KR100550889B1

KR100550889B1 - 스테로이드 함유 플라스터, 그 제조 방법, 및 그 용도

Info

Publication number: KR100550889B1
Application number: KR1020017000090A
Authority: KR
Inventors: 벨톨드아킴; 뮬러월터
Original assignee: 엘티에스 로만 테라피-시스템 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1998-07-09
Filing date: 1999-07-07
Publication date: 2006-02-10
Also published as: TW527197B; CA2336654C; PL192091B1; HUP0303553A3; EP1093361B1; HUP0303553A2; NZ509214A; JP2002520271A; MXPA01000125A; PL345537A1; BR9911960B1; CZ299383B6; AR019901A1; IL140670A; KR20010074644A; WO2000002540A1; ES2201742T3; EP1093361A1; DE19830651A1; CA2336654A1

Abstract

본 발명은,

(a) 자가 접착 아크릴레이트 공중합체 25~90중량%,

(b) 산 반응성 관능기를 함유함을 특징으로 하는 막형성 아크릴레이트 공중합체 1~15중량%,

(c) 점성 증가 첨가제 1~30중량%,

(d) 에스트로겐 0.2~2.0중량%,

(e) 게스타겐 1~5중량%

를 함유한, 게스타겐과 혼합한 에스트로겐의 경피 적용을 위한 약제의 자가 부착 조성물에 관한 것이다.

스테로이드 함유 패치, 에스트로겐의 경피 적용

Description

스테로이드 함유 플라스터, 그 제조 방법, 및 그 용도{PLASTER WHICH CONTAINS STEROIDS, AND A METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF}

본 발명은 게스타겐과 혼합한 에스트로겐의 경피 적용을 위한 의약 조성물에 관한 것이다.

활성성분의 피부 적용에서는 의약 성분의 전신적인 작용을 하나의 목적으로 한다. 그러나 피부의 제한적인 투과성 때문에, 이러한 목적으로 적합하고 바람직한 성분은 낮은 투여량으로 적용된다(1일 투여량은 10mg까지 임).

피부 적용은 경구 투여후 활성성분의 많은 부분이 내장의 점막을 통과하는 제 1 통과동안 대사되거나, 간에 저장되는 경우(제 1 통과 효과(first pass effect )), 및/또는 활성성분이 낮은 혈장 반감기(plasma half time)를 갖는 경우에 유용하다. 이에 비해, 부분적으로 염증 반응을 일으키는 성분뿐 만 아니라 높은 알러지 유발 잠재성을 가진 성분들은 부적합하다. 상기의 기본적인 요구사항이 만족되는 경우, 피부 적용은 경구 투여에 대한 대안이 된다.

본 발명은 소정의 속도로 하나 이상의 의약성분을 정해진 부위에 정해진 시간 이상 계속해서 방출하는 활성성분 함유 장치에 관한 것이다. 상기 장치는 정확 한 치료 프로그램을 특징으로 하며 치료 시스템이라 한다. 본 발명에 의한 상기 시스템은 전신적인 효과를 얻기위해 패치로서 피부에 부착되기 때문에, 이에 관련하여 상기 시스템을 경피 치료 시스템(transdermal therapeutic system; TTS)이라 한다.

본 발명은 고도의 작용을 가진 조제품에 관한 것으로써, 상기 조제품은 의약성분의 생체 이용율을 높인다. 이는 소화기관을 회피함으로써 전신적으로 퍼지기 전에 제거되는 것을 상당히 감소시켜서, 위 내용배출속도(gastric emptying rate)와 장 운동성(intestinal mobility)에 독립적인 의약성분 효과를 얻게 된다.

의약성분의 작용을 상기 조제물을 단순히 제거함으로써 약간 지연되더라도 언제든지 멈추게 할 수 있다. 혈장 농도는 어떠한 정점과 저점 없이 치료 범위 내로 조정할 수 있다. 따라서, 상기 조제약은 흡수 현상의 제어가능함을 특징으로 한다.

본 발명에 의한 조제물은 종래의 약제 형상에 비해 적용 빈도가 상당히 줄어들기 때문에 환자에 따른 치료 계획면에서 높은 신뢰성을 보여준다. 또한, 통상 적용되는 활성성분 양을 감소시킬 수 있다. 이 때문에 투여량 의존성 부작용도 감소되거나 심지어 제거된다. 그 결과 개선된 치료 안전성을 얻는다.

에스트라디올, 에스트론(에스트로겐)과 프로게스테론(게스타겐)은 천연 여성 성호르몬이다. 성호르몬은 1차 및 2차 성징 형성을 돕는다. 그들은 수분과 미네랄 밸런스는 물론 성장과 인체 형성에 영향을 미친다. 또한, 성호르몬은 여성의 월경 주기를 결정한다.

천연 성호르몬, 그 유도체 및 구조 유사체는 호르몬성 피임용, 대체요법용 또는 각종 질병 치료용으로 사용된다.

성호르몬의 주요 적용 분야는 폐경 후의 호르몬 대체요법 분야이다. 상기 대체법은 갱년기 질환(안면조홍증, 현기증, 빈맥, 발한, 불안감, 과민, 집착, 불면증 등) 예방을 돕는다. 또한, 비뇨기 및 생식기에서 발생하는 변화, 피부 위축증, 골다공증은 물론, 기타 병적인 현상을 예방함을 의미한다. 이러한 목적을 위해서, 에스트로겐은 게스타겐과 혼합하여 투여한다.

다음의 에스트로겐, 예를 들어, 17-β-에스트라디올, 17-α-에스트라디올, 17-β-에스트라디올 사이피오네이트; 17-β-에티닐 에스트라디올, 3,17-β-에스트라디올 디에난테이트, 17-β-에스트라디올 발러레이트, 17-β-에스트라디올 벤조에이트, 17-β-에스트라디올 운데실레이트, 17-데아세틸 노르게스티메이트, 노르게스티메이트, 메스트라놀 및 퀴네스트롤를 사용할 수 있다. 상기의 에스트로겐은 방향족 수산기 또는 그의 에테르에 의하여 특징되어진다.

천연 게스타겐 프로게스트론은 대체요법을 위한 약물 생체 반응성이 충분치 않기 때문에, 많은 변성물이 합성되어 있다. 상기의 예로는 19-노르프로게스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 노르에티스테론, 에티스티론, 멜렌게스트롤, 노르게스트롤, 레보노르게스트렐, 게스토덴, 하이드록시프로게스테론, 카프로네이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 17-α-하이드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 라이네스트레놀, 데소게스트렐, 알릴 에스트레놀, 클로르마디논 및 클로르마디논 아세테이트가 있다. 상기 화합물 대부분의 전형적 인 구조적 특징은 3-케토-4-엔 구조이다.

에스트라디올을 경구 투여할 경우, 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 이들 중 단지 소량만이 흡수된다. 흡수된 부분은 강한 제1 통과 효과를 받기 쉽다. 이 과정에서, 더 이상 에스트로겐 효과를 나타내지 않고 부작용을 유발하는 많은 대사산물이 해리된다. 또한, 경구 투여는 호르몬의 혈중 농도를 생리적으로 바람직하지 않게 변동시킨다. 또한, 제1 통과 효과 때문에 많은 양의 에스트라디올을 투여하여야 할 필요가 있다. 이는 부작용을 한층더 일으킨다.

에스트라디올의 이상적인 적용법은 천천히 정맥내 주입하는 것이나, 이는 실행하기 힘들다. 경피 투여에 의해서 거의 이상적인 조건을 달성할 수 있다. 이 경우에 제1 통과 효과를 받지않고, 폐경 후 여성의 생리적 호르몬 혈중 농도에 해당하는 혈장 농도를 얻는다. 경구 복용에 비해 경피 투여의 또다른 이점은 1일 투여량을 50㎍/일까지 감소시킬 수 있다.

폐경 후의 에스트라디올 투여와 관련된 주요 과제는 이상증식이나 퇴화에 대한 증가된 우려와 연계한, 자궁내막의 과자극이다. 또한, 에스트라디올 단독치료의 경우 이는 월경 불규칙이 빈번하게 발생한다. 이러한 우려를 감소시키기 위해서 게스타겐과 혼합한 에스트라디올을 투여함이 유용하다. 경피 투여의 경우, 이상증식을 예방하기 위해서, 1일당 노르에티스테론 아세테이트 약 200~300㎍ 또는 상응하는 당량이 필요하다. 그에 비해서, 경구 투여시, 0.7~1 mg/일이 요구된다 [Wiseman, L.R. and McTavish, D., 경피 에스트라디올/노르에티스테론: 폐경 후의 여성에서 약리학적 특성과 임상적 용도, Drug & Aging, Vol. 4, No. 3, 1994, 238~256].

게스타겐, 특히 노르에티스테론 아세테이트와 혼합한 에스트로겐, 특히 에스트라디올의 경피 적용을 위한 조성물을 갖는 복합 TTS는 이미 알려져 있으며 시판되고 있다(예, 에스트라콤(Estracomb): 등록상표). 그들은 복합 구조가 단점이다. 그와 같이, 에스트라콤은 활성성분 저장소로서 역할하는 두 부분을 포함한다. 또한, 활성성분 제어 방출용으로 제어막을 그 안에 포함한다. 공간을 차지하는 부분 때문에, 상기 시스템은 매우 두꺼워지므로 착용하기 불편하다.

게스타겐과 혼합한 에스트라디올의 경피 적용용 단순 구조 매트릭스에 관한 예가 EP 0 695 177 B1에 기재되어 있다. WO 96/40087에는 에스트라디올의 경피 흡수용 가교 아크릴레이트 중합체를 기재로 한 매트릭스 시스템이 기재되어 있다.

상기 매트릭스 타입의 스테로이드-함유 TTS를 저장할 때, 특히 활성성분이 재결정화되거나 분해될 수 있는 두 가지의 안정성 문제가 발생한다.

재결정화는 활성성분의 포화 농도를 넘을 때 일어난다. 포화 농도를 넘을 경우, 이는 변성 변화 결과일 수 있다. 그래서, 에스트라디올은 결정 수를 흡수함으로서 반수화물을 형성하기 쉽고, 상기 반수화물은 용해도가 낮아서 재결정화되기 쉽다. 또한, 혼합 결정이 형성될 가능성이 있다. 여기서, 혼합 결정의 용해도는 각 성분의 포화 용해도보다 더 낮다. 재결정화의 결과로서, 열역학적 활성 및 피부를 통한 활성성분의 침투 속도가 감소한다. 그에 의하여, 상기 조제물의 치료 효과는 없게된다.

에스트라디올의 결정화를 방지하기 위해서, 각종 가능성이 기재되어 있다. 미국 특허 5,676,968에 기재된 시스템은 활성성분 함유 부분에 "결정화 저해제"라는 결정화를 방해하는 보조 성분을 함유한다. 특히, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체 등의 거대분자 성분과 실리콘 디옥사이드가 기재되어 있다. 미국 특허 5,711,962와 WO 97/23227에는 재결정화 방지를 위하여 옥틸도데카놀를 첨가함이 기재되어 있다. WO 96/05814에는 상기 매트릭스의 구성성분으로서 무수글리세린을 함유한 시스템이 기재되어 있다. 무수 글리세린은 어떤 비율로도 물과 혼합할 수 있고, 흡습성을 가지므로 탈수제로서 사용할 수 있다. 무수 글리세린을 에스트라디올 반수화물과 함께 저장하면, 그들로부터 물을 제거할 수 있다. 따라서 무수 글리세린은 저장하는 동안 재결정화를 방지할 수 있는 적합한 성분이다. WO 96/05815에는 활성성분 함유 매트릭스에 물결합 미네랄 성분의 첨가로 에스트라디올 반수화물의 재결정화를 방지함이 기재되어있다. 상기한 미네랄 성분의 예로는 무수황산칼슘, 산화아연, 산화마그네슘, 무수규산, 실리카겔, 탈크 등이 있다. DE 42 37 453에는 1차 포장에서 건조제의 사용이 제안되어 있다. EP 0 186 019 A1에는 포화 농도 이상의 농도로 존재하는 활성성분의 결정 생성 저해용 수팽윤 중합체의 사용이 기재되어 있다. EP 0 695 177 B1에는 포화 농도 부근의 농도로 에스트라디올을 함유한 시스템이 기재되어 있다. 포화 농도를 넘으면, 단지 상기 시스템이 피부에 부착된 후에, 수분 흡수를 통하여, 그에 따른 열역학적 활성이 증가한다. 이러한 과정에서, α-토코페롤은 상기 수화된 매트릭스의 과포화 정도와 그에 따른 피부를 통한 활성성분의 확산을 결정한다. 여기서 α-토코페롤은 활성성분 용해도 증진과 저장 중 재결정화 방지을 돕는다.

스테로이드(호르몬과 코티코이드)는 저장 중 사용되는 보조성분에 따라서 더 적게 혹은 더 많이 분해된다.

각종 분해 메카니즘이 고려되어야 한다. 한편으로는, 비누화 반응이 일어나면 더 강력한 소수성 화합물로 유도되고, 또 다른 한편으로는, 산화 반응이 일어나면 비효과적인 산물로 유도된다. 특히, 3-케토-4-엔 부분 구조를 갖는 스테로이드는 매우 민감하다. 이러한 불안정성에 대해서는 산성 반응기가 특히 그 원인이 된다. 그래서, WO 97/03629에는 산성 기능이 없는 담체를 함유하여 저장 중 상기와 같은 작용이 전개되지 않는 시스템이 기재되어 있다. DE 195 48 332 A1에는 양호한 저장 안정성을 나타내는 노르에티스테론 아세테이트 함유 호르몬 패치가 기재되 있다. 여기서 상기 안정성은 특정 중합체 혼합물을 사용하여 얻는다. WO 97/23227에는 노르에티스테론 아세테이트의 분해가 매트릭스의 수분 함량 의존적임이 기재되어 있다. 따라서, 제조하는 동안 건조한 공기 중에서 작업하고 1차 포장시 건조제(예, 황산나트륨 또는 황산칼슘)를 포함시킴이 이롭다. 또한 노르에티스테론 아세테이트의 안정성은 활성성분을 제조하는 동안 메틸에틸케톤과 에탄올로 된 용매 혼합물에 용해할 경우 증가한다.

상술한 안정성 문제 외에, TTS의 치료효과를 확보할 필요가 있다. 치료 효과는 피부 침투 정도에 따라 결정된다. 충분히 침투되도록 하기 위해서, 증강제(enhancer)가 빈번하게 사용된다. 예를 들어, 미국 특허 US 5,676,968에서는 에스트라디올 침투를 증가시키기 위하여 1,2-프로판디올 및 이소프로필 미리스테이트를 사용함을 예를 들어 기재하고 있다. EP 0 811 381 A1에는 에스트라디올 과 노르에티스테론 아세테이트에 대한 증강제로서 디에틸렌글리콜모노알킬 에테르와 혼합한 지방 알콜을 사용함이 기재되어 있다. 미국 특허 5,686,097에는 에스트로겐/게스타겐 혼합물의 침투 증강을 위하여 모노글리세라이드 및 락테이트 에스테르를 사용함이 기재되어 있다.

하지만, 증강제의 사용에 항상 문제가 없는 것은 아니다. 사용된 상기 성분중 다수는 피부 염증을 유발한다. 상기 염증반응을 약화시키기 위해서, 상기 염증 반응 억제에 다른 성분들이 빈번하게 사용되며, 여기서는 글리세롤과 폴리글리세롤 에테르가 사용된다. 글리세롤은 완화제 효과 외에, 침투 속도 면에서도 긍정적인 효과를 나타낸다. 글리세린은 폴리아크릴레이트 매트릭스의 응집성(cohesion)을 매우 감소시키는 단점이 있다. 응집성의 저하로 "점착성(tack)"의 증가, "저온흐름 (cold flow)"의 증가, 보호막으로 접착제의 전이, 또는 시스템 제거 후 피부에 접착제의 잔여물이 남게 된다. 일반적으로 액상 혹은 연화 성분을 고농도로 함유하는 시스템의 응집성을 증가시키기 위해, 미국 특허 5,306,503에는 소위 막 형성제(film-former)의 첨가가 기재되어 있다.

본 발명은 게스타겐 특히 노르에티스테론 아세테이트와 혼합한 에스트로겐 특히 에스트라디올의 경피 적용을 위해 저가 조성물로 된 매트릭스 시스템이라 불리는 단순한 구조를 가진, 폐경기 질환에 효과적인 의약 치료를 보장하는 TTS의 제공을 목적으로 한다.

매트릭스 시스템은 활성성분이 중합체 매트릭스에 미세하게 분포(용해 혹은 분산)되어 존재함을 특징으로 한다. 여기서 상기 매트릭스는 저장소 기능과 접착 제 기능을 갖는다. 막 시스템에서 활성성분 경피 흡수는 대부분 통합된 제어막에 의해 조절되는 반면, 매트릭스 시스템에서 상기 기능은 피부에 의해서 수행된다. 상기 활성성분 함유 매트릭스의 생산은 매우 간단하다.

이러한 과제는 독립 청구항의 특징에 의한 경피 적용용 폴리아크릴레이트로 된 자가 접착(self-adhesive) 조성물로 해결한다. 바람직하고 유용한 구체예 (embodiments)는 종속항에 기재되는 것과 같은 특징을 갖는다.

또한, 폴리아크릴레이트로 된 조성물은 알러지 유발 잠재성이 매우 낮으므로 지속적인 적용에 적합하다. 상기 중합체의 접착성은 단지 여기서 사용된 단량체와 분자량 분포에 의해 생긴다.

본 발명에 의한 폴리아크릴레이트로 된 조성물의 생산에는 아크릴산 및/또는 알킬아크릴산, 특히 메타크릴산 또는 그 유도체, 특히 알킬에스테르가 사용된다. 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 알킬에스테르 중에서는 탄소수 1~18인 알킬 잔기, 특히 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 2-에틸부틸, n-헥실, 헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, 2-에틸헥실, n-데실, 이소데실, n-도데실 및 스테아릴 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트를 갖는 것이 있다. 이들 외에도, 다른 공단량체가 중합체/공중합체 구조에 관여할 수 있다. 예를 들면 아크릴 및/또는 메타크릴 아미드, 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 하이드록시알킬 에스테르 및 폴리알킬렌 글리콜 에스테르, 아클리산 및/또는 메타크릴산의 질소함유 단량체 또는 그 염, 에틸렌, 비닐아세테이트, 비닐프로피오네이트, 비닐부티레이트, 비닐피롤리돈, 비닐클로라이드, 비닐톨루엔, 아크릴로니트릴, 스티렌 등이 있다.

본 발명에 의한 시스템을 제조하기 위한 아클릴레이트 공중합체로는 2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐 아세테이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트가 유용하게 사용된다.

치료 효과를 확보하기 위해서, 글리세롤이 증강제로 사용된다. 따라서, 글리세롤은 다량으로 매트릭스내에 첨가되어야만 한다. 그러나 글리세롤이 다량으로 존재할 경우, 글리세롤이 매트릭스의 응집성을 감소시키는 문제가 있다. 이러한 효과를 막기 위해서, 그 자체는 비접착성이나 매우 양호한 막형성(film-forming) 특징을 가진 다른 폴리머가 아크릴레이트 기재에 첨가된다. 이 막형성 중합체는 매트릭스의 응집성에 긍정적인 영향을 미친다. 폴리아크릴산 또는 폴리메타크릴산과 그 에스테르로 된 폴리머가 매우 적합한 것으로 입증되었다.

본 발명에 의한 시스템의 제조에는 메타크릴산 10~90%wt와 메틸메타크릴레이트 10~90%wt를 함유하는 막형성 아크릴레이트 공중합체를 사용한다. 놀랍게도 산 반응성 성분의 첨가가 3-케토-4-엔 부분 구조를 갖는 혼합된 호르몬 분해의 증가를 유도하지 않는다. 이는 WO 97/03629에 기재된 시험결과와 완전히 상반되는 것이다. 대조적으로, 상기한 중합체의 사용은 오히려 안정성을 증진시키는데 기여한다.

도 1은 노르에티스테론 아세테이트의 분해산물 형성에 대한 유드라지트 (Eudragit) L100의 영향을 나타낸 것이다. 도면의 1~3으로 표시된 막대는 공지의 분해산물(노르디온, 6-β-하이드록시노르에티스테론 아세테이트 및 노르에티스테 론)을 나타낸다. z-축은 RP-HPLC에 대응하는 회합 보존시간이고, y-축은 RP-HPLC 크로마토그램에서 전체 표면에 대한 형성된 분해산물의 퍼센트이다. x-축 오른쪽에서 부터 두번째 열은 유드라지트 L100을 포함하지 않는 제형이 가장 많은 분해산물을 가짐을 보여준다. 유드라지트 L100의 함량이 증가함에 따라(오른쪽에서 왼쪽으로, 건조성분에 대한 1~10% 유드라지트 L-100 중의 함량), 분해산물의 합계량은 감소된다. 상기 TTS는 40℃, 27% 상대 공기 습도에서 2개월 동안 저장한다.

응집성을 증진시키기 위해서, 유리하게는 첨가제, 바람직하게는 알루미늄 혹은 티타늄 등의 금속 이온을 혼합한다. 매트릭스의 접착력이 막형성 중합체의 첨가에 의해서 감소되는 경우, 이는 강력한 점착성 증가 수지를 혼합함으로서 효과적으로 해결할 수 있다. 점착성 증가 수지로는 로진 수지류, 폴리테르펜 수지류, 석유 수지류, 쿠마론-인덴 수지류, 테르펜 페놀 수지류, 탄화수소 수지류, 액상 폴리부텐 수지류 등이 본 발명에 의한 조성물의 제조에 사용될 수 있다.

이하에서, 본발명을 실시예에 의하여 설명한다.

실시예

에스트라디올 1.4g, 노르에티스테론 아세테이트 7.5g, 아크릴레이트 접착제(듀로탁(Durotak:등록상표) 387-2287) 105g, 접착성 수지(예, 헤르콜린(등록상표: Hercolyn) DE) 46g, 유드라지트 L100 10g, 글리세린 30g, 아세틸아세톤 15g, 및 알루미늄 아세틸아세토네이트 0.1g(에틸아세테이트내에 4중량%)를 혼합하였다. 상기 혼합물을 실리콘화 폴리에스테르 막(예, 호스타판(Hostaphan:등록상표))에 닥터 나 이프를 이용하여, 200㎛의 습윤 코팅 두께로 도포하였다. 수분함유 막을 30분간, 50℃에서 건조시키고 이어서 폴리에스테르 막(예, 호스타판)을 적층시켰다. 이러한 방식으로 제조된 접착 막의 단위 면적당 중량은 약 80.4g/㎡였다. 상기 적층체로부터, 원하는 크기의 TTS를 적당한 펀치를 사용하여 제조하였다. TTS를 안정성 시험을 하기 위해서 각종 온도에서 저장하였다.

Claims

저장소로서의 기능과 접착 기능을 갖는 자가 접착 중합체 매트릭스로 이루어지며,

(a) 아크릴산, 알킬아크릴산, 아크릴산의 알킬 에스테르, 및 알킬아크릴산의 알킬 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 함유하는 자가 접착 아크릴레이트 공중합체 25~90중량%,

(b) 메타크릴산 10~90중량%와 메틸 메타크릴레이트 10~90중량%를 함유한 막형성 아크릴레이트 공중합체 1~15중량%,

(c) 로진 수지 및 폴리테르펜 수지로 이루어지는 군에서 선택되는 점착성 증가(tack-increasing) 접착성(adhesive) 수지 첨가제 1~30중량%,

(d) 에스트로겐 0.2~2.0중량%,

(e) 게스타겐 1~5중량%

를 함유하는, 게스타겐과 혼합한 에스트로겐의 경피 적용을 위한 의약의 자가 접착 조성물.
제 1항에 있어서,

자가 접착 아크릴레이트 공중합체가 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트 및 글리시딜 메타크릴레이트를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
삭제
삭제
삭제
제 1항에 있어서,

응집성 증가(cohesion-increasing) 첨가제로서 알루미늄 이온 또는 티타늄 이온을 더 함유함을 특징으로 하는 조성물.
삭제
제 1항에 있어서,

에스트로겐이 17-β-에스트라디올, 17-α-에스트라디올, 17-β-에스트라디올 사이피오네이트; 17-β-에티닐 에스트라디올, 3,17-β-에스트라디올 디에난테이트, 17-β-에스트라디올 발러레이트, 17-β-에스트라디올 벤조에이트, 17-β-에스트라디올 운데실레이트, 17-데아세틸 노르게스티메이트, 노르게스티메이트, 메스트라놀 및 퀴네스트롤로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서,

게스타겐이 19-노르프로게스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 노르에티스테론, 에티스티론, 멜렌게스트롤, 노르게스트롤, 레보노르게스트렐, 게스토덴, 하이드록시프로게스테론, 카프로네이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 17-α-하이드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 라이네스트레놀, 데소게스트렐, 알릴 에스트레놀, 클로르마디논 및 클로르마디논 아세테이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서,

무수 글리세린 1~20중량% 포함함을 특징으로 하는 조성물.
삭제
삭제
제 1항에 있어서,

상기 알킬아크릴산이 메타크릴산임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 알킬 에스테르가 그 알킬 잔기 중에 1∼18의 탄소 원자를 갖는 알킬 에스테르임을 특징으로 하는 조성물.
제 14항에 있어서,

상기 알킬 잔기가 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 2-에틸부틸, n-헥실, 헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, 2-에틸헥실, n-데실, 이소데실, n-도데실 및 스테아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

상기 자가 접착 아크릴레이트 공중합체가, 아크릴 아미드, 메타크릴 아미드, 아크릴산의 하이드록시알킬 에스테르, 메타크릴산의 하이드록시알킬 에스테르, 아크릴산의 폴리알킬렌 글리콜 에스테르, 메타크릴산의 폴리알킬렌 글리콜 에스테르, 아크릴산의 질소함유 단량체, 메타크릴산의 질소함유 단량체, 및 그 염(salt)들, 에틸렌, 비닐아세테이트, 비닐프로피오네이트, 비닐부티레이트, 비닐피롤리돈, 비닐클로라이드, 비닐톨루엔, 아크릴로니트릴, 및 스티렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 단량체들을 더 함유하여 이루어짐을 특징으로 하는 조성물.
제 1항, 제 2항, 제 6항, 제 8항 내지 제 10항, 제 13항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 기재한 조성물의 용도가 폐경기 질환의 치료 및 예방인 약제.