JP2002518434A - ステロイドホルモンを高速度で輸送するマトリックス型経皮薬物輸送システムとホルモン代償療法へのこの種のシステムの使用 - Google Patents

ステロイドホルモンを高速度で輸送するマトリックス型経皮薬物輸送システムとホルモン代償療法へのこの種のシステムの使用

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サントロ，アントニーノ
シー ロヴァチ，ルシオ
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ロッタファーム・ビー・ブイ
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Abstract

(57)【要約】 本発明はエストラジオール及び少なくとも1種のプロゲストーゲン剤を皮膚を通して放出する一つの経皮膏薬であって、一つの外層フィルムと一つのマトリックスと一つの保護ライナーとを含み、或いはそれらから構成され、その際a) エストラジオール及びプロゲストーゲン剤が前記マトリックスの中で過飽和の溶液の中に存在し、b) 前記マトリックスが1乃至５重量%の活性二酸化ケイ素を含み、且つc) 前記マトリックスの含水量が0.7重量％未満である前記経皮膏薬に関する。本経皮膏薬はホルモン代償療法に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は 1種の経皮薬物輸送システム（TDDS）(経皮吸収貼付剤、以下経皮膏
薬と称す)とこの種のシステムを生産する方法とホルモン代償療法へのこの種の
システムの使用とに関する。
【０００２】 エストロゲンは、思春期の女性の性的発育及び発情周期と第二次性的特徴との
維持に必要なホルモンである。エストロゲンとプロゲステロンが、月経周期の間
に女性の身体の生殖器官並びにその他の場所で変化を誘発する。子宮内皮細胞の
増殖期と(プロゲステロンの作用を含む) 分泌期との両方を維持するには、エス
トロゲンの血中濃度が一つの水準以上になければならない。
【０００３】 月経が閉鎖すると更年期が始まり、女性の生殖期間の終わりが示される。女性
のこの生涯の時期の間に卵巣の機能の喪失が進行し、エストラジオール及びその
他のホルモンの生産が減退する。
【０００４】 約40％の女性の更年期障害は医療を必要とするほど激しく現れる。その症状は主
として血管運動の不安定（一過性熱感と発汗）並びに気分と睡眠の障害である。
この閉経期の間に骨吸収に対するエストラジオールの調節効果が失われるため骨
の質量が徐々に減少し、普通は骨多孔症にまで進行する。このエストラジオール
の活性の低下により更に脂質の代謝が変化して、高比重リポ蛋白質（HDL）と低
比重リポ蛋白質（LDL）との比率が減少し、この変化により心臓血管疾患の危険
が増大する。
【０００５】 閉経期の女性に起こり易いこのような好ましくない影響は、エストロゲン剤に
よる適当な代償療法、即ち『ホルモン代償療法』(HRT)により全て除くか又は少
なくとも低減することができる。
【０００６】 HRTとしてのエストロゲンの経口投与は約30年以来広く使用されており、更年
期症状の場合の他に、HRTが心臓血管疾患による死亡を減少するのに有効である
ことが確認された。
【０００７】 しかし、経口投与のエストロゲンはHRTとして有効であるけれども好ましくな
い効果を伴うのが問題である。即ち、多量(60−90％) の経口投与のエストロゲ
ンは腸壁及び肝臓の中で不活性の代謝中間体に変わりこれが肝有害反応を示すの
で、比較的多量のエストロゲンの経口投与の場合には、この一次過程での代謝を
補正する必要がある。
【０００８】 この一次過程の肝への影響を避けるための非経口の処方が開発されHRTとして
使用された。それには皮下注射、筋肉内注射、膣部用クリーム、及び経皮ゲルが
ある。しかしこの種の製剤は投与量の調節が困難で患者のコンプライアンス（同
意）が得難い。
【０００９】 最近エストラジオールを一定の割合で輸送する経皮薬剤が利用されるようにな
った。しかし無損傷の子宮を有する女性の場合エストロゲンにより子宮内膜の肥
大症が形成され、これが癌を誘発するおそれがある。無損傷の子宮を有する女性
の場合のエストロゲン治療の子宮内膜増殖症と癌腫との危険を避けるためには、
エストロゲンの投与に関連して1種のプロゲストーゲンにより時々その作用を抑
制する必要がある。この対抗治療は、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチ
ンドロン、酢酸ノルエチンドロン、プロゲステロンなどのような1種のプロゲス
トーゲンを毎月10−14日経口投与して行われる。
【００１０】 エストラジオール及び1種のプロゲストーゲンの両方を一つの貼付剤から輸送
するのは、エストラジオールの経皮投与とプロゲストーゲンの毎日の経口投与と
を組み合わせた方法に代わる、有益な方法で、患者にとって受け入れ易くなり、
又プロゲストーゲンの必要量が経口治療の場合より少なくなってその副作用が最
少になる筈である。
【００１１】 しかし1種のプロゲストーゲンを一つの経皮吸収貼付剤（以下経皮膏薬と称す
る）に加えるには幾つかの問題がある。その内の一つの重要な問題は比較的小さ
い経皮膏薬から理論的に効果のある量の薬物の放出は得られない点であり、これ
はステロイドホルモンの皮膚の浸透性が低いために生ずる。もう一つの問題とし
てプロゲストーゲンの中には安定性に乏しく容易に劣化するものがある。
【００１２】 前述の観点から、無損傷の皮膚を通して一定の体吸収速度でエストラジオール
と1種のプロゲストーゲンとを放出する、一つの最適の経皮薬物輸送システムが
必要になる。
【００１３】 経皮の経路による体循環へのステロイドホルモンの輸送に関しては多くの特許
があり、その中の幾つかはエストラジオールと酢酸ノルエチンドロンと含む経皮
吸収システムに関する。
【００１４】 幾つかの発明は、エストラジオールとノルエチンドロンとの再結晶を抑制でき
る物質を含む特殊のマトリックスの処方の発見に関する。実際TDDSの専門科学者
にとって、経皮膏薬からステロイドホルモンを有効量放出するにはマトリックス
の中のホルモンの高濃度（高薬物負荷）又は膏薬の放出面積の有意義な増加が必
要であることは良く知られている。しかし第一の対策の場合、製品の保管中に非
常にしばしばホルモンが再結晶して薬物の放出が低下する。第二の対策は、膏薬
の寸法によっては患者の同意が得難く、又製品の予定された使用期間中の膏薬の
接着性が損なわれることさえ起こるので、採用し難い場合が多い。
【００１５】 経皮膏薬のマトリックスから適切な薬物の流れを得るための第三の対策として
、経皮吸収システムを皮膚に貼付した際に有効化合物の大きな流れが生ずるよう
に、マトリックス処方の中に吸収向上剤（浸透向上剤）を添加することができる
。公知の典型的な向上剤には、エタノール、グリセリンモノラウラート、DMF（
ジメチルホルムアミド）、ポリエチレングリコールモノラウラート等がある。し
かし吸収向上剤は皮膚との反応や体副作用を引き起こし、この点でこれを加えた
経皮吸収システムの効果/許容度の比率が低下する。これらの向上剤は細胞層を
修飾して表皮の透明層の浸透性を向上し、その際皮膚の疾病を誘発する。更に皮
膚に原因する体副作用によっても体に吸収されるようになる。
【００１６】 TDDS処方の専門家に知られたもう一つの問題は、アクリルベースの処方の中で
酢酸ノルエチンドロンが不安定で劣化し易い点である。
【００１７】 国際特許公開公報第WO 96/03119号（PCT/EP 95/02938）はエストラジオールの
単独投与用又はプロゲストーゲンと組み合わせた投与用の手段に関し、1種の特
殊の浸透向上剤により、高い経皮の流れを達成し、オプションとして酸化防止剤
により安定な製品を取得しているが、この浸透向上剤は前述のように皮膚反応を
引き起こすことがある。 国際特許公開公報第WO 94/23707号（PCT/EP 94/01231）は、1種の担体と1種又
は2種のポリマーから成るマトリックスとビタミンＥ（トコフェロール）とを備
えた積層絆創膏を有する活性物質を記載しているが、患者の皮膚に3−4日貼付し
ておかなければならない密封式膏薬の中でのトコフェロールの刺激による皮膚反
応を避けることはできない。
【００１８】 米国特許第4 379 454号は、アルコールのゲル溶液の中にエストラジオールを
入れた、経皮液体容器型の膏薬に関する。しかし容器の中のアルコールは又吸収
向上剤として作用し、皮膚反応を誘発するおそれがある。
【００１９】 国際特許公開公報第WO 97/40792 A号は、炭素数12−18の脂肪酸のジエタノー
ルアミドを皮膚の浸透を向上する量だけ含む、ステロイドホルモンを経皮投与す
るためのマトリックス型膏薬を開示する。
【００２０】 国際特許公開公報第WO 95/09618号（PCT/EP 94/03269）はエストラジオールと
酢酸ノルエチンドロンとを含むマトリックス型膏薬の中での結晶化安定剤として
のオクチルドデカノールの使用を記載する。
【００２１】 ドイツ特許公報第44 29 664号は、エストラジオールとマトリックスの一部と
して水吸収添加剤とを含む経皮吸収治療システムに関する。このシステムは特許
の記載によればプロゲストーゲン剤を含まず、エストラジオールにのみ適用され
る。
【００２２】 酢酸ノルエチンドロンに適用されるシステムはドイツ特許公報第195 48 332号
に開示してある。しかし、その記載によればマトリックスへのエーロジル（Aero
sil）の添加は酢酸ノルエチンドロンの分解生成物の生成を減少することはない
。 本発明の目的は、従来よりもホルモンの皮膚の浸透を改善した、エストラジオ
ールと少なくとも1種のプロゲストーゲンとを放出するHRT用の一つのTDDSの開発
である。
【００２３】 同時にこのTDDSは次の特性を備えることを目的とする：
【００２４】 ●非常に簡単な組成と構造； ●皮膚を刺激するような皮膚浸透向上剤又はその他の化合物を含まない； ●7日まで継続する制御された速度のホルモンの放出： ●小さい寸法； ●使用予定期間の間の皮膚との良好な接着； ●処置の終了後皮膚からの容易な剥離； ●"skin-safe"（皮膚を傷めない）感圧接着剤 ●エストラジオールとプロゲストーゲンとが再結晶しない； ●エストラジオールと酢酸ノルエチンドロンとが安定で、劣化生成物を生じない
； ●透明で化粧用としても魅力のあるシステム： ●優れた物理的安定性、即ちマトリックスがずれる傾向が少なく、従ってシステ
ムを包装から容易に取り出せる。
【００２５】 今や、マトリックスの比較的小さい面積から、浸透向上剤を使用せずに多量の
ホルモンを放出でき、その際マトリックス中のホルモンの再結晶や劣化を防ぎ、
上述の特性の全てを満足する、ステロイドホルモンを含むTDDSを得ることが可能
であることが判明した。 即ち本発明は、エストラジオールと少なくとも1種のプロゲストーゲン剤を皮
膚を通して放出する1種の経皮膏薬を提供し、その膏薬は一つの外層フィルムと
一つのマトリックスと一つの保護ライナーとを含み又はこれらから成り、エスト
ラジオールとプロゲストーゲン剤とはマトリックスの中で過飽和の溶液の中に存
在し、マトリックスは1乃至5重量%、好ましくは1乃至4重量%の活性二酸化ケイ素
を含み、マトリックスの含水量は0.7重量%未満である。好ましくはマトリックス
の含水量は0.5重量%未満、特に0.4重量%未満である。この含水量は遊離の水、即
ち二酸化ケイ素の上又は中に吸収されていない水に関するものである。
【００２６】 発明の詳細な説明と請求項とに記載した百分率は、特記しない限り全て重量%
であり、又マトリックスの全ての成分の量は、膏薬の中の最終のマトリックス、
即ち共重合体、エストラジオール、プロゲストーゲン剤及びオプションとしての
他の化合物を含むマトリックスの重量に対する百分率で表わす。
【００２７】 驚くべきことに、このような活性二酸化ケイ素を含む『無水』のマトリックス
式TDDSからのホルモン放出速度が、浸透向上剤を使用しないが水分を含む同じマ
トリックスに対して、著しく増加したことが認められた。
【００２８】 活性二酸化ケイ素と過飽和溶液中のステロイドホルモンとを含む、無水の半固
体のマトリックス型TDDSは、ヒトの皮膚に貼付した際にそのようなステロイドホ
ルモンの放出速度に関して最適の性能を示す。この意外な性能は、確かにこれま
で知られておらず又これを何らかの特殊の機構に関連させる意図は無いが、この
ような無水の活性二酸化ケイ素を含むシステムをヒトの皮膚に貼付した時に、こ
のシステムが皮膚から、特に活性二酸化ケイ素により水分を吸収し、それに伴っ
てマトリックス中のホルモンの溶解度が減少するためと考えられる。こうしてシ
ステムの中の駆動力が誘発されて、薬剤の流れを向上する（水に不溶のポリマー
を含むマトリックスのこのような驚くべき特性はこれまで未知であった）。従っ
て小さい放出面積（及び/又は減少したホルモン濃度）のTDDSによりホルモンの
高度の放出を達成することが可能になる。
【００２９】 無水のマトリックスシステムはTDDSの標準の製法とその際の又はその後のシス
テムの赤外線処理により得ることができる。こうして水分子のエネルギーが活性
化されて、マトリックスからの残りの水分の蒸発を比較的低温度で誘発するので
、ステロイドホルモンの劣化を引き起こすことはない。
【００３０】 マトリックス中に活性二酸化ケイ素を含む無水のマトリックスTDDSは、皮膚の
中への薬剤の放出を増進する。ステロイドホルモンに対する、活性二酸化ケイ素
を含む無水のマトリックスTDDSのこのような驚くべきTDDS中での間接の増進特性
はこれまで知られていなかった。本発明における高速度の輸送は、これまでTDDS
に利用された浸透向上剤の機構とは異なる機構によるものである。
【００３１】 即ち、活性二酸化ケイ素が皮膚からマトリックスへの水の流れを促進し、その
際ホルモンをマトリックスから押し出す力を強めるので、エストラジオールとプ
ロゲストーゲン剤との皮膚への流れが増大する。
【００３２】 マトリックス中の活性二酸化ケイ素の好ましい量は2.5乃至3.5重量%で、特に
約3重量%の二酸化ケイ素が特に好ましいことが判明した。その量が５重量%を超
えるとマトリックス中の有効成分の流れが低下する。それは二酸化ケイ素の量が
増えれば、それだけマトリックス中の有効成分の濃度が減るからである。その量
が1重量％未満では、有効成分の流れを増すのに充分な量の水を吸収しない。
【００３３】 二酸化ケイ素は本発明によれば、膏薬を − 剥離ライナー付き又は好ましくは
無しで − 赤外線により照射すれば活性化される。同時にマトリックスの照射に
よりその含水量が必要なレベルまで低下する。
【００３４】 本発明によるマトリックスシステムはこうして標準のTDDSの製造プロセスとそ
の際又はその後のシステムの赤外線処理により得ることができる。
【００３５】 照射により水分子のエネルギーがおそらく活性化されて、マトリックスからの
残留水分の蒸発と特に二酸化ケイ素が吸収した水の蒸発とを比較的低い温度にお
いて誘発する。
【００３６】 活性二酸化ケイ素は二酸化ケイ素（例えばエーロジル、特にエーロジル380）
を赤外線で照射して製造される。
【００３７】 二酸化ケイ素を含む膏薬のマトリックスの照射は、1乃至100 μｍ、特に1乃至
10 μｍの波長の赤外線で、1乃至10分間、好ましくは1乃至5分間、適当な出力（
ワット）の白熱灯を用いて約20乃至40 cm の距離から約40乃至120℃、好ましく
は60乃至90度の温度になるように実施するのが特に好適であることが判明した。
好ましくはランプの出力は100乃至3000ワットである。
【００３８】 好ましくはコロイド状の活性二酸化ケイ素をマトリックスに封入すればシステ
ムを無水の状態に更に維持することができる。マトリックスシステムのこの条件
はおそらく膏薬の中のホルモンの溶解度を低下してその流れを増大する。
【００３９】 本発明の最も重要な特徴は、小さい膏薬から皮膚の中への薬剤の高速の流れを
、皮膚浸透（速度）向上剤を使用せずに達成できる、活性二酸化ケイ素を含む無
水のマトリックスの使用である。
【００４０】 本発明のマトリックスに使用される少なくとも１種の感圧接着剤は、アクリル
酸エステルとの共重合体を含む酢酸ビニルから選定される；特にマトリックスは
1種、2種又はそれ以上の感圧接着性共重合体から成り、この共重合体は例えば、
【００４１】 ａ）好ましくは約44％乃至80％、更に好ましくは48％乃至75%、特に50%乃至68％
の量のアクリル酸2−エチルヘキシル(2- EHA)と ｂ）約2.5%乃至9.7%、好ましくは4.0乃至5.0%の量のアクリル酸ヒドロキシエチ
ル(HEA)と ｃ）8%乃至48.2%、好ましくは20%乃至26%の量の酢酸ビニル(VA)と、 ｄ）0.01%乃至0.3%、好ましくは0.1%乃至0.2%の量のメタクリル酸グリシジル(GM
A)と ｅ）5%までのその他の物質との ラジカル共重合により得られる（全ての百分率は最終膏薬のマトリックスの重量
に対する%）。
【００４２】 幾つかのプロゲストーゲンの内で、酢酸ノルエチンドロンが好ましく、これは
小用量で有効であるから、TDDSの中への処方が可能で、更にプロゲステロン及び
酢酸メドロキシプロゲステロンのような他のプロゲストーゲンには見られない幾
つかの効果、例えばon libido（性的衝動）を示す。
【００４３】 前述のマトリックスはエストラジオール（半水化物として）及びノルエチンド
ロンのようなプロゲストーゲン剤を高濃度で保持することができ、例えばマトリ
ックスはエストラジオールを約1.0乃至3%、好ましくは1.5乃至2.5%、特に1.8乃
至2.4%の量、及び酢酸ノルエチンドロンのような少なくとも1種のプロゲストー
ゲン剤を約2乃至12％、好ましくは4乃至11％、特に5乃至9％の量含むことができ
る。これらの濃度において、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンのよう
なプロゲストーゲン剤は過飽和の固溶体として存在し、再結晶することが無く、
ステロイドホルモンに高熱力学的活性を付与する条件を維持する。
【００４４】 マトリックスは好ましくは1乃至5重量%の二酸化ケイ素を含むことができ、こ
れがマトリックスの中の無水状態の維持と膏薬を皮膚に貼付して時の皮膚からの
水分吸収の誘発とに寄与する。
【００４５】 必要があればマトリックスの特性を改善するために、例えば有効成分への可溶
性効果、その再結晶の防止、乾燥による活性の付与，乃至保存剤又は老化防止剤
としての作用を有する他の化合物を4％まで、好ましくは3％までの量マトリック
スに加えることも可能である。
【００４６】 おそらくマトリックスの厚さは、製造工程の乾燥段階の間に乾燥でき、又溶剤
の量と含水量とを最低まで減少できるように、これを充分薄くすることが必要で
ある。
【００４７】 従って、マトリックスの厚さは好ましくは20乃至100 μm、更に好ましくは30
（又は40）乃至80 μm、特に50乃至70とする。
【００４８】 本発明の膏薬は、薬剤を実質的に透過しない外層フィルムとマトリックスの接
着性共重合体とマトリックスのサポートとから成る積層構造にすることができる
。
【００４９】 外層フィルムは、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレン
テレフタレート、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニルの材料から成るグループ
から選ばれた1種又は数種の材料から作ることができる。マトリックスに面しな
い側の外層フィルムの面は、好ましくはエポキシ樹脂又はポリアミノアミド樹脂
製で不透明化剤を含むラッカーで塗装することができ、このフィルムは10乃至45
（又は50）μm、好ましくは12（又は15）乃至30 μmの厚さを有することができ
る。
【００５０】 本発明の外層フィルム又は外層には不透明又は透明な材料が使用でき、中でも
ポリエチレンテレフタレートのような透明なポリエステル材料が好ましい。
【００５１】 製造の間の取扱いを改善するために、このような材料のマトリックスと接触し
ない面には、不透明化剤を含むエポキシ樹脂を塗装してもよい。
【００５２】 保管の間マトリックスを保護するために保護（剥離）ライナーが使用される。
このようなライナーは、有効成分や感圧接着剤を透過せず、又膏薬を貼付する前
に患者により容易に剥がせることが必要である。
【００５３】 剥離ライナーには、少なくとも1枚の、紙、ポリエステル、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（PET）又はポリ塩化ビニルのフィ
ルムを使用する。必要な剥離力を得るために片側又は両側にシリコーンシステム
又はフッ素樹脂塗装用ブレンドを塗布するのが好ましい。剥離ライナーに適当な
堅さを付与するための厚さは50乃至150（又は200）μmで、特に60（又は80）と1
20（又は150）μmとの間が好ましい。
【００５４】 膏薬からの剥離を容易にするために、剥離ライナーに引き剥がし用の切込みを
入れ、必要ならば、適当な断面の形状リングを直接ライナーの中に打ち抜いて、
膏薬を密封する袋（包み）材の内壁と外側フィルムとの間に間隔を置くようにし
、この形状リングにより包みの内壁に膏薬が付着するのを防止する。この包みは
、湿気を通さないフィルム、好ましくはアルミニウム、紙、ポリエチレン又はポ
リ塩化ビニル、特にSurlyn（登録商標） のシートから作った多層のフィルム製
である。
【００５５】 マトリックスを『無水』の状態（ホルモンの速い流れが可能）に保つために、
この包みには用心のためにシリカゲル、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、炭酸
カルシウム二水化物又はその混合物のような乾燥剤を入れてもよい。
【００５６】 本発明の経皮膏薬は好ましくは円形又は楕円形で丸縁を有し、及び/又は5乃至
60 cm2、好ましくは8乃至40 cm2の放出面積を備える。
【００５７】 本発明は更に本発明の経皮膏薬のホルモン代償療法への使用を開示する。
【００５８】
【実施例】
本発明の説明と、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンのような1種の
プロゲストーゲン剤を輸送するための関連したTDDSの製造とを次の実施例により
図解する。 実施例１ 有効成分を含む接着性混合物の調製 固形分が約51％の酢酸ビニルーアクリル酸エステルの共重合体溶液12.05 kgにエ
ストラジオール半水化物0.1621 kgと酢酸ノルエチンドロン0.6055 kgとを加えて
撹拌して均質化した。この懸濁液を酢酸エチルとエタノールとの50：50の混合物
6.96 kg（この溶媒は後に乾燥の際に除去された）に移し、0.2098 kgのエーロジ
ル380を加えた。この混合物を室温で24時間均質な状態になるまで撹拌した。
【００５９】 (最終の) マトリックスの酢酸ビニルーアクリル酸エステル共重合体の製造に
使用した単量体の比率は次の通りである： ●アクリル酸2-ヒドロキシエチル： 58.67 % ●酢酸ビニル： 22.43 % ●アクリル酸2-ヒドロキシエチル： 4.31 % ●メタクリル酸グリシジル： 0.13 %
【００６０】 薬用積層品の調製 前記薬物溶媒重合体混合物を一つのポリエステルフィルム（外層フィルム）の
上に約60 μmの厚さに流し込み、乾燥後60 g/m2の重量のマトリックスを得た。
【００６１】 薬用積層品の乾燥は35℃乃至95℃の間の温度で行われ、その結果乾燥マトリッ
クスのcm2当り0.135 mgのエストラジオールと0.520 mgの酢酸ノルエチンドロン
との組成が得られる。
【００６２】 この温度ではマトリックスを完全に乾燥することはできず、材料や使用した溶
剤、環境並びに使用したエストラジオール半水化物からの水分が除去されない。
この薬用積層品を乾燥後赤外ランプで約2分間処理すれば、この水分を除くこと
ができ、同時に二酸化ケイ素を100℃未満の温度で活性化するることができる。
こうしてマトリックスを高温の処理では起こり得るホルモン、特に酢酸ノルエチ
ンドロンの劣化を避けることができる。
【００６３】 乾燥と赤外ランプの処理後、剥離ライナー、即ちフッ素樹脂を被覆した厚さ80 μmのポリエステルフィルムをマトリックスに貼り付けて最終の薬用積層品を形
成する。
【００６４】 経皮膏薬の打抜き 前記薬用フィルムから、放出面積が8乃至40 cm2の丸縁を備えた円形、楕円形
又は正方形の最終の経皮膏薬を打ち抜く。この寸法は、エストラジオール及び酢
酸ノルエチンドロンの必要な放出速度により決定する。
【００６５】 本発明により得られた経皮膏薬の寸法通りではない断面図と平面図を図１に示
す。 図１において （１）ラッカーを塗布した外層フィルム、 （２）薬物を含む接着性マトリックス、 （３）保護ライナー、及び （４）適当な形状のリングである。
【００６６】 袋に密封 それぞれの経皮膏薬は、紙、ポリエチレンフィルム、アルミ箔及びSurlynイオ
ノマーフィルムの4層の材料から成る湿気を通さない袋に密封される。TDDSのマ
トリックスを無水に維持するために、炭酸カルシウム二水化物のような乾燥剤を
袋に入れてもよい。
【００６７】 比較例２（対照標品） 薬用積層品の調製 実施例１に準ずる。 全てのその後の工程も実施例１の通りであるが、但しこの例では赤外ランプに
よる照射は実施しない。
【００６８】 経皮膏薬中の（遊離の）水分の定量分析 上述の調製のそれぞれから得られた経皮膏薬を、システムのマトリックス中の
（遊離の）水分を定量するために、カールフィッシャー法により試験した。 経皮膏薬中の（遊離の）含有水分はある温度の管状炉の中で追い出すことがで
きる。次にこれを不活性ガスによりカールフィッシャー滴定セルに移して、特殊
の試薬を用いて電量分析法で滴定する。このような技術に適した装置を図２に示
す。 空気の流れをバルブRにより調節し、流量計Dにより監視して、一定の空気の流
れを作り、次にこの空気を乾燥塔Tで乾燥し、加熱した試料（P）（膏薬又は膏薬
の一部）の上を通してから滴定セルZに送る（図３参照）。 図３で （１）内部のビュレット、 （２）カソード液、 （３）陰極 （４）隔膜 （５）陽極 （６）検出電極（二重の白金ピン電極） （７）滴定槽 （８）アノード液及び （９）撹拌子である。 この試験で次の装置、試薬及び実験条件を用いることができる：
【００６９】 １．装置 使用される装置はMETTLER DO 337乾燥炉とMETTLER DL 37 KF電量計との組合せ
である。 2．滴定セルで使用される試薬 - Hydranal（登録商標） - Coulomat AG, 品種34836（区画Aの中） - Hydranal（登録商標） - Coulomat AG, 品種34840（区画Cの中） (代理店Riedel-de-Haen, D-30918 Seelze, ドイツ) ３．実験条件 経皮膏薬のマトリックス中の（遊離の）含水量の測定に用いられる実験条件は
次の通り： -- 空気の流れ： 300 ml/min -- 炉の温度： 80℃ --膏薬試料の大きさ： 20 cm2 -- 試料を80℃に放置する時間： 15分
【００７０】 このシステムは100乃至3000 μgの（遊離の）水分を検出し、これは本発明の
マトリックスの含水量約0.1-2.5%に相当する。 このシステムによりマトリックス中の（遊離の）水分は測定されるが、二酸化ケ
イ素の上に吸収された水分又は二酸化ケイ素により吸収された水分の量はこの方
法では測定できない。 実施例1及び比較例C-2の製品のそれぞれ5個の試料について試験した結果を次頁
の表に示す：
【００７１】
【表１】
【００７２】 ヒトの死体の皮膚を通しての流れの比較試験を修飾フランツ拡散セルを使用し
て実施した。その結果を次頁の表と図４及び図５に示す。本発明のシステムの場
合のエストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンの皮膚を通しての流れが、対照
システムに比べて明らかに向上していることが判明した。 表２及び表３： エストラジオールと酢酸ノルエチンドロンの生体内（ヒトの皮膚）の放出 累積平均値：エストラジオールと酢酸ノルエチンドロンの放出
【００７３】
【表２】
【００７４】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明により得られた経皮膏薬の寸法通りではない断面図と平面図を図１に示
す。
【符号の説明】
図１において （１）ラッカーを塗布した外層フィルム、 （２）薬物を含む接着性マトリックス、 （３）保護ライナー、及び （４）適当な形状のリングである。
【図２】 電量分析法で滴定するために適した装置を示す。
【符号の説明】
R：バルブ D：流量計 T：乾燥塔 Ｐ：試料（膏薬又は膏薬の一部） ｚ：滴定セル
【図３】 滴定セルの構造を示す。
【符号の説明】
（１）内部のビュレット、 （２）カソード液、 （３）陰極 （４）隔膜 （５）陽極 （６）検出電極（二重の白金ピン電極） （７）滴定槽 （８）アノード液及び （９）撹拌子。
【図４】 本発明を用いて製造したＴＤＤＳから得られたエストラジオールの流れを示す
グラフであり、表２に対応する。
【図５】 本発明を用いて製造したＴＤＤＳから得られた酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴ
Ａ）の流れを示すグラフであり、表３に対応する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA74 AA95 BB31 CC30 DD29 EE07 EE10 EE48 FF31 FF67 FF68 GG50 4C086 AA01 AA02 DA09 DA10 MA03 MA05 MA32 MA63 NA06 NA10 NA13 ZA81 ZC11

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】エストラジオール及び少なくとも1種のプロゲストーゲン剤を
    皮膚を通して放出する一つの経皮膏薬であって、一つの外層フィルムと一つのマ
    トリックスと一つの保護ライナーとを含み、或いはそれらから構成され、その際
    a) エストラジオール及びプロゲストーゲン剤が前記マトリックスの中で過飽和
    の溶液の中に存在し、 b) 前記マトリックスが1乃至4重量%の活性二酸化ケイ素を含み、且つ c) 前記マトリックスの含水量が0.7重量％未満である 前記経皮膏薬。
  2. 【請求項２】前記マトリックスの含水量が0.５重量％未満であることを特徴
    とする請求項１に記載の経皮膏薬。
  3. 【請求項３】前記マトリックスが2.5乃至3.5重量％の二酸化ケイ素を含むこ
    とを特徴とする請求項１又は２記載の経皮膏薬。
  4. 【請求項４】前記二酸化ケイ素が赤外線の照射により活性化されていること
    を特徴とする前記請求項の何れか1項記載の経皮膏薬。
  5. 【請求項５】浸透向上剤を含まないことを特徴とする前記請求項の何れか1
    項記載の経皮膏薬。
  6. 【請求項６】前記マトリックスが −アクリル酸2−エチルへキシル、 −アクリル酸ヒドロキシエチル、 −酢酸ビニル及び −メタクリル酸グリシジル のラジカル共重合により得られる1種、2種又は数種の感熱接着性共重合体から成
    り、 オプションとしてはマトリックスの重量に対して5重量%までの他の物質が存在す
    ることを特徴とする前記請求項の何れか1項記載の経皮膏薬。
  7. 【請求項７】前記単量体において、マトリックスの重量に対して −アクリル酸2−エチルヘキシルが約44乃至80重量％(好ましくは48乃至75重量%
    、特に50乃至68重量％)の量使用され、 −アクリル酸ヒドロキシエチルが約2.5乃至9.7重量%（好ましくは4.0乃至5.0重
    量%）の量使用され −酢酸ビニルが約8乃至48.2重量%（好ましくは20乃至26重量%）の量使用され、
    −メタクリル酸グリシジルが約0.01乃至0.3重量%（好ましくは0.1乃至0.2重量%
    ）の量使用される ことを特徴とする請求項６記載の経皮膏薬。
  8. 【請求項８】前記マトリックスが20乃至100 μm、好ましくは40乃至80 μm
    の厚さを有することを特徴とする前記請求項の何れか1項記載の経皮膏薬。
  9. 【請求項９】前記マトリックスが、約1乃至3重量%、好ましくは1.5乃至2.5
    重量%、特に1.8乃至2.4重量%の量のエストラジオールを有することを特徴とする
    前記請求項の何れか1項記載の経皮膏薬。
  10. 【請求項１０】前記マトリックスが約2乃至12重量%、好ましくは4乃至11重
    量%、特に5乃至9重量%の量の1種のプロゲストーゲン剤を有することを特徴とす
    る前記請求項の何れか1項記載の経皮膏薬。
  11. 【請求項１１】前記マトリックスが4重量%までの他の化合物を有することを
    特徴とする前記請求項の何れか1項記載の経皮膏薬。
  12. 【請求項１２】前記プロゲストーゲン剤が酢酸ノルエチンドロンであること
    を特徴とする前記請求項の何れか1項記載の経皮膏薬。
  13. 【請求項１３】前記経皮膏薬において、 −外層フィルムが前記薬剤及び前記接着性共重合体を浸透しない材料、好ましく
    はポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、
    ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニルの材料から成るグループから選ばれた1種
    又は数種の材料から成り、及び／又は −マトリックスに面しない側の外層フィルムの面が、好ましくは不透明化剤を含
    むエポキシ樹脂及び/又はポリアミノアミド樹脂から成るラッカーで塗布してあ
    り、及び／又は −外層フィルムが10乃至50μm、好ましくは12乃至30μmの厚さを有する ことを特徴とする前記請求項の何れか1項記載の経皮膏薬。
  14. 【請求項１４】前記膏薬が − 少なくとも1枚の、紙、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ
    エチレンテレフタレート又はポリ塩化ビニルのフィルムから作られ、好ましくは
    その片側又は両側にシリコーン又はフッ素樹脂が塗布してあり、及び/又は； −その厚さは50乃至200 μm、特に80乃至150 μmであり、及び/又は； −引き剥がし用の切込み及び打ち抜いた形状リングを備えた 除去可能の保護ライナーを含むことを特徴とする前記請求項の何れか1項記載の
    経皮膏薬。
  15. 【請求項１５】丸縁を備えた円形又は楕円形乃至正方形で、及び/又はその
    放出面積が5乃至60 cm2、好ましくは8乃至40 cm2であることを特徴とする前記請
    求項の何れか1項記載の経皮膏薬。
  16. 【請求項１６】前記経皮膏薬が、湿気を通さないフィルム、好ましくはアル
    ミニウム、紙、ポリエチレン又はポリ塩化ビニル、特にSurlyn（登録商標）のシ
    ートから作った多層のフィルム製の一つの袋の中に密封してあることを特徴とす
    る前記請求項の何れか1項記載の経皮膏薬。
  17. 【請求項１７】前記袋が、シリカゲル、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、
    炭酸カルシウム二水化物又はそれらの混合物のような乾燥剤を含むことを特徴と
    する前記請求項の何れか1項記載の経皮膏薬。
  18. 【請求項１８】前記請求項の何れか1項記載の経皮膏薬の製造プロセスであ
    って、 a) エストラジオールと少なくとも1種のプロゲストーゲン剤とを共重合体の溶液
    と混合し、 b) 該混合物に二酸化ケイ素を加え、 c) 該混合に外層フィルムを貼付して積層物を形成し、 d) 該積層物を35乃至95℃の温度で乾燥し、 e) 該積層物を赤外線により照射し、 f) 該積層物を保護ライナーで覆う ことを特徴とする前記製造プロセス。
  19. 【請求項１９】請求項１乃至１７の何れか1項記載の経皮膏薬のホルモン代
    償療法への使用。
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