анализа для определения, растворяется ли полностью гормон, заключается в том, что частицы твердого вещества можно обнаружить визуально или при использовании микроскопа, который имеет увеличение 25Х.

Другой способ для реального определения растворяющей способности слоя, содержащего лекарственное средство, для гормона представляет собой следующий способ. Способ основывается на определении констант скорости высвобождения гормона из слоя, содержащего лекарственное средство и включающего гормон в полностью растворенной форме, и из слоя, содержащего лекарственное средство и включающего частично растворенный гормон.

Способ предусматривает следующие этапы:

Во-первых, готовят идентичные слои, содержащие лекарственное средство, но с различными, например, увеличивающимися концентрациями гормона. Как правило, по крайней мере 3 различных слоя, содержащих лекарственное средство, будут содержать гормон в полностью растворенной в слое форме, и по крайней мере 3 слоя, содержащих лекарственное средство, будут содержать гормон в частично растворенной форме, например с гормоном в форме частиц твердого вещества.

В отношении способа приготовления следует сказать, что могут быть осуществлены следующие этапы. Любой другой способ, известный в области техники для приготовления адгезивных слоев, может также быть приемлемым:

Лекарственное вещество растворяют или суспендируют в приемлемом растворителе.

Полимер, необязательно вещество для повышения клейкости и другие наполнители растворяют в приемлемом растворителе.

Два раствора объединяют при перемешивании с получением гомогенной смеси.

Смесь покрывается покровной пленкой приемлемой толщины и высушивается при воздействии тепла для испарения растворителей. Полученный ламинат покрывают защитной фольгой.

- 5 011160

Во-вторых, скорость высвобождения лекарственного средства из слоя, содержащего лекарственное средство, анализируется при использовании оборудования и условий анализа, которые приведены в релевантном разделе Европейской Фармакопеи (РЬ. Еиг. 2,9,4. Э|55о1и1юп 1сз1 ίοτ 1гапз6егта1 ра1е11сз) или в Фармакопее США (И8Р 26, <724> ЭКИС КЕБЕА8Е, аррагаШз 5 (Ра661е оуег Эщк).

Образец с определенной площадью отрезают от слоя, содержащего лекарственное средство.

После удаления покровной пленки образец помещают в пробирку (как описано в фармакопеях, упомянутых выше), которую предварительно заполняют приемлемой средой для растворения, уравновешенной при 32°С ± 0,5°С. Слой, содержащий лекарственное средство, должен быть приведен в контакт со средой для растворения. Образцы среды для растворения отбирают через предварительно определенные временные интервалы, и количество гормона, растворенного в среде для растворения, измеряют при использовании ВЭЖХ или с помощью других приемлемых способов количественной оценки. Среда для растворения может быть выбрана из тех, которые обеспечивают условия погружения. Например, приемлемые среды для растворения представляют собой водные растворы, содержащие вплоть до 30% по весу органических растворителей, таких как этанол, изопропанол и диоксан.

В-третьих, скорость высвобождения гормонов из двух типов слоев, содержащих лекарственное средство, определяется так, как описано ниже:

Количество гормона, высвобожденное на единицу площади, для каждого слоя, содержащего лекарственное средство, подсчитывают, исходя из данных растворения, упомянутых выше, и конкретной площади слоя, содержащего лекарственное средство.

Константы скорости высвобождения для каждого слоя, содержащего лекарственное средство, определяют как наклон, полученный путем линейного регрессионного анализа последних трех точек данных относительно количества гормона на единицу площади против квадратного корня времени.

Константу скорости высвобождения для каждого слоя, содержащего лекарственное средство, наносят против концентрации гормона в слое, содержащем лекарственное средство. Потом осуществляют линейный регрессионный анализ отдельно для каждого слоя, содержащего лекарственное средство, с полностью растворенным гормоном, и для каждого слоя, содержащего лекарственное средство, с частично растворенным гормоном, то есть с присутствующими твердыми частицами гормона. Две линии регрессии будут пересекаться в одной точке. Концентрация гормона, которая может быть считана в точке пересечения двух линий регрессии, означает «растворимость» гормона в слоях, содержащих лекарственное средство.

Термин «слой, содержащий лекарственное средство» предназначен для обозначения части трансдермальной композиции или системы, в которой присутствует стероидный гормон. Слой, содержащий лекарственное средство, может быть в полутвердой или твердой форме и включает гормон, содержащийся непосредственно в слое. Гормон в соответствии с изобретением может быть диспергирован, частично диспергирован, частично или полностью растворен в слое, в зависимости от концентрации и физикохимических свойств гормона. Слой, содержащий лекарственное средство, не предполагается таким, который находится в форме геля или жидкости. С этой целью, слой, содержащий лекарственное средство, понимается как такой, который находится в непосредственном контакте с кожей или слизистой оболочкой. Однако в некоторых воплощениях имеется дополнительный слой, так называемый «не содержащий лекарственного средства слой», который располагается между слоем, содержащим лекарственное средство, и кожей или слизистой оболочкой.

Как отмечалось ранее, композиции в соответствии с изобретением не включают с необходимостью агента, усиливающего проникновение в кожу. Следовательно, в некоторых воплощениях изобретения слой, содержащий лекарственное средство, исключает присутствие агента, повышающего скорость проникновения в кожу, это означает, что слой, содержащий лекарственное средство, существенно состоит из ингредиентов, не включающих в свой состав агента для повышения скорости проникновения в кожу. Это означает, что, например, менее чем 2%, например менее чем 1%, предпочтительно менее чем 0,5%, например менее чем 0,2%, например менее чем 0,1% от веса слоя, содержащего лекарственное средство, состоит из агента, усиливающего проникновение в кожу.

В соответствии с настоящим изобретением выбор специфического слоя, содержащего лекарственное средство, влияет на проникновение в кожу. Специфический слой, содержащий лекарственное средство, предпочтительно является изготовленным из полимера или смеси полимеров. Полимеры могут обладать адгезивными свойствами или могут не иметь заметных адгезивных свойств. В некоторых воплощениях слой, содержащий лекарственное средство, представляет собой так называемый самоприклеивающийся адгезивный слой.

В принципе, может использоваться любая смесь полимеров, которая приводит к получению указанной растворяющей способности для гестодена. Таким образом, в одном воплощении в соответствии с изобретением слой, содержащий лекарственное средство, включает по крайней мере один полимер, который может обладать адгезивными свойствами или может не обладать таковыми. Типично такие полимеры представляют собой биологически приемлемые липофильные полимеры типа углеводородного полимера, полисилоксана, полиакрилата, или их смеси. Предпочтительно, когда полимеры могут быть выбраны из таковых, включающих углеводородные полимеры, полисилоксаны и/или полиакрилаты, ко

- 6 011160 торые образуют слой, содержащий лекарственное средство, обладающий растворяющей способностью для гестодена, не более чем 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

Количество полимера до некоторой степени представляет собой критический параметр. Специфическое количество может зависеть от конкретного типа полимера и стероидного гормона, которые используются. В общем случае количество полимера составляет по крайней мере 1% от веса слоя, содержащего лекарственное средство, например по крайней мере 5, 10, 15 или 20%. Однако является предпочтительным, когда полимер присутствует в слое, содержащем лекарственное средство, в количестве по крайней мере 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75% или по крайней мере 80% от веса слоя, содержащего лекарственное средство. Другими словами, полимер может использоваться в количестве от приблизительно 1 до 99% от веса слоя, содержащего лекарственное средство, таком, как от приблизительно 5 до 99%, от 10 до 99%, от 15 до 99% или от 20 до 99%. Предпочтительно, когда полимер присутствует в слое, содержащем лекарственное средство, в количестве, которое колеблется от приблизительно 15 до 99%, таком как от приблизительно 15 до 90%, от 15 до 85% или от 15 до 80%, таком как от приблизительно 20 до 85%, от 20 до 75%, таком как от приблизительно 25 до 85%, от 25 до 75% от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

Указывается на то, что специфический аспект в соответствии с изобретением относится к композиции для трансдермальной доставки стероидного гормона, такого как гестоден или его производная, и необязательно эстрогена, при этом композиция, содержащая слой, включающий лекарственное средство, содержит по крайней мере один стероидный гормон, такой как гестоден или его производное, и один или более фармацевтически приемлемых ингредиентов или носителей; полимер или смесь полимеров, предпочтительно в количестве от приблизительно 15 до 99% от веса слоя, содержащего лекарственное средство, где полимер является выбранным из группы, состоящей из углеводородных полимеров, полисилоксанов, полиакрилатов и их смесей, которые образуют слой, содержащий лекарственное средство, обладающий растворяющей способностью в отношении указанного стероидного гормона не более чем 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

Как было упомянуто выше, при этом обнаружено, что адгезивные слои, включающие более неполярные типы полимеров, такие как углеводородные полимеры, продемонстрировали свое преимущество по сравнению с полярными типами полимеров, такими как полиакрилаты (пример 2). Таким образом, в предпочтительном воплощении изобретения слой, содержащий лекарственное средство, включает в качестве полимера углеводородный полимер, который предпочтительно может включать полиизобутилены, полибутены, полиизопрены, полистиролы, блок-сополимеры стирола изопрена стирола, блоксополимеры стирола бутадиена стирола и/или их смеси.

Как было упомянуто выше, в некоторых воплощениях изобретения, слой, содержащий лекарственное средство, является адгезивным. Является предпочтительным, когда полимер слоя, содержащего лекарственное средство, обладает приемлемыми адгезивными свойствами, так, что не требуется никакого дополнительного клеящего агента, такого как вещества для повышения клейкости. Всякий раз, когда считается необходимым улучшить клеящие свойства слоя, содержащего лекарственное средство, слой дополнительно включает вещества для повышения клейкости.

Термин «вещества для повышения клейкости» означает агент, который улучшает адгезивную силу клейкого слоя по отношению к коже или слизистой оболочке.

Примеры веществ для повышения клейкости являются выбранными из углеводородных смол, смол на канифольной основе и терпеновых смол. Примеры углеводородных смол являются коммерчески доступными под торговыми наименованиями Ексогех® от ЕххоиМоЫ1; Веда1йе®, Рюсо1ас® и Р1ссо® от Еак1шап или 1пйоро1® от ВР. Примеры эфиров канифоли для трансдермальных систем в соответствии с настоящим изобретением включают сложные эфиры гидрогенизированной канифоли, например пентаэритритоловый сложный эфир гидрогенизированной канифоли, сложный эфир частично гидрогенизированной канифоли, например пентаэритритоловые сложные эфиры частично гидрогенизированной канифоли, сложные эфиры канифоли, сложные эфиры модифицированной канифоли, сложные эфиры частично димеризованной канифоли, сложные эфиры смолы таллового масла, сложные эфиры димеризованной канифоли, а также подобные смолы, их комбинации и смеси. Такие эфиры канифоли являются коммерчески доступными под торговыми наименованиями Рога1®, Рога1уи®, Реи1а1уи®, Регта1уп® и 81ауЬе1йе®.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения слой, содержащий лекарственное средство, включает вещества для повышения клейкости в форме эфира канифоли, такого как пентаэритритоловый сложный эфир.

В общем случае считают, что вещество для повышения клейкости может присутствовать в любом приемлемом количестве до тех пор, пока указанная критическая растворимость стероидного гормона в слое, содержащем лекарственное средство, не будет подвергаться заметному влиянию. Таким образом, вещество для повышения клейкости может присутствовать в слое, содержащем лекарственное средство, в количестве от приблизительно 0,1 до 95%, таком как от 0,5 до 95%, таком как от 1 до 95% от веса слоя, содержащего лекарственное средство. То есть вещество для повышения клейкости может присутствовать

- 7 011160 в количестве от приблизительно 1 до 85%, от 1 до 75%, от 1 до 65%, от 1 до 55%, от 1 до 50%, от 1 до 45%, от 1 до 40% или более предпочтительно приблизительно от 1 до 35%, таком как предпочтительно от 1 до 30%, более предпочтительно от 1 до 25%. Является очевидным, что количество вещества для повышения клейкости в слое, содержащем лекарственное средство, может быть критическим для растворимости стероидного гормона в слое, содержащем лекарственное средство. Таким образом, еще в одном воплощении изобретения вещество для повышения клейкости присутствует в слое, содержащем лекарственное средство, в количестве до 35%, таком как до 30%. Более предпочтительно, когда количество вещества для повышения клейкости составляет до 25%, таком как до 20% или 15%, более предпочтительно до 10, 7, 5% от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

Отсюда следует, что дополнительный специфический аспект изобретения относится к композиции для трансдермальной доставки гестодена или его сложного эфира, а также необязательно эстрогена, при этом композиция включает слой, содержащий лекарственное средство, который по существу состоит из

- по крайней мере одного стероидного гормона, такого как гестоден, и одного или более фармацевтически приемлемого(ых) ингредиента(ов) и/или носителя(ей);

- полимера или смеси полимеров, предпочтительно в количестве от приблизительно 15 до 99% от веса слоя, содержащего лекарственное средство, при этом полимер является предпочтительно выбранным из группы, состоящей из углеводородных полимеров, полисилоксанов, полиакрилатов и их смесей, наиболее предпочтительно углеводородных полимеров (полиизобутиленов, полибутенов, полиизопренов, полистиролов, блок-сополимеров стирола изопрена стирола, блок-сополимеров стирола бутадиена стирола и/или их смесей). Слой, содержащий лекарственное средство, имеет растворяющую способность для гестодена такую, как было упомянуто выше,

- вещества для повышения клейкости в количестве до 85% от веса слоя, содержащего лекарственное средство, и

- необязательно эстрогена.

Как отмечалось ранее, слой, содержащий лекарственное средство, состоит из ингредиентов, образующих слой, который соответствует критерию растворимости для гестодена. Предпочтительно это соответствие достигается тогда, когда слой, содержащий лекарственное средство, в основном состоит из гормонов в соответствии с изобретением вместе с полимером или смесью полимеров и необязательно веществом для повышения клейкости.

В некоторых воплощениях было обнаружено, что приемлемый полимер в соответствии с изобретением является липофильным, который существенно не содержит свободных гидрофильных групп. Таким образом, любой приемлемый углеводородный полимер, полисилоксан или полиакрилат являются выбранными из таких полимеров, которые имеют ограниченное количество функциональных групп в боковых цепях, таких как свободные гидрофильные функциональные группы, такие как карбоксильные группы, группы сложный эфира, гидрокси-, аминогруппы, группы амида, галогена или сульфогруппы. В соответствии с этим в некоторых воплощениях полимер существенно исключает полиакрилаты, некоторые из которых включают свободные карбоксильные и/или гидроксильные группы.

В предпочтительном воплощении полимер представляет собой углеводородный полимер, полисилоксан или смесь этих двух типов полимеров. Как было упомянуто ранее, тип углеводородных полимеров представляет собой неполярный тип полимеров, существенно не содержащих свободных гидрофильных функциональных групп, таких как карбоксильные группы, группы сложный эфира, гидрокси-, аминогруппы, группы амида, галогена или сульфогруппы, в боковых цепях. Следовательно, в наиболее предпочтительном своем воплощении полимер представляет собой углеводородный полимер.

Существует многообразие углеводородных полимеров как с высоким молекулярным весом, так и с низким молекулярным весом, или их смесей. Типично, углеводородные полимеры находятся в форме полиизобутиленов, полибутенов, полиизопренов, полистиролов, блок-сополимеров стирола изопрена стирола, блок-сополимеров стирола бутадиена стирола или их смесей. Молекулярный вес полимеров с высоким молекулярным весом (по крайней мере, в отношении полиизобутилена) обычно находится в пределах от 500,000 до 2,000,000 Да, в то время как таковой для полимеров с низким молекулярным весом колеблется в пределах от приблизительно 20,000 до 100,000 Да. Типично, когда такие полимеры включают смесь полимеров с высоким молекулярным весом и полимеров с низким молекулярным весом, при этом количество полиизобутилена с низким молекулярным весом в общей смеси составляет по крайней мере 50%.

В предпочтительных воплощениях изобретения углеводородный полимер представляет собой полиизобутилен, полибутен, полиизопрен, наиболее предпочтительно полиизобутилен.

В некоторых воплощениях в соответствии с изобретением полимер исключает изопреновые сополимеры.

Полисилоксаны типично представляют собой полидиметилсилоксан с высоким молекулярным весом со свободными силанольными группами или концевыми силанольными группами (Βίο-ΡδΆ®).

Типичные примеры полиакрилатов, которые, как упоминается выше, могут быть либо исключены, либо могут использоваться в минимальном количестве в некоторых воплощениях, включают полимеры, выбранные из гомополимеров акриловых сложных эфиров, сополимеров двух или более типов единиц

- 8 011160 акриловых сложных эфиров или сополимеров акриловых сложных эфиров, или других функциональных мономеров. Акриловые сложные эфиры включают, но не ограничены ими, бутилметакрилат, пентилметакрилат, гексилметакрилат, гептилметакрилат, октилметакрилат, нонилметакрилат, децилметакрилат, например сополимеры этилена/этилакрилата, полимеры полиметакрилата и сополимеры полисилоксанаполиметакрилата. Как было упомянуто выше, функциональные мономеры, содержащие гидрофильную функциональную группу, могут быть исключены как приемлемые полимеры, они представляют собой, такие как гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилметакрилат и т.д, а также мономеры, содержащие амидную группу, такие как метакрилат, диметилметакриламид.

Кроме того, на основании этого полимеры, такие как полиалкилены (полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена/пропилена, хлорированный полиэтилен, политетрафторэтилен), полиацетаты (сополимеры этилена/винилацетата, сополимер винилхлорида-винилацетата), поливинилены (поливинилиденхлорид, сополимер этилена-винилового спирта, сополимер этилена-винилоксиэтанола, поливинилпирролидон), поликарбонаты, полимеры целюллозы (метиловые или этиловые производные целюллозы, гидроксипропилметилцелюллоза и сложный эфиры целюллозы) могут не быть приемлемыми полимерами в соответствии с изобретением и исключаются или, по крайней мере, используются в ограниченном количестве в некоторых воплощениях изобретения. Однако такое исключение не препятствует применению таких полимеров в других слоях или частях композиции.

Кроме того, в некоторых воплощениях слой, содержащий лекарственное средство, не включает или, по крайней мере, включает только ограниченное количество гидрофильного полимера, такого как ингибиторы кристаллизации, подобные поливинилпирролидону, полимерам целюллозы, таким как метиловые или этиловые производные целюллозы или гидроксипропилметилцелюллоза, или их смеси.

Также в некоторых воплощениях солюбилизатор, такой как диметилизосорбид, является присутствующим в слое, содержащем лекарственное средство, или, по крайней мере, присутствует только в ограниченном количестве.

Под термином «ограниченное количество» понимают, что рассматриваемый полимер или солюбилизатор присутствует в слое, содержащем лекарственное средство, в концентрации, меньшей, чем 10%, такой как менее чем 8, 5, 3, 2, 1, 0,5 или 0,2% от веса слоя.

Как было упомянуто выше, является возможным обеспечить достаточное проникновение в кожу стероидного гормона без введения агента, способствующего всасыванию в кожу, и/или агента, усиливающего проникновение в кожу. То есть, в предпочтительном воплощении изобретения агент, способствующий всасыванию в кожу, и/или, агент, усиливающий проникновение в кожу, исключаются в слое, содержащем лекарственное средство, или присутствуют в слое, содержащем лекарственное средство, в ограниченном количестве, это количество составляет менее чем 5%, такое как менее чем 4, 3, 2, 1, 0,5%, или 0,2% от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

Термины «агенты, способствующие всасыванию» и «агенты, усиливающие проникновение» представляют собой в данном изобретении взаимозаменяемые термины и обозначают соединения, которые обеспечивают улучшенное всасывание/проникновение в кожу активных лекарственных средств, когда они применяются вместе с лекарственными средствами к коже пользователя. Агенты, способствующие всасыванию/усиливающие проникновение, в трансдермальных композициях будут изменять термодинамическую активность лекарственного средства в слое, содержащем лекарственное средство, и, таким образом, будут приводит к позитивному или негативному «подталкивающему» эффекту. В дополнение к этому, некоторые агенты, способствующие всасыванию/усиливающие проникновение, могут приемлемым образом проникать в высоко упорядоченные межклеточные липидные структуры рогового слоя и понижать их устойчивость путем повышения подвижности липидацильной цепи, обеспечивая, таким образом, эффект «подталкивания».

Любой эффект усиления всасывания/проникновения вещества может устанавливаться при анализе идентичных композиций, содержащих или не содержащих агент, усиливающий проникновение, например при использовании оголенной кожи мыши или подобных. Специалисту в данной области известны такие способы.

Типичные агенты, усиливающие всасывание/проникновение, включены в группу соединений, приведенных ниже.

Спирты, такие как моноатомные спирты, содержащие от 2 до 10 углеродных атомов, такие как этиловый, изопропиловый, бутиловый, пентиловый, октаниловый, деканиловый и/или бензиловый спирты; двухатомные спирты, такие как 1,2-пропандиоловые полиатомные спирты, такие как глицерин, сорбит и/или полиэтиленгликоль; насыщенные и ненасыщенные жирные спирты с 8-18 углеродными атомами, такие как каприловый, дециловый, лауриловый, 2-лауриловый, миристиловый, цетиловый, стериловый, олеиловый, линолеиловый, линолениловый спирты.

Жирные кислоты, такие как насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, которые могут включать 8-18 углеродных атомов, например лауриновая кислота, миристиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота и пальмитиновая кислота, триацетин, аскорбиновая кислота, пантенол, бутилированный гидрокситолуол, токоферол, токоферолацетат, токоферил линолеат. Другие жирные кислоты включают без ограничения валериановую кислоту, капро

- 9 011160 новую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, изовалериановую кислоту, неопентановую кислоту, неогептановую кислоту и/или изостеариновую кислоту.

Сложный эфиры, такие как алифатические сложные эфиры, этилацетат, низшие (С₁ -С₄)алкил сложные эфиры молочной кислоты, сложные эфиры жирной кислоты общей формулы СН₃-(СН₂)_п-СООВ, где п представляет собой число от 8 до 18, а В представляет собой остаток алкила, максимально содержащий 6 углеродных атомов, такие как сложные эфиры жирной кислоты, например, такое как лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, стеариновой кислоты и пальмитиновой кислоты, например метиловые сложные эфиры, этиловые сложные эфиры, пропиловые сложные эфиры, изопропиловые сложные эфиры, бутиловые сложные эфиры, втор-бутиловые сложные эфиры, изобутиловые сложные эфиры этих кислот, или дисложные эфиры дикарбоновой кислоты общей формулы В'ОСО(СН₂)_тСООВ', где т представляет собой число от 4 до 8, а В' в каждом случае означает алкильный остаток, содержащий максимально 6 углеродных атомов, такой как пропилолеат, децилолеат, изопропилпальмитат, гликольпальмитат, гликольлаурат, додецилмиристат, изопропилмиристат и гликольстеарат, приемлемые дисложный эфиры дикарбоновой кислоты представляют собой, например, диизопропиладипат, диизобутиладипат и диизопропилсебакат.

Простые эфиры, такие как полиэтиленгликолевые эфиры алифатических спиртов (таких, как цетиловые, лауриловые, олеиловые и стеариловые), в том числе полиоксиэтилен (4) лауриловый эфир, полиоксиэтилен (2) олеиловый эфир и полиоксиэтилен (10) олеиловый эфир.

Алканы, такие как алканы, имеющие цепь длиной от 6 до 17 углеродных атомов.

Амиды, такие как диметилацетамид, диметилформамид, диметиллаурамид, диметиллауриламид и/или амиды жирной кислоты и их производные.

Амиды, такие как амиды с длинными алифатическими цепями, или ароматические амиды, мочевина и производные мочевины, такие как циклическая мочевина, додецилмочевина, дифенилмочевина и/или аллантоин.

Аминокислоты.

Аминоацетаты, такие как производные аминоацетатов, таких как додецил-Ы,Ы-диметиламиноацетат и додецил-2-метил-2-(М,Ы-метиламиноацетат), децил-2-(Ы,Ы-диметиламино)пропионат, децил-2-(Ы,Ы-диметиламино)бутират, октил-2-(Ы,Ы-диметиламино)пропионат и/или додецил(Ы,Ы-диметиламино)фенилацетат.

Аза-производные, такие как производные 1-додецилазациклогептан-2-она, производные азациклоалканона и/или производные гексаметиленлаурамида.

Циклодекстрины, такие как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины.

Глицериды, такие как моноглицериды, в том числе глицеринмоноолеат, глицеринмонолаурат и глицеринмонолинолеат, полиэтиленгликоль-3-лаурамид (РЕС ЬВ), полиэтиленгликольмонолаурат (РСМЬ) глицеринмоноолеат (СМО), глицеринмонолинолеат и/или глицеринмонолаурат (СМЬ).

Гликоли, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль или пропиленгликоль, дипропиленгликоль и/или триметиленгликоль.

Масла, такие как минеральные, растительные, животные и рыбные жиры и масла, такие как хлопковое масло, кукурузное масло, масло сафлора, оливковое и касторовое масло, сквален и/или ланолин.

Полиолы, такие как пропиленгликоль.

Пирролидоны, такие как 2-пирролидон, Ы-метил-2-пирролидон, додецилпирролидон, 2пирролидон-5-карбоновая кислота, производные Ν-гексил-, Ν-лаурил-, 4-карбокси-, 4-карбоксиуглерода, З-гидрокси-Ы-метил-2-пирролидон, Ы-фарнезил-2-пирролидон, Ы-(2(децилтио)этил)-2-пирролидон и/или Ы-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидон.

Сульфоксиды, такие как производные сульфоксида, такие как метилоктилсульфоксид, диметилсульфоксид (ДМСО), гексилметилсульфоксид (гексил-МСО) и/или децилметилсульфоксид (децилМСО).

Поверхностно-активные агенты, такие как катионные поверхностно-активные вещества, подобные бромиду цетилтриметиламмония, хлориду октадецилтриметиламмония, хлориду цетилпиридиния. и/или эквивалентные катионные соединения, анионные поверхностно-активные вещества, такие как сульфатные соли, которые включают, но не ограничены, соединения, такие как лаурилсульфат натрия и/или додецилсульфат натрия, и неионные поверхностно-активные вещества, такие как сложные эфиры сорбита и ангидрид сорбита, которые включают, но не ограничены ими, полисорбат, сорбитмонопальмитат и/или сорбитполиолеат.

Терпены, кетоны и оксиды.

В дополнение к стероидному гормону, такому как прогестин, одному или более полимерам, одному или более веществам для повышения клейкости и необязательному эстрогену, слой, содержащий лекарственное средство, или другие части композиции также содержат красители, пигменты, инертные наполнители, агенты, замедляющие старение, антиоксиданты, эластомеры, термопластики и другие традиционные компоненты трансдермальной композиции, которые являются известными в области техники. Предпочтительно, когда композиция или по крайней мере слой, содержащий лекарственное средство, не содержат или содержат только ограниченное количество (менее чем 1, 0,8, 0,5, 0,2 или 0,1% от веса слоя, содержащего лекарственное средство) поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, этилцелюллозы, гид

- 10 011160 роксипропилметилцеллюлозы и/или диметилизосорбида.

При этом понятно, что композиции в соответствии с изобретением являются прозрачными или, по крайней мере, в особо предпочтительных воплощениях являются прозрачными, что означает, что кожа может визуально подвергаться контролю через систему доставки лекарственного средства. То есть это означает, что слой, содержащий лекарственное средство, представляет собой монофазную систему, в которой лекарственное средство (в данной заявке прогестин) является полностью растворенным в слое, содержащем лекарственное средство. Свойство композиции может быть монофазной системой, может быть идентифицировано с помощью механического растягивания слоя, содержащего лекарственное средство, при использовании способов, которые описаны ниже.

Слой, содержащий лекарственное средство, дополнительно характеризуется тем, что он является гомогенным. Термин «гомогенный» используется для описания монофазной системы, в которой матрикс состоит из одной полимерной фазы. Такие системы могут отличаться от мультифазных систем, которые состоят по крайней мере из двух полимерных фаз. В большинстве случаев мультифазные системы могут определяться визуально с помощью их непрозрачного внешнего вида. Непрозрачный внешний вид вызван дифракцией света по причине различий в коэффициентах дифракции полимерных фаз. Другие способы для определения монофазных систем представляют собой микроскопические и реологические способы или путем механического растягивания тонких полимерных пленок. В процессе растягивания тонкой полимерной пленки, которая состоит из мультифазных систем, она становится непрозрачной, что определяется визуально.

Таким образом, является понятным, что предпочтительные воплощения в соответствии с изобретением включают:

слой, содержащий лекарственное средство, который включает:

ί) прогестин, такой как гестоден или его сложный эфир; и ίί) полимер, выбранный из группы, состоящей из полиизобутиленов, полибутенов, полиизопренов, полистиролов, блок-сополимеров стирола, изопрена стирола, блок-сополимеров стирола бутадиена стирола и их смесей.

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения слой, содержащий лекарственное средство, характеризуется следующими параметрами, которые могут присутствовать в качестве единственных параметров или в сочетании параметров;

слой, содержащий лекарственное средство, имеет растворяющую способность для гестодена не более чем 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство;

слой, содержащий лекарственное средство, исключает содержание диметилизосорбида или содержит диметилизосорбид в количестве менее чем 0,5% от веса слоя;

слой, содержащий лекарственное средство, исключает содержание поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, этицеллюлозы и/или гидроксипропилцеллюлозы или содержит поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, этицеллюлозу и/или гидроксипропилцеллюлозу в количестве менее чем 2% от веса слоя;

слой, содержащий лекарственное средство, содержит прогестин (гестоден или его сложный эфир), который является полностью растворенным в слое;

слой, содержащий лекарственное средство, включает гестоден или его сложный эфир в количестве 0,5-3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство;

слой, содержащий лекарственное средство, является прозрачным;

слой, содержащий лекарственное средство, является гомогенным;

слой, содержащий лекарственное средство, является монофазным;

слой, содержащий лекарственное средство, исключает использование агента, усиливающего проникновение в кожу, или содержит его в количестве менее чем 2% от веса слоя;

слой, содержащий лекарственное средство, включает указанный полимер в количестве от приблизительно 15 до 99 % от веса слоя;

слой, содержащий лекарственное средство, включает вещество для повышения клейкости, такое как эфир канифоли, в количестве до 85% от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

Как было упомянуто выше, композиции в соответствии с изобретением характеризуются доставкой контрацептивно эффективного количества стероидного гормона, такого как прогестин, в частности такого как гестоден, необязательно в комбинации с эстрогеном. В воплощении, в котором прогестин представляет собой гестоден или его производное, композиция может быть охарактеризована с помощью ίη νίΐΓΟ скорости проникновения в оголенную кожу мышей гестодена и/или его производной, которая составляет по крайней мере 25 мкг/см²-24 ч. Иными словами, композиция может быть охарактеризована содержанием слоя, содержащего лекарственное средство, который доставляет гестоден и/или его производное в количестве от приблизительно 40 до 70 мкг в день.

Не только гестоден или его производное может быть использован в качестве лекарственного средства в композиции в соответствии с изобретением. Другие прогестины могут включаться в слой, содержащий лекарственное средство, вместе с гестоденом или вместо гестодена, такие как диеногест, дроспиренон, левоноргестрел, ципротеронацетат, тетрагидродиеногест, нортистерон, нортистеронацетат, дезогестрел, 3-кетодезогестрел, норгестимат, линестренол, медроксипрогестеронацетат, норгестрел, норти

- 11 011160 стеронэнантат, тримегестон или лиганды рецептора альфа- и бета-прогестерона.

Как было упомянуто выше, композиция является эффективной в ингибировании овуляции. В некоторых случаях композиция дополнительно включает эстроген. Эстроген может быть введен вместе с прогестином в том самом слое, содержащем лекарственное средство, или может быть введен в отдельном слое, содержащем лекарственное средство, который не содержит прогестина.

Термин «эстроген» включает как природный 17в-эстрадиол, так и полусинтетические производные эстрогена, такие как сложный эфиры природного эстрогена и 17-алкилированные эстрогены. Полусинтетические сложные эфиры природного эстрогена включают, например, эстрадиол-17-в-энантат, эстрадиол-17-в-валерат, эстрадиол-17-в-бензоат, эстрадиол-17-в-ундеканоат, эстрадиол-16,17-гемисукцинат или эстрадиол-17-в-ципионат. Примеры 17-алкилированных эстрогенов представляют собой этинилэстрадиол, этинилэстрадиол-3-изопропилсульфонат, квинестрол, местранол или метилэстрадиол. Термин «эстроген» может также включать нестероидное соединение, обладающее активностью эстрогена, такое как диэтилстилбестрол, диенестрол, кломифен, хлоротрианесен или циклофенил.

В предпочтительном воплощении эстроген представляет собой этинилэстрадиол.

Для достижения терапевтически эффективного количества гормона в крови реальная концентрация лекарственного средства в слое, содержащем лекарственное средство, может подбираться. Вообще говоря, слой, содержащий лекарственное средство, будет содержать некоторое количество гормона в избытке от количества гормона, поглощаемого для достижения терапевтически эффективного количества гормона. В норме этот избыток является незначительным, таким как количество гормона, которое в 10 раз ниже от желаемого/необходимого количества гормона, предпочтительно такое, которое в 5 раз ниже, такое как в 2 раза ниже. Например, также считается важным ограничить количество гормона для того, чтобы снизить общее воздействие гормона на пользователя. Приемлемые концентрации стероидного гормона, такого как прогестин, в частности такого как гестоден или его производное, в слое, содержащем лекарственное средство, таким образом, составляют от приблизительно 0,5 до 10% от веса слоя, содержащего лекарственное средство. В еще более предпочтительных воплощениях концентрация указанного гормона составляет приблизительно от 0,5 до 10%, например от приблизительно 0,75 до 5%. Как было упомянуто, общая концентрация гормона, такого как гестоден, может приводить к получению слоев, содержащих лекарственное средство, и включающих гормон на уровнях насыщения и субнасыщения. В самом примечательном воплощении концентрация стероидного гормона, такого, как гестоден или его производного, в слое, содержащем лекарственное средство, составляет от приблизительно 1 до 3%, например от 1 до 2%.

Подобно этому, в некоторых воплощениях в соответствии с изобретением, которые дополнительно включают эстроген, эстроген является присутствующим в слое, содержащем лекарственное средство, в количестве от приблизительно 0,5 до 10% от веса адгезивного слоя, предпочтительно от приблизительно 0,75 до 5%, более предпочтительно от приблизительно 1 до 3%, например от 1 до 2%.

Более того, указанный прогестин, такой как гестоден или его производное, находятся в массовом соотношении к указанному эстрогену в интервале от приблизительно 4 до 0,5, предпочтительно от 2 до 0,5 таком как 1:1.

Неожиданно было установлено, что относительно высокие уровни гестодена в плазме крови могут поддерживаться в течение длительного периода времени при введении гестодена или его производного, введенных в виде композиции в соответствии с изобретением. Также неожиданно было обнаружено, что профиль гестодена в плазме крови и его уровни, полученные в результате введения гестодена или его производного и необязательно эстрогена, являются эффективными для ингибирования овуляции у женщины.

Таким образом, дополнительные аспекты в соответствии с изобретением связаны с применением композиции в соответствии с изобретением необязательно в комбинации с эстрогеном, для ингибирования овуляции у особи женского пола, такой как женщина. Когда лекарственное средство вводится самостоятельно, то кривая зависимости достигаемой концентрации гестодена в плазме крови от времени характеризуется наличием гестодена в плазме крови на уровне концентрации по крайней мере 1,0 нг/мл, как определено в условиях устойчивого состояния. Еще один аспект изобретения относится к способу ингибирования овуляции у особи женского пола, такой как женщина, включающему местное применение на коже или слизистой оболочке эффективного количества гестодена или его производной, необязательно в комбинации с эстрогеном, так что при самостоятельном введении указанного гестодена достигаемая кривая зависимости концентрации гестодена в плазме крови от времени характеризуется наличием уровней гестодена в плазме крови по крайней мере 1,0 нг/мл, как определено в условиях устойчивого состояния.

Альтернативно, применения и способы в соответствии с изобретением являются приемлемыми для лечения других симптомов, расстройств или симптомов, которые в норме подвергаются лечению с помощью введения прогестина, такого как гестоден или его производного, или с помощью комбинации прогестина и эстрогена.

Таким образом, в общем случае является понятным, что в некоторых воплощениях изобретения применения и способы являются такими для лечения эндометриоза, предменструального синдрома, кли

- 12 011160 мактерических расстройств, регуляции менструального цикла и/или стабилизации менструального цикла.

Например, введением прогестина при отсутствии конкурентной терапии с помощью эстрогена можно подвергать лечению нерегулярное кровотечение и аномальное кровотечение. Как используется в данной заявке, термин «нерегулярное кровотечение» характеризует любое маточное кровотечение, которое выходит за пределы регулярных месячных менструальных периодов у небеременных женщин. Маточные кровотечения являются нерегулярными, если менструальные циклы или менструальные периоды являются слишком короткими, слишком длинными, слишком частыми, слишком редкими, или происходят через нерегулярные интервалы, которые выходят за пределы регулярных 26-30 дней менструального цикла. Менструальный период классифицируется как слишком длинный, если существует задержка в пределах 15-50 дней или более от ожидаемого начала указанного кровотечения. Термин «аномальное кровотечение» характеризует тяжелое кровотечение, которое вызывает размокание достаточного количества санитарных защитных продуктов так, что необходима их смена более часто, чем каждый час или каждые два часа, которое при этом длится в течение периода времени свыше 7 дней. Аномальное кровотечение не включает кровотечение, возникающее у женщин, которые уже достигли менопаузы, аномальное маточное кровотечение по причине побочных эффектов гормонзаместительной терапии на основе эстрогена, аномальное кровотечение как симптом рака матки, кровотечение, возникающее в результате последствий аномального свертывания крови, наследственное расстройство кровотечения или кровотечение по причине медицинского заболевания, которое влияет на уровни тромбоцитов крови.

В других воплощениях прогестин вводится в комбинации с эстрогеном, например, путем введения лекарственного средства в соответствии с изобретением, включающего комбинацию прогестина, такого как гестоден или его производная, и эстрогена для лечения климактерических расстройств, таких как симптомы и заболевания, ассоциированные с менопаузой, такие как приливы жара, приступы потения, сильное сердцебиение, расстройства сна, смена настроения, нервозность, беспокойство, слабая память, потеря уверенности, потеря либидо, слабая концентрация внимания, пониженная энергетика, пониженная возбудимость, раздражительность, атрофия мочеполового тракта, атрофия молочных желез, сердечно-сосудистое заболевание, изменения в распределении волос на теле и толщине волос, изменения состояния кожи и/или остеопороз. В частности, лечение направлено на приливы жара, приступы потения, сильное сердцебиение, расстройства сна, смену настроения, нервозность, беспокойство, атрофию мочеполового тракта, атрофию молочных желез, или используется для предотвращения или терапии остеопороза.

В связи с лечением климактерических расстройств эстроген может быть выбран из природных эстрогенов, таких как эстрадиол и его сложные эфиры, такие как эстрадиолвалерат, эстрадиолбензоат. Кроме того, природные эстрогены включают эстрон, эстриол, эстриолсукцинат и конъюгированные эстрогены, в том числе конъюгированные конские эстрогены, такие как эстронсульфат, 17в-эстрадиолсульфат, 17а-эстрадиолсульфат, эквилинсульфат, 17в-дигидроэквилинсульфат, 17а-дигидроэквилинсульфат, эквиленинсульфат, 17в-дигидроэквиленинсульфат и 17а-дигидроэквиленинсульфат или их смеси.

В некоторых воплощениях изобретения кривая зависимости концентрации гестодена в плазме крови от времени при условиях устойчивого состояния характеризуется наличием уровня концентрации гестодена по крайней мере 1,5 нг/мл, таким как по крайней мере 2,0 нг/мл или по крайней мере 2,5 нг/мл. В других примечательных воплощениях кривая зависимости концентрации гестодена в плазме крови от времени при условиях устойчивого состояния характеризуется наличием уровней концентрации гестодена в интервале от 1 до 8 нг/мл, предпочтительно в интервале от 1,5 до 6 нг/мл спустя 6 дней после однократного введения композиция гестодена или его производной, предпочтительно в форме композиции в соответствии с изобретением.

В других дополнительных воплощениях кривая зависимости концентрации гестодена в плазме крови от времени при условиях устойчивого состояния характеризуется наличием максимальных уровней гестодена в плазме крови в период от 18 до 60 ч после однократного введения лекарственного средства и/или наличием уровней гестодена в плазме крови при условиях устойчивого состояния в период от 5 до 7 дней после однократного введения лекарственного средства порядка по крайней мере 50% от максимальных уровней гестодена в плазме крови, полученных в течение первых 18-60 ч после введения.

Гестоден предпочтительно вводят повторно в циклах 28 дней, так что в пределах каждого 28дневного цикла гестоден/композиция вводится с интервалом 7 дней в течение периода 21 день (3 недели), после чего отсутствует введение гестодена или его производной в течение 7 дней (одна неделя). То есть гестоден/композиция вводится в день 1, 8 и 15 в пределах каждого цикла 28 дней. Предпочтительно, когда указанный день 1 может быть днем начала менструации или любым другим приемлемым днем, таким как первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день от дня начала менструации. В другом воплощении гестоден, необязательно в комбинации с эстрогеном, вводится повторно в циклах 12 недель, так что в пределах каждого 12-недельного цикла гестоден/композиция вводится с интервалом 7 дней в течение непрерывного периода 11 недель, после чего не осуществляют введения гестодена или его производной в течение 7 дней (одна неделя).

- 13 011160

Для улучшения контрацептивной эффективности и безопасности эстроген может вводиться в сочетании с гестоденом. Эстроген может быть выбран из эстрогенов, упомянутых выше.

Как можно понять, применения и способы в соответствии с изобретением включают применение гестодена или его производной, которые могут быть в форме композиции, как определено в данной заявке. Таким образом, термин «лекарственное средство» включает композицию, как определено в данной заявке. Кроме того, термин «лекарственное средство» предназначен для включения набора в соответствии с изобретением.

Еще в одном аспекте изобретение относится к набору, включающему от 1 до 11 единичных доз, предназначенных для периода лечения 12 недель, рецептированных в форму для трансдермальной доставки прогестина, такого как гестоден или его производного, при этом указанные единичные дозы включают слой, содержащий лекарственное средство, включающий гестоден и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей, при этом слой, содержащий лекарственное средство, имеет растворяющую способность в отношении указанного гестодена не более чем 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство. Единичная доза может включать композицию, как описано в данной заявке. При этом понятно, что в одном своем воплощении 11 единичных доз вводятся непрерывно один раз в неделю в течение периода времени 11 недель, после чего не проводят введение единичной дозы или осуществляют введение плацебо.

В других воплощениях набор является также предназначенным для периода лечения 12 недель, но набор включает от 1 до 9 единичных доз. В одном воплощении 3 единичные дозы вводятся в течение периода времени 3 недели каждую неделю, после чего не проводят введение единичной дозы или осуществляют введение плацебо. То есть набор предназначен для периода лечения 4 недели и этот набор включает 1-3 единичные дозы.

Доза прогестина, такого как гестодена или его производного, в каждой единичной дозе соответствует дозе, выбранной из дозы 6 дня, из дозы 7 дня, дозы 8 дня, дозы 14 дня или дозы 21 дня. В одном своем воплощении каждая единичная доза включает гестоден или его производное в дозе от приблизительно 0,5 до 5 мг, предпочтительно от 1 до 3 мг, более предпочтительно от 1,5 до 2,5 мг.

Также является понятным, что набор может дополнительно включать эстроген, как упомянуто выше. Эстроген может быть в сочетании с прогестином, таким как гестоден или его производным, в той же единичной дозе или обеспечиваться в отдельных единичных дозах. Набор может, например, дополнительно включать от 1 до 30 единичных доз, содержащих эстроген и не содержать гестодена. Эстроген может содержаться в дозированной форме, рецептированной для трансдермальной доставки, вагинальной доставки или подобным им. Альтернативно, эстроген может быть в форме единичных доз, рецептированных для пероральной доставки эстрогена, таких как в форме таблетки, пилюли, капсулы, порошка, пасты или гранул.

Композиции в соответствии с изобретением могут быть изготовлены при использовании процедур, известных в области техники. Один пример включен в данную заявку.

Фигуры

На чертеже показано среднее значение уровней гестодена (Ο8Ό) в сыворотке крови во время двух циклов лечения, неделя 1 и неделя 3, соответственно. Подписи являются следующими:

цикл 1, неделя1 ° цикл 2, неделя1 а цикл 1, неделя2 ^Δ цикл 2, неделя2

Примеры

Пример 1. Изготовление пластыря

Композицию в соответствии с изобретением готовили так, как описано ниже.

На первом этапе 380 г гестодена и необязательно 180 г этинилэстрадиола растворяли в приемлемом растворителе, таком, как 16,8 кг диоксана. На втором этапе отвешивали приблизительно 57 кг смеси полиизобутилена и смоляного сложного эфира в гептане (Агсаге МА 24А). Раствор гормона, полученный на первом этапе, прибавляли при перемешивании к раствору полимера и перемешивание продолжали до тех пор, пока не получали гомогенный раствор. Полученный таким образом раствор, содержащий лекарственное средство, покрывали покровной пленкой (такой, как ЕЬ 2000 75 мкм РЕТ 18; Еа Ьорагех) и высушивали при приемлемых условиях. Высушенный слой, содержащий лекарственное средство, потом ламинировали с помощью защитной фольги/слоя, такого, как Со1гап®, 9720, 3М. Полученный таким образом ламинат разделяли на пластыри размером 10 см², полученный пластырь имел следующий состав:

- 14 011160

Гестоден: 1,9 мг

Необязательно этинилэстрадиол: 0,9 мг

Полимер 97,2 мг (в форме полиизобутилена в комбинации с веществом для повышения клейкости, например, МА-24А®)

Покровная пленка: 10 см²

Слой подложки: 10 см²

В другом примере полученный пластырь был подобным упомянутому выше, но количество этинилэстрадиола составляло 0,6 мг.

Еще в одном примере полученный пластырь был подобным упомянутому выше, но адгезив представлял собой Оиго-1ак®. 10711, который состоит из углеводородного полимера.

Пример 2. Скорости проникновения в кожу композиции с различными полимерами.

Готовили шесть композиций (А-Е) с полимерами акрилата-винилацетата в качестве полимера для слоя, содержащего лекарственное средство. Кроме того, композицию С готовили при использовании полиизобутилена в качестве полимера для слоя, содержащего лекарственное средство. Приготовление осуществляли в соответствии с процессом, описанным в примере 1. Ни одна из композиций не включала агента, усиливающего проникновение в кожу.

Каждую композицию подвергали анализу в ίη νίίτο тесте проникновения в кожу мыши. Анализ осуществляли при использовании препаратов оголенной кожи мыши (НкбСрЬ: ΝΜΚΙ-пи), которые получали от Наг1ап ВюкеМсе для Заепсе СтЬН, №а1кго6е, Сегтапу. Исследуемую композицию прикрепляли с внешней стороны образца. Образец кожи и композицию помещали так, чтобы клетки, в которые проникает лекарственное вещество, размещались с внутренней стороны в контакте с рецепторной средой. НЕРЕ8 забуференный водный раствор использовали в качестве рецепторной среды. Для предотвращения микробного роста прибавляли азид натрия. Рецепторный раствор поддерживали при температуре 32°С. Образцы отбирали из рецепторного раствора через определенные интервалы времени и анализировали концентрации гестодена (СЗЭ) и этинилэстрадиола (ЕЕ) в рецепторной среде с помощью ВЭЖХ. Затем подсчитывали скорость оттока как количество лекарственного средства, высвободившегося через единицу площади за единицу времени [мкг/см²-24 ч] при использовании подсчитанных количеств активных веществ.

Ιη νίίτο результаты скорости проникновения в кожу:

Таблица 1

Композиция	А	В	С	ϋ	Е	р	С
080 (вес.%)	1,9	3,9	2,1	4,2	1,9	3,8	1,9
ЕЕ (вес.%)	1,0	2,0	1,1	2,1	1,0	1,9	0,9
Полимер	Акрилатвинилацетат, например, Оиготак® 387-2051	Акрилатвинилацетат, например, РигсНак 387-2051	Акрилатвинилацетат, например, Оигоик 387-2825	Акрилатвинилацетат, например, Оигоик 387-2825	Акрилат- ВИНИЛацетат, например, Пипяак 87-2097	Акрилатвинилацетат, например, Виго1ак 87-2097	ΡΙΒ, например. МА24 А
Проникновение Ο8ϋ мкг/смг*24 часа	14,8	32,8	12,6	14,3	13,5	16,7	30,9
Проникновение ЕЕ м кг/см2 *24 часа	2,6	6,5	1,5	2,8	1,3	1,9	8,1

Результаты свидетельствуют о том, что скорость проникновения гестодена, а также этинилэстрадиола из композиции С (полиизобутилен) является превосходящей таковые в отношении композиций А-Е.

Пример 3. Контрацептивный эффект и фармакокинетический профиль

Эффект в отношении ингибирования овуляции, концентраций лекарственного средства и безопасности в соответствии с изобретением изучали в отобранной популяции женщин. Модель изучения основывалась на требованиях руководства ЕМЕА для клинических исследований с контрацептивными стероидами (Комитет по патентованным медицинским продуктам, СРМР/Е№Р 519/98).

- 15 011160

Модель исследования

Исследование включало три фазы; предварительная фаза включала два цикла отсева и один дополнительный цикл для того, чтобы убедиться, что отобранные женщины были овуляторными. Вторая фаза представляла собой фазу лечения, которая состояла из двух циклов, после которых осуществляли третью фазу, которая представляла собой фазу после осуществления лечения и включала один цикл.

Женщины, которых включали в исследование, должны были быть здоровыми, небеременными, некурящими, нелактирующими добровольцами женского пола в возрасте от 18 до 35 лет, с нормальным коэффициентом массы тела 18-26 кг/м и с нормальной длительностью менструального цикла, такой как 28 дней ± 4 дня. В исследование включали только женщин со светлой кожей, поскольку сайты применения должны легко и однозначно оцениваться.

Исследуемый пластырь представлял собой пластырь, включающий слой, содержащий лекарственное средство, 0,9 мг этинилэстрадиола и 1,0 мг гестодена, а также Агсаге МА-24А®, который представляет собой адгезив на основе полиизобутилена от Абйейуе Еекеагсй.

Во время исследования отбирали кровь для определения эндогенных гормонов, таких как эстрадиол, прогестерон, фолликулостимулирующий гормон, белок, связывающий половые гормоны, этинилэстрадиол, гестоден. Трансвагинальное ультразвуковое исследование осуществляли для оценки развития фолликулоподобных структур яичников. Подвергали оценке адгезию пластыря, кожные реакции в сайте применения и общее состояние здоровья женщин. Также оценивали вагинальное кровотечение.

Во время предварительного цикла устанавливали нормальную и спонтанную овуляцию с помощью оценки значения сывороточного прогестерона, поскольку только те женщины, которые имели овуляторный предшествующий цикл и уровни прогестерона в сыворотке крови более высокие, чем 5 нмоль/л, принимались для участия в фазе лечения.

Фаза лечения включала период двух менструальных циклов. Первое лечение в первом цикле начинали через день после начала менструации у добровольцев в этом цикле путем применения пластыря. В целом, применяли 3 исследуемых пластыря с интервалами между применениями 7 дней, например в дни 1, 8 и 15 первого цикла каждый пластырь накладывали в различных сайтах применения во время каждого цикла лечения. Каждый пластырь носили в течение 7 дней, затем заменяли его новым пластырем для завершения 21-дневного периода непрерывного применения. После этого следовал 7-дневный интервал, свободный от лечения, перед следующим периодом лечения, в течение которого применяли 3 пластыря, каждый из них применяли с интервалом 7 дней. Если пластыри теряли или пластырь отклеивался более, чем на 40%, использовали новый пластырь.

Пластыри применяли к чистой, сухой интактной коже, предпочтительно лишенной волос, нижней части живота, ниже пупка, начиная с правой стороны в первом цикле лечения и потом меняя стороны.

Определение фармакодинамических переменных

Первичная фармакодинамическая переменная представляла собой количественное соотношение женщин с ингибированной овуляцией. В соответствии с так называемым методом Гугланда, овуляция требует размера фолликула свыше 13 мм с последующим разрывом фолликула, плюс концентрация прогестерона в сыворотке должна быть > 5 нмоль/л, что совпадает с разрывом фолликула. Из этого следует, что можно говорить о том, что овуляция ингибируется, если фолликул имеет размер меньше 13 мм и концентрация прогестерона в сыворотке крови является меньшей, чем 5 нмоль/л во время разрыва фолликула.

Определение фармакокинетических переменных

Использовали следующие фармакокинетические параметры, такие как площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени в течение периода ношения пластыря АИС(₀1_68ч), С_тах, 1_т,_|Х. и факторы аккумуляции в каждом цикле, как определяется с помощью АИС(_0-1_{68 ч}) третьего пластыря/АИС(_0-1₆₈н) первого пластыря в цикле 1 или 2, или факторы аккумуляции между двумя циклами, такие как АИС(_0-1_{68 ч}) третьего пластыря в цикле 2/ АИС(_0-1_{68 ч}) третьего пластыря в цикле 1. Значение АИС подсчитывали в соответствии с линейным правилом трапеций.

Сывороточные концентрации эстрогена и прогестина, в том числе этинилэстрадиола и гестодена, определяли при исследовании фармакокинетических характеристик пластыря. Временные точки, когда осуществляли взятие образцов, были в день 18 последнего цикла перед началом лечения и в дни 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 и 22 цикла 1, а также в дни 1 (перед применением нового пластыря), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 и 22 цикла 2.

Концентрации этинилэстрадиола и гестодена определяли с помощью традиционных способов, известных из уровня техники. В частности, концентрацию этинилэстрадиола определяли с помощью газовой хроматографии при использовании масс-спектрометрии в режиме химической ионизации в качестве способа определения, после чего осуществляли экстракцию этинилэстрадиола подкисленной сыворотки и последовательную дериватизацию. Концентрации гестодена определяли путем радиоиммуноанализа при использовании кроличьей антисыворотки и 3Н-меченного гестодена. После инкубации и центрифугирования полученный преципитат повторно растворяли в ΝαΟΗ. Анализ имеет нижний предел количественной оценки приблизительно 250 пг/мл.

- 16 011160

Результаты

Первичная фармакодинамическая переменная представляла собой соотношение женщин с ингибированием овуляции.

Активность яичников эффективно подавлялась, то есть;

Отсутствие активности яичников: цикл

Потенциальная активность:

цикл

Неактивные РЬ8:

цикл

1: 78%, цикл 2: 56%.

1: 15%, цикл 2: 22%.

1: 4%, цикл 2: отсутствует;

1: 4%, цикл 2: 22%

Активные РЬ8: цикл

Не было обнаружено случаев овуляции в течение периода исследования. Ингибирование овуляции, определяемое по шкале Гугланда ниже 6 (овуляция), было достаточным для всех добровольцев в данных согласно прописи, полученных при исследовании.

Концентрации прогестерона адекватно подавлялись ниже 2,5 нмоль/л в каждом из циклов лечения. Средние значения уровней эстрадиола в сыворотке крови были ниже 20 пг/мл во все дни, когда использовали пластырь.

Фармакокинетические результаты

Во всех образцах, взятых перед введением дозы, концентрации этинилэстрадиола (ЕЕ) и гестодена (Ο8Ό) в сыворотке крови были ниже границы количественной оценки (ЬОО: 10 пг/мл для ЕЕ, 250 пг/мл для Ο8Ό). После применения исследуемого лечения концентрации ЕЕ и Ο8Ό в сыворотке крови были такими, которые возможно измерить, по крайней мере, в течение 168 часов у всех индивидуумов. См. результаты табл. 2 и 3, а также фиг. 1.

Таблица 2. Среднее значение фармакокинетических параметров этинилэстрадиола (ЕЕ)

Фармакокинетический параметр	Единица	Цикл 1	Цикл 2
Неделя I	Неделя 3	Неделя 1	Неделя 3
Стах	пг/мл	45,6	50,4	45,2	48,0
Ттах	час.	48	24	48	48
АЦС(0-168ч)	нг х ч/ мл	5,3	6,1	5,1	5,8

Таблица 3. Среднее значение фармакокинетических параметров гестодена (Ο8Ό)

Фармакокинетический параметр	Единица	Цикл 1	Цикл 2
Неделя 1	Неделя 3	Неделя 1	Неделя 3
Стах	пг/мл	1564	3896
Ттах	час.	144	48
АЦС(0-168ч)	НГ X ч/ мл	194	524

Пример 4. Сравнение полиизобутиленового адгезива и акриловой композиции у человека

Проводили рандомизированное, перекрестное исследование средней суточной доставки этинилэстрадиола (ЕЕ) и гестодена (Ο8Ό) из трех различных композиций трансдермальных пластырей (А-С) у здоровых добровольцев в состоянии менопаузы после однократного введения. Целью исследования было сравнить трансдермальное введение с таковым при внутривенной инъекции.

Исследуемые композиции были следующими:

Композиция А (Полиизобутилен)

№	Название ингредиента	2 Количество на 10 см пластыря	Комментарии
1	Этинилэстрадиол	0,95 мг
2	Г естоден	1,9 мг
3	Полиизобутиленовый адгезив	97,15 мг	МА-24А

- 17 011160

Композиция В (Полиизобутилен, 70% от композиции А)

№	Название ингредиента	Количество на 10 см2 пластыря	Комментарии
1	Этинилэстрадиол	0,67 мг
2	Г естоден	1,33 мг
3	Полиизобутиленовый адгезив	98,00 мг	МА-24А

Композиция С (Акрилат)

№	Название ингредиента	2 Количество на 10 см пластыря	Комментарии
1	Этини лэстр адиол	0,67 мг
2	Г естоден	1,33 мг
3	Акриловый адгезив	73,5 мг	ОеЦа® 7883
4	Изопропилмиристат	5,0 мг	Агент, усиливающий проникновение
5	Οορονίάοηε	15,0 мг	Ингибитор кристаллизации (КоПИоп УА64, ВА8Р, Сегтапу)

Исследование осуществляли в соответствии со следующими параметрами.

Пластыри использовали путем однократного применения с периодом ношения пластыря 7 дней во время исследования. После удаления пластыря проводили одну неделю отсева при каждом исследуемом лечении. Дозу 60 мкг ЕЕ и 75 мкг 68Ό вводили однократно внутривенно.

Образцы крови для кинетических измерений брали через 72 ч после внутривенного введения и в течение периода 12 дней после трансдермального введения, как описано в примере 3. Определение уровней 68Ό и ЕЕ в крови осуществляли в соответствии с примером 3.

Результаты:

Максимальные концентрации гестодена представлены в следующей таблице, они демонстрируют отличие полиизобутиленовых композиций А и В от акриловых композиций. Фигура показывает средние значения уровней гестодена в сыворотке крови в зависимости от времени.

Параметр	Композиция А	Композиция В	Композиция С
Стах [пг/мл]:	2082	1995	1277
Свах [час.]:	168	144	156
А11С (0-7 дней): [час*нг/мл]	243	257	155

Эти результаты свидетельствуют о том, что доставка лекарственного средства композиции С, которая включает слой, содержащий лекарственное средство, который включает акрилат в комбинации с агентом, усиливающим проникновение, является значительно ниже, чем доставка лекарственного средства из композиций А и В.

Пример 5.

Представлены слои, содержащие лекарственное средство, которые включают 1,9 мг гестодена и 0,9 мг этинилэстрадиола и состоят из различных смесей полимеров (А-М).

- 18 011160

	Торговая марка полимера	Химическое наименование полимера	А	В	Г				3
Рога! 85Е®	Пентаэритритоловый сложный эфир гидрогенизированной канифоли	20,0
Рога1 105Е®	Глицериновый сложный эфир гидрогенизированной канифоли		20,0			з	0,0
Оррапо1 В10 N / 8ΡΝ®	Полиизобутилен (МВ приблизительно 40,000 Дальтон)	57,2	57,2			57,2	15,2
Оррапо! В11 8ΡΝ®	Полиизобутилен (МВ приблизительно 49,000 Дальтон)							62,2
Оррапо1 В12 8ΡΝ®	Полиизобутилен (МВ приблизительно 55,000 Дальтон)			62,2	62,2
Оррапо! ВЗО 8ΡΝ®	Полиизобутилен (МВ приблизительно 200,00С Дальтон)
Оррапо1 В100	Полиизобутилен (МВ приблизительно 1,000,000 Дальтон)	20,0	20,0	12,0	12,0	20,0	12,0	15,0
Оррапо1 В150	Полиизобутилен (МЕ приблизительно 2,600,000 Дальтон)
Ιηάοροί НЗОО	Синтетический полибутен (МЕ приблизительно 1,300 Дальтон)					10,0
Ιηάοροί Η1900	Синтетический полибутен (МВ приблизительно 2,500 Дальтон)			23,0
Ιηάοροί Η2100	Синтетический полибутен (МВ приблизительно 2,500 Дальтон)				23,0
Езсогег 5300	Циклическая алифатическая углеводородная кумарононнденовая смола							20,0
81ауЬе1Йе Сложный эфир ЗЕ	Сложный эфир гидрогенизированной смолы
81ауЬе1йе Сложный эфир 5Е К)	Глицериновый сложный эфир частично гидрогенизированной смолы
Кга(оп οιΐόΐΝυ	Блок-полимер стиролаизопрена-стирола

- 19 011160

Еога1 85Е®	Пентаэритритоловый	10,0
сложный гидрогенизирова канифоли	эфир иной
Еога1 105Е®	Глицериповый сложный эфир гидрогенизированной канифоли		10,0				>5,0
Эррапо1 ΒΙΟ Е ' 8ΡΝ®	Полиизобутилен приблизительно Дальтон)	(МВ 40,000	67,2	67,2		75,7	75,7
Оррапо! В11 8ΡΝ®	Полиизобутилен приблизительно Дальтон)	(МВ 49,000
Оррапо1 В12 8ΡΝ®	Полиизобутилен приблизительно Дальтон)	(МВ 55,000			57,2
Оррапо1 ВЗО 8ΡΝ®	Полиизобутилен приблизительно Дальтон)	(МВ 200,000	10,0	10,0
Оррапо1 В100	Золиизобутилен (МВ приблизительно 1,000,000 Дальтон)	10,0	10,0	15,0
Оррапо1 В150	Золиизобутилен (МВ приблизительно 2,600,000 Дальтон)				10,8	10,8
Ιηάοροί ΡΙ300	Синтетический полибутен приблизительно Дальтон)	(МВ 1,300
Ιηάοροί Н1900	Синтетический полибутен приблизительно Дальтон)	(МВ 2,500
[ηάοροί Н2100	Синтетический полибутен приблизительно Дальтон)	(МВ 2,500
Езсогег 5300	Циклическая алифатическая углеводородная кумароноинденовая смола
81ауЬе1йе Сложный эфир ЗЕ	Сложный эфир гидрогенизированной смолы				10,8
81ауЬе1йе Сложный эфир 5Е К)	Глицериновый сложный эфир частично гидрогенизированной смолы			25,0		10,8
Кга1оп эпбши	Блок-полимер стиролаизопрена-стирола						32,2

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (25)

1. Композиция для трансдермальной доставки, включающая слой, содержащий лекарственное средство, который включает гестоден или его сложный эфир и носитель, выбранный из группы, которая состоит из полиизобутиленов, полибутенов, полиизопренов, полистиролов, блок-сополимеров стирола изопрена стирола, блок-сополимеров стирола бутадиена стирола и их смесей, где слой, содержащий лекарственное средство, имеет растворяющую способность для указанного гестодена не более чем 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство, при этом гестоден или его сложный эфир присутствуют в количестве, которое колеблется в интервале от 0,5 до 3% от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

2. Композиция по п.1, в которой слой, содержащий лекарственное средство, дополнительно включает вещества для повышения клейкости, выбранные из группы, состоящей из углеводородных смол, смол на канифольной основе и терпеновых смол.

3. Композиция по п.2, в которой вещества для повышения клейкости представляют собой эфир ка

- 20 011160 нифоли.

4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой гестоден или его сложный эфир является полностью растворенным в слое, содержащем лекарственное средство.

5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой слой, содержащий лекарственное средство, включает менее чем 2% от веса поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.

6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой слой, содержащий лекарственное средство, включает менее чем 0,5% от веса диметилизосорбида.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой слой, содержащий лекарственное средство, является прозрачным.

8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой слой, содержащий лекарственное средство, включает менее чем 2% от веса агента, способствующего всасыванию в кожу, или агента, усиливающего проникновение в кожу.

9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая эстроген.

10. Композиция по п.9, в которой эстроген присутствует в слое, содержащем лекарственное средство, в количестве от 0,5 до 10% от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

11. Композиция по п.10, в которой эстроген присутствует в слое, содержащем лекарственное средство, в количестве от 0,75 до 5% от веса слоя, содержащего лекарственное средство.

12. Композиция по любому из пп.9-11, в которой эстроген представляет собой этинилэстрадиол.

13. Применение композиции по любому из пп.1-12 для ингибирования овуляции у особи женского пола.

14. Способ ингибирования овуляции у особи женского пола, включающий местное применение на коже или слизистой оболочке особи женского пола композиции по любому из пп.1-12.

15. Трансдермальная терапевтическая система, состоящая из:

a) слоя подложки;

b) по крайней мере одного слоя, содержащего лекарственное средство по любому из пп.1-12; и

c) необязательной удаляемой покровной пленки или защитного слоя.

16. Трансдермальная терапевтическая система по п.15, в которой гестоден или его сложный эфир присутствует в дозе от 1 до 3 мг.

17. Трансдермальная терапевтическая система по п.16, в которой гестоден или его сложный эфир присутствует в дозе от 1,5 до 2,5 мг.

18. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.15-17, которая дополнительно включает эстроген, где массовое соотношение гестодена или его сложного эфира к эстрогену находится в интервале от 4 до 0,5.

19. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.15-18, в которой гестоден или его сложный эфир представляет собой гестоден.

20. Трансдермальная терапевтическая система по п.18 или 19, в которой эстроген представляет собой этинилэстрадиол.

21. Трансдермальная терапевтическая система по п.20, которая содержит дозу гестодена 1,9 мг, дозу этинилэстрадиола 0,9 мг и 97,2 мг полиизобутилена в комбинации с веществом для повышения клейкости.

22. Трансдермальная терапевтическая система по п.20, которая содержит дозу гестодена 1,9 мг, дозу этинилэстрадиола 0,6 мг и 97,2 мг полиизобутилена в комбинации с веществом для повышения клейкости.

23. Набор, включающий от 1 до 11 единичных доз, где указанная единичная доза включает композицию по любому из пп.1-12.

24. Применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп.15-22 для ингибирования овуляции у особи женского пола.

25. Способ ингибирования овуляции у особи женского пола, включающий местное применение на коже или слизистой оболочке особи женского пола трансдермальной терапевтической системы по любому из пп.15-22.