JP4965263B2 - 浸透増強剤を必要としないホルモンの経皮送達 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬処方技術の分野に関する。本発明は、女性において排卵するために有効な血漿濃度分布を達成するために、少なくとも1種のホルモン、例えば、ゲストデン、および必要に応じてエストロゲンを経皮送達する、少ない投与量の組成物を提供する。
避妊を提供するためのエストロゲンおよびプロゲスチンの経皮送達は、既知の概念である (Sitruk-Ware、Transdermal application of steroid hormones for contraception, 3 Steroid Biochem. Biol. Vol. 53、p. 247-251) 。しかしながら、エストロゲンおよび黄体ホルモンは一般に皮膚への浸透が低く、その理由で経皮系において、皮膚浸透増強作用をもつ因子を混入することが普通である。
WO 92/07590には、約0.9 ng/mlのゲストデンの最大血漿濃度を達成するために、ゲストデンおよびエストロゲンを経皮送達する浸透増強剤を含む組成物が記載されている。
WO 97/397443は、避妊的に有効量のエストロゲンおよびゲストデンを送達するために30〜60重量%の浸透増強剤を含有する経皮系に関する。
米国特許第5,512,292号は、避妊的に有効量のゲストデンおよびエストロゲン、例えば、エチニルエストラジオールを適当な浸透増強剤と一緒に含有する組成物に関する。共送達されるエストロゲンの量は一定にかつ避妊的に有効な割合に保持されると同時に、共送達されるゲストデンの量は月経周期の段階に依存して変化する。
ゲストデン (Gestodene) は、プロゲステロンに類似する活性分布を有する既知の経口的に活性な合成プロゲスチンである (米国特許第4,081,537号参照) 。それはある種のエストロゲンと組合わせて経口避妊薬として使用される。
本発明は、ホルモン含有層中に浸透増強剤を混入することを必要としないで避妊的に有効なレベルが達成されるように、ホルモンの経皮送達に適当に配合された組成物に関する。実際のホルモンは、必要に応じてエストロゲンと組合わせて使用できる、ステロイドホルモン、例えば、プロゲスチン、例えば、ゲストデンであることが好ましい。この分野における一般的知識と異なり、本発明者らは制限された数の成分を含んでなる経皮系を提供した。例えば、放出速度を高くしかつ治療的に有効な血漿レベルを達成するために、浸透増強剤および/または透過増強剤を必要としない。
I) プロゲスチン、例えば、ゲストデンまたはその誘導体、例えば、そのエステル; および
II) ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、ポリスチレン、スチレンイソプレンスチレンブロックポリマー、スチレンブタジエンスチレンブロックポリマーおよびそれらの混合物から成る群から選択されるポリマー。
したがって、本発明の組成物は、排卵の抑制に使用することができるか、あるいは選択的に子宮内膜炎、月経前症候群、更年期障害の治療、骨粗しょう症の予防、月経周期の調節または月経周期の安定化に使用することができる。
本発明は、皮膚または粘膜に局所的に適用したとき、治療的に有効量、例えば、避妊的に有効量のホルモンを生ずるが、浸透増強剤を薬剤含有層中に混入することが不必要である、ホルモンの経皮送達組成物 (経皮治療系) を提供する。
本明細書において使用するとき、用語「局所的」または「局所的に」は、皮膚または粘膜を包含する哺乳動物の表面区域との組成物の直接的接触を意味する。
本発明の組成物は、それを局所的に投与したとき、皮膚または粘膜の付近にまたはそれと接触して配置するために適合する薬剤含有層を含んでなるという条件で、いくつかの種々の適用形態で設計することができる。
a) 支持体層;
b) 前記ホルモンまたは前記ホルモンの混合物および1種または2種以上の薬学上許容される成分を含んでなる少なくとも1つの薬剤含有層; および
c) 必要に応じて除去可能な剥離ライナーまたは保護層。
好ましくは、支持体層、薬剤含有層および除去可能な剥離ライナー (または保護層) は透明であり、これは皮膚が可視であることを意味する。
前述したように、本発明の適当な薬剤含有層は、薬剤含有層の3重量%以下のステロイドホルモン (例えば、ゲストデン) に対する溶解度を有するものであることを本発明者らは発見した。
1つの試験法は、粒子が視的に検出できないことにおいて、または25×の倍率を有する顕微鏡により、ホルモンが完全に溶解したかどうかを決定することである。
第1に、同一であるが、種々の、例えば、増加する量のホルモンを有する薬剤含有層を製造することである。概して、少なくとも3つの種々の薬剤含有層は薬剤含有層中に完全に溶解した形態のホルモンを含有すべきであり、そして少なくとも3つの薬剤含有層は部分的に溶解したホルモン、例えば、固体粒子の形態のホルモンを含有すべきである。
- 薬剤物質を適当な溶媒中に溶解または懸濁させる。
- ポリマー、必要に応じて粘着付与剤および他の賦形剤を適当な溶媒中に溶解する。
- 2つの溶液を攪拌しながら一緒にして、均質な混合物が形成する。
- この混合物を適当な厚さの剥離ライナー上に被覆し、加熱下に乾燥させて溶媒を蒸発させる。
- 生ずるラミネートを支持体箔でカバーする。
- 規定した面積を有する試料を薬剤含有層から切断する。
- 剥離ライナーを除去した後、32℃ ± 0.5℃において平衡化した適当な溶解媒質を前もって充填した容器 (前述のPharmacopoeiaに記載されているような) の中に試料を入れる。
- 各薬剤含有層の面積単位当たりのホルモン放出量は、前述の溶解データおよび薬剤含有層の特定の面積から計算される。
- ホルモンの量/面積単位/時間の平方根上の少なくとも3つのデータ点の線形回帰分析により得られた勾配として、各薬剤含有層についての放出速度定数を決定する。
- 各薬剤含有層についての放出速度定数を、薬剤含有層中のホルモンに対してプロットする。
- 少なくとも1種のステロイドホルモン、例えば、ゲストデンまたはその誘導体および1種または2種以上の薬学上許容される成分または担体; および
- 好ましくは薬剤含有層の約15〜99重量%の量の、ポリマーまたはポリマー混合物;
ここでポリマーは、薬剤含有層の3重量%以下の前記ステロイドホルモンに対する溶解度を有する薬剤含有層を形成する炭化水素ポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレートおよびそれらの混合物から成る群から選択される。
- 少なくとも1種のステロイドホルモン、例えば、ゲストデン、および1種または2種以上の薬学上許容される成分および/または担体;
- 薬剤含有層の85重量%までの量の粘着付与剤; および
- 必要に応じてエストロゲン。
本発明のある態様において、ポリマーはイソプレンコポリマーを排除する。
典型的には、ポリシロキサンは遊離シラノール基または末端キャップのシラノール基をもつ高分子量ポリジメチルシロキサン (Bio-PSA (商標)) である。
また、ある態様において、可溶化剤、例えば、ジメチルイソソルビドは薬剤含有層中に存在しないか、あるいは少なくとも制限された量でのみ存在する。
前述したように、皮膚浸透増強剤および/または透過増強剤を混入しないでステロイドホルモンの十分な皮膚浸透を提供することができた。すなわち、本発明の重要な態様において、皮膚浸透増強剤および/または透過増強剤は薬剤含有層において排除されるか、あるいは薬剤含有層中に制限された量で存在し、この量は薬剤含有層の5重量%より少ない、例えば、4、3、2、1、0.5または0.2重量%より少ない。
- アルコール、例えば、約2〜10個の炭素原子を有する1価アルコール、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、オクタニルアルコール、デカニルアルコールおよび/またはベンジルアルコール; 2価アルコール、例えば、1,2-プロパンジオール; 多価アルコール、例えば、グリセリン、ソルビトールおよび/またはポリエチレングリコール; 8〜18個の炭素原子を有する飽和および不飽和脂肪族アルコール、例えば、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、2-ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノエイルアルコールおよびリノレニルアルコール。
- アルカン、例えば、6〜17炭素原子の連鎖長さのアルカン。
- アミド、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルラウルアミド、ジメチルラウリルアミドおよび/または脂肪酸アミドおよびそれらの誘導体。
- アミノ酸。
- アミノアセテート、例えば、アミノアセテートの誘導体、例えば、ドデシル-N,N-ジメチルアミノアセテートおよびドデシル-2-メチル-2-(N,N-メチルアミノアセテート) 、デシル-2-(N,N-ジメチルアミノ)-プロプロナト、デシル-2-(N,N-ジメチルアミノ)-ブチラト、オクチル-2-(N,N-ジメチルアミノ)-プロプロナトおよび/またはドデシル-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニルアセテート。
- シクロデキストリン、例えば、アルファ、ベータおよびガンマシクロデキストリン。
- グリセリド、例えば、モノグリセリド、例えば、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレートおよびグリセロールモノリノールエート、ポリエチレングリコール-3-ラウルアミド (PEG LR) 、ポリエチレングリコールモノラウレート (PGML) 、グリセロールモノオレエート (GMO) 、グリセロールモノリノールエートおよび/またはグリセロールモノラウレート (GML) 。
- 油、例えば、鉱物、植物、動物および魚の脂肪および油、例えば、綿実油、トウモロコシ油、ベニバナ油、オリーブ油およびヒマシ油、スクアレンおよび/またはラノリン。
- ポリオール、例えば、プロピレングリコール。
- ピロリドン、例えば、2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、ドデシル-ピロリドン、2-ピロリドン-5-カルボン酸、N-ヘキシル-、N-ラウリル-、4-カルボキシ-、4-カルボキシカーボン誘導体、3-ヒドロキシ-N-メチル-2-ピロリドン、N-ファルネシル-2-ピロリドン、N-(2-(デシルチオ)エチル)-2-ピロリドンおよび/またはN-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン。
- 表面活性剤、例えば、カチオン界面活性剤、例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、オクタデシルトリメチルアンモニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライドおよび/または同等のカチオン化合物、アニオン界面活性剤、例えば、硫酸塩、下記の化合物を包含するが、これらに限定されない:ラウリル硫酸ナトリウムおよび/またはドデシル硫酸ナトリウム、および非イオン界面活性剤、例えば、下記のものを包含するが、これらに限定されないソルビトールのエステルおよびソルビトール無水物: ポリソルベート、ソルビタンモノパルミテートおよび/またはソルビタン-ポリオレエート。
- テルペン、ケトンおよびオキシド。
下記の成分を含んでなる薬剤含有層:
I) プロゲスチン、例えば、ゲストデンまたはそのエステル; および
II) ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、ポリスチレン、スチレンイソプレンスチレンブロックポリマー、スチレンブタジエンスチレンブロックポリマーおよびそれらの混合物から成る群から選択されるポリマー。
・ 薬剤含有層はその3重量%以下のゲストデンに対する溶解度を有する;
・ 薬剤含有層はジメチルイソソルビドを排除するか、あるいは薬剤含有層の0.5重量%より少ない量のジメチルイソソルビドを含有する;
・ 薬剤含有層はポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロースおよび/またはヒドロキシメチルセルロースを排除するか、あるいは薬剤含有層の2重量%より少ない量のポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロースおよび/またはヒドロキシメチルセルロースを含有する;
・ 薬剤含有層はその0.5〜3重量%の量でゲストデンまたはそのエステルを含んでなる;
・ 薬剤含有層は透明である;
・ 薬剤含有層は均質である;
・ 薬剤含有層は1相である;
・ 薬剤含有層は皮膚浸透増強剤を排除するか、あるいは薬剤含有層の2重量%より少ない量で皮膚浸透増強剤を含有する;
・ 薬剤含有層はその約15〜99重量%の量で前記ポリマーを含んでなる;
・ 薬剤含有層は粘着付与剤、例えば、ロジンエステルを薬剤含有層の85重量%までの量で含んでなる。
血液中でホルモンの治療的有効量を達成するために、薬剤含有層中の薬剤の実際の濃度を調節することができる。一般に、薬剤含有層は、ホルモンの治療的有効量を達成するために吸収すべきホルモンの量を超えた、いくらかのホルモンを含有すべきである。通常、この過剰は小さく、例えば、ホルモンの量はホルモンの必要な/要求される量の10倍より小、好ましくは5倍より小、例えば2倍より小である。例えば、ユーザーに対するホルモンの全体的暴露を減少させるために、また、ホルモンの量を限定することが重要であることが考えられる。
その上、前記プロゲスチン、例えばゲストデンまたはその誘導体は前記エストロゲンに対して約4〜0.5、好ましくは2〜0.5、例えば1:1の質量比で存在する。
したがって、一般に、本発明のある態様において、使用および方法は、子宮内膜炎、月経前症候群、更年期障害を治療し、月経周期を調節しおよび/または月経周期を安定化するための使用および方法であることを理解すべきである。
前述したように、本発明の使用および方法は、本明細書において定義する組成物の形態であることができる、ゲストデンまたはその誘導体の適用を包含する。こうして、用語 「薬剤」 は本明細書において定義する組成物を包含する。さらに、用語 「薬剤」 は本発明のキットを包含する。
本発明の組成物は、この分野において知られている方法により製造することができる。
本発明の組成物を次のようにして製造する:
第1工程において、380 gのゲストデン、および必要に応じて180 gのエチニルエストラジオールを適当な溶媒、例えば16.8 kgのジオキサン中に溶解する。第2 工程において、約57 kgのヘプタン中のポリイソブチレンとロジンエステルとの混合物 (Arcare (商標) MA 24A) を秤量する。
任意のエチニルエストラジオール 0.9 mg
ポリマー: 97.2 mg
(粘着付与剤、例えば、MA-24A (商標)と
組合わせたポリイソブチレンの形態)
剥離ライナー: 10 cm2
支持体層: 10 cm2
なお他の実施例において、生ずるパッチは前述のものに類似するが、接着剤は炭化水素ポリマーから構成されているDuro-tak (商標) 10711である。
薬剤含有層中のポリマーとしてアクリレート-酢酸ビニルポリマーを使用して、6つの組成物 (A〜F) を製造した。さらに、薬剤含有層中のポリマーとしてポリイソブチレンを使用して、組成物Gを製造した。この製造は実施例1に記載されているプロセスに従い実施した。組成物のいずれも皮膚浸透増強剤を含有しない。
本発明のパッチの排卵抑制、血清薬剤濃度および安全性に対する作用を女性の選択した集団において研究した。この研究の設計は、避妊ステロイドを使用する臨床的研究のためのEMEAガイドラインの必要条件に基づいた (Committee for Proprietary Medicine Products、CPMP/EWP 519/98) 。
この研究は3つの段階を有する; 2つの洗浄サイクルおよび選択した女性が排卵していることを保証する1つの追加のサイクルを含む前処置段階。最後に、第2 段階は2サイクルの処置段階であり、次いで1サイクルの処置後の段階を構成する第3段階が続く。
主要な薬力学的変数は、排卵が抑制された女性の集団個体数である。いわゆるフーグランド (Hoogland) 法に従い、排卵は13 mmを超えた卵胞の生長、引き続く卵の破裂、ならびに卵胞破裂とともに起こる> 5 nmol/lの血清プロゲステロン濃度を必要とする。次のようにして、卵胞が13 mmより小さくかつ血清プロゲステロン濃度が卵胞破裂時に5 nmol/lより小さいとき、排卵は抑制されたと言われる。
薬物速度論的パラメーター、例えば、各周期内のパッチ着用期間の薬剤濃度時間曲線AUC(0-168h) の下の面積、Cmax、Tmaxおよび蓄積ファクター、例えば、周期1または2内の第3パッチのAUC(0-168h) /第1パッチのAUC(0-168h) により決定されるもの、または2周期間の蓄積ファクター、例えば、周期2における第3パッチのAUC(0-168h) /周期1における第3パッチのAUC(0-168h) 。AUCは線形台形公式に従い計算した。
主要な薬力学的変数は排卵抑制を有する女性の集団個体数であった。
排卵活性は有効に抑制された、すなわち:
排卵活性なし: 周期1: 78 %、周期2: 56 %;
潜在的活性: 周期1: 15 %、周期2: 22 %;
非活性FLS: 周期1: 4 %、周期2: なし;
活性FLS: 周期1: 4 %、周期2: 22 %。
プロゲステロン濃度は、処置周期の各々において2.5 nmol/l以下に適切に抑制された。血液中の平均エストラジオールレベルは、パッチを適用したすべての日において20 pg/ml以下であった。
すべての前投与試料において、エチニルエストラジオール (EE) およびゲストデン (GSD) の血清濃度は定量限界より低かった (LOQ: EEについて10 pg/ml、GSDについて250 pg/ ml) 。EEおよびGSDの血清濃度をすべての被検体において少なくとも168時間の間定量した。結果を表2および表3ならびに第1図に記載する。
単一投与後の健康な閉経後のボランディアにおける3つの異なる経皮パッチ製剤 (A〜C) からのエチニルエストラジオール (EE) およびゲストデン (GSD) の毎日送達の平均を決定するために、ランダム化クロスオーバー研究を実施した。また、この目的は経皮適用を静脈内注入と比較することであった。
被検製剤は次の通りであった:
パッチを単一経皮投与により7日の着用期間/試験で投与した。各試験処置においてパッチを除去した後、1週の洗浄を実施した。投与量60 μgのEEおよび75 μgのGSDを1回静脈内投与した。
静脈内投与後72時間および実施例3に記載されているように経皮投与後12日の期間の間に、反応速度論的測定のために血液のサンプリングを実施した。実施例3に従い、GSDおよびEEの血液レベルを測定した。
Claims (30)
- ゲストデンと、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、ポリスチレン、スチレンイソプレンスチレンブロックポリマー、スチレンブタジエンスチレンブロックポリマーおよびそれらの混合物から成る群から選択される担体とを含んでなる薬剤含有層を含んでなり、前記ゲストデンが薬剤含有層の0.5〜3重量%の範囲の量で存在する、避妊用経皮送達組成物。
- 前記薬剤含有層が、炭化水素樹脂、ロジン樹脂およびテルペン樹脂から成る群から選択される粘着付与剤をさらに含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記粘着付与剤がロジンエステルである、請求項2に記載の組成物。
- 前記ゲストデンが薬剤含有層中に完全に溶解する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記薬剤含有層が、2重量%より少ないポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含んでなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記薬剤含有層が透明である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記薬剤含有層が2重量%より少ない皮膚浸透増強剤または皮膚透過増強剤を含んでなる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- エストロゲンをさらに含んでなる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記エストロゲンが薬剤含有層の0.5〜10重量%の量で薬剤含有層中に存在する、請求項8に記載の組成物。
- 前記エストロゲンが薬剤含有層の0.75〜5重量%の量で薬剤含有層中に存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記エストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項8〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 雌性における排卵を抑制するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 雌性の皮膚または粘膜に局所的に投与するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 下記の構成成分:
a)支持体層;
b)少なくとも1つの請求項1〜11のいずれか1項に記載の薬剤含有層; および
c)必要に応じて除去可能な剥離ライナーまたは保護層;
を有する避妊用経皮治療用パッチ。 - 前記ゲストデンが1〜3mgの投与量で存在する、請求項14に記載の経皮治療用パッチ。
- 前記ゲストデンが1.5〜2.5 mgの投与量で存在する、請求項15に記載の経皮治療用パッチ。
- エストロゲンをさらに含んでなり、前記ゲストデン/前記エストロゲンの質量比が4〜0.5の範囲である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の経皮治療用パッチ。
- 前記エストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項17に記載の経皮治療用パッチ。
- 投与量1.9 mgのゲストデン、投与量0.9 mgのエチニルエストラジオール、および投与量97.2 mgのポリイソブチレンを粘着付与剤と組合せて含有する、請求項18に記載の経皮治療用パッチ。
- 投与量1.9 mgのゲストデン、投与量0.6 mgのエチニルエストラジオール、および投与量97.2 mgのポリイソブチレンを粘着付与剤と組合せて含有する、請求項19に記載の経皮治療用パッチ。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の組成物を含んでなる投与単位を含むキット。
- 雌性における排卵を抑制するための請求項14〜20のいずれか1項に記載の経皮治療用パッチ。
- 雌性の皮膚または粘膜に局所的に投与するための、請求項14〜20のいずれかに記載の経皮治療用パッチ。
- ゲストデンの経皮送達のための形体に製剤化された、12週間の治療期間のための、請求項21に記載のキット。
- 1〜9個の投与単位を含む、12週間の治療期間のための、請求項24に記載のキット。
- 11個の投与単位を含む、12週間の投与期間のための請求項24に記載のキット。
- 9個の投与単位を含む、12週間の投与期間のための請求項24に記載のキット。
- 1〜3個の投与単位を含む、4週間の投与期間のための請求項21に記載のキット。
- 3個の投与単位を含む、4週間の投与期間のための請求項21に記載のキット。
- 各投与単位が0.5〜5mgの投与量のゲストデンを含む、請求項24に記載のキット。
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