ES2201742T3 - Parche que contiene esteroides y metodo para la fabricacion y uso del mismo. - Google Patents
Parche que contiene esteroides y metodo para la fabricacion y uso del mismo.Info
- Publication number
- ES2201742T3 ES2201742T3 ES99934611T ES99934611T ES2201742T3 ES 2201742 T3 ES2201742 T3 ES 2201742T3 ES 99934611 T ES99934611 T ES 99934611T ES 99934611 T ES99934611 T ES 99934611T ES 2201742 T3 ES2201742 T3 ES 2201742T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- weight
- composition according
- estradiol
- gestagen
- adhesive
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/58—Adhesives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Abstract
Composición autoadhesiva medicinal para la aplicación transcutánea de un estrógeno en combinación con un gestágeno, que contiene (a) el 25-90% en peso de un copolímero de acrilatos autoadhesivo, (b) el 1-15% en peso de un copolímero de acrilatos filmógeno, que contiene el 10-90% en pesode ácido metacrílico y el 10-90% en peso de metacrilato metílico, (c) el 1-30% en peso de aditivos de resina potenciadoras de la adhesividad, (d) el 0, 2-2, 0% en peso de estrógeno y (e) el 1-5% en peso de gestágeno.
Description
Parche que contiene esteroides y método para la
fabricación y uso del mismo.
La presente invención se refiere a una
composición medicinal para la aplicación transcutánea de un
estrógeno en combinación con un gestágeno.
En la aplicación cutánea de sustancias activas se
persigue el efecto sistémico de los productos farmacéuticos. Para
ello, y debido a la permeabilidad limitada de la piel, se prefieren
sustancias que se apliquen en una dosificación baja (dosis diarias
de hasta 10 mg).
La aplicación cutánea es razonable cuando, tras
la toma oral, una fracción grande de sustancia activa se metaboliza
en el primer paso por las membranas mucosas del tracto
gastrointestinal o bien es retenida por el hígado
(First-Pass-Effekt, efecto de primer
paso) y/o cuando la sustancia activa posee una vida media
plasmática baja. Por lo tanto, no son apropiadas las sustancias con
un elevado potencial de alergización ni las que inducen irritación
local. Si se satisfacen los requisitos fundamentales, la aplicación
cutánea representa una alternativa a la toma oral.
La invención se refiere a un dispositivo con una
sustancia activa que libera de manera continua uno o varios
productos farmacéuticos a una tasa determinada de antemano durante
un plazo establecido y en un lugar elegido. Un dispositivo de esta
clase se caracteriza por un programa de tratamiento exacto y se
designa como sistema terapéutico. Como el sistema de la invención se
adhiere a la piel en forma de parche para conseguir un efecto
sistémico, en este contexto se habla de un sistema terapéutico
transcutáneo (TTS).
La invención se refiere a un preparado de
rendimiento elevado, es decir, el preparado lleva consigo una alta
biodisponibilidad de los productos farmacéuticos. Esta acción se
logra porque se reduce fuertemente la eliminación presistémica al
eludir el tracto digestivo, y en que la eficacia de los productos
farmacéuticos es independiente de la tasa de vaciado del estómago y
de la motilidad intestinal.
El efecto de los productos farmacéuticos puede
interrumpirse en cualquier momento -si bien con un cierto retraso
temporal- con sólo arrancar el preparado de la piel. La
concentración plasmática puede ajustarse sin picos ni valles en la
zona terapéutica. Por consiguiente, el preparado se caracteriza por
una controlabilidad del proceso de absorción.
El preparado de la invención tiene una alta
fiabilidad en relación con el cumplimiento del tratamiento por
parte de los pacientes, pues la frecuencia de aplicación disminuye
en gran medida en comparación con la de medicamentos convencionales
orales. Además, en general puede disminuirse la cantidad de
sustancia activa aplicada. De este modo se reducen siempre, o
incluso se evitan por completo, los efectos secundarios que dependen
de la dosis. De donde resulta una gran seguridad terapéutica.
El estradiol, la estrona (estrógenos) y la
progesterona (gestágenos) son las hormonas sexuales femeninas
naturales. Las hormonas sexuales sirven para la formación de las
características de género primarias y secundarias. Influyen en el
crecimiento y en la estructura corporal, así como en el metabolismo
hídrico y mineral. Además, las hormonas sexuales determinan el
curso del ciclo menstrual de la mujer.
Las hormonas sexuales naturales, sus derivados y
los análogos estructurales, se emplean para la contracepción
hormonal, para la terapia de sustitución o para el tratamiento de
diferentes enfermedades.
Un campo de aplicación fundamental de las
hormonas sexuales es el de la sustitución de hormonas
postmenopáusica. Esta sustitución sirve para la prevención de
trastornos climatéricos (sofocos, vahídos, taquicardias, sudores,
angustia, irritabilidad, falta de concentración, trastornos del
sueño, etc.). Deben impedirse también las modificaciones de los
órganos urinarios y sexuales, modificaciones cardiovasculares
condicionadas por hiperlipoproteinemias, atrofias cutáneas u
osteoporosis, así como otras manifestaciones patológicas. Con dicho
fin se administra un estrógeno en combinación con un gestágeno.
Por ejemplo, pueden emplearse los estrógenos
siguientes: 17-beta-estradiol,
17-alfa-estradiol,
17-beta-estradiolcipionato,
17-beta-etinilestradiol,
3,17-beta-estradioldienoantato,
17-beta-estradiolvaleratos,
17-beta-estradiolbenzoato,
17-beta-estradiolundecilato,
17-deacetilnorgestimato, norgestimato, mestranol y
quinestrol. Los estrógenos mencionados se caracterizan por un grupo
hidroxilo aromático o por sus éteres.
Como el gestágeno natural progesterona tiene
propiedades farmacinéticas insuficientes para la terapia de
sustitución, se han sintetizado numerosos productos alternativos.
Aquí hay que mencionar, por ejemplo:
19-norprogesterona, acetato de noretisterona,
noretisterona, etisterona, melengestrol, norgestrel,
levonorgestrel, gestodeno, capronato de hidroxiprogesterona, acetato
de medroxiprogesterona, diacetato de etinodiol,
17-alfa-hidroxiprogesterona, acetato
de megestrol, linestrenol, desogestrel, alilestrenol, clormadinona
y acetato de clormadinona. La característica estructural típica de
la mayoría de estos compuestos es una estructura
3-ceto-4-eno.
Si se administra estradiol por vía oral, su mala
solubilidad en el agua hace que sólo se absorba una pequeña parte.
La fracción absorbida provoca un alto "efecto de primer paso".
Da lugar a la formación de numerosos metabolitos, que no poseen ya
ningún efecto de estrógeno y en cambio inducen efectos secundarios.
Además, la toma oral provoca una fluctuación no fisiológica del
nivel hormonal en la sangre. El "efecto de primer paso" obliga
a que deban tomarse además altas dosis de estradiol, que provocan
efectos secundarios adicionales.
La aplicación ideal de estradiol sería una
infusión intravenosa lenta. Pero esto no es realizable. Con la
administración transcutánea se pueden obtener las condiciones casi
ideales. Permite eludir el "efecto de primer paso" y consigue
concentraciones plasmáticas que corresponden al nivel fisiológico
hormonal en la sangre de una mujer premenopáusica
(40-60 pg/ml). Una ventaja más de la administración
transcutánea frente a la aplicación oral es que la dosis diaria
puede bajarse a 50 \mug/día.
El riesgo principal que se asocia a la toma
postmenopáusica de estradiol es la hiperestimulación del
endometrio, unida a un mayor riesgo de una hiperplasia o de una
degeneración. Además, en la monoterapia con estradiol aumenta la
aparición de trastornos de la menstruación. Para disminuir estos
riesgos es conveniente administrar estradiol en combinación con un
gestágeno. Con el fin de evitar una hiperplasia, es necesario que la
toma transcutánea diaria sea de unos 200-300 \mug
de acetato de noretisterona o de su equivalente. En comparación con
esta dosis, si la toma es por vía oral se necesitan
0,7-1 mg/día [Wiseman, L. R. y McTavish, D.,
Transdermal Estradiol/Norethisterone: A Review of its
Pharmacological Properties and Clinical Use in Postmenopausal
Women, Drug & Aging, Vol. 4, No. 3, 1994,
238-256].
Los TTS combinados que poseen una composición
para la aplicación transcutánea de un estrógeno, en especial de
estradiol, en combinación con un gestágeno, en especial de acetato
de noretisterona, son ya conocidos y se encuentran en el mercado
(por ejemplo, Estracomb®). Un inconveniente es su compleja
disposición. Así, Estracomb® tiene dos compartimentos, que sirven de
depósitos de la sustancia activa. Contiene además una membrana de
control para regular la cesión de la sustancia activa. Como los
compartimentos necesitan espacio, el sistema es muy grueso y por lo
tanto incómodo de llevar.
En la patente EP 0 695 177 B1 se describen
ejemplos de sistemas de matriz con disposición sencilla para la
aplicación transcutánea de estradiol en combinación con un
gestágeno. En la patente WO 96/40087 se describe un sistema de
matriz sobre base de un polímero de acrilatos reticular para la
aplicación transcutánea de estradiol.
La patente EP-A-O
848 960 publica un aglutinante y adhesivo para sistemas de terapia
transcutáneos que constan de (al) 55-99,9% en peso
de un copolímero de (met)acrilato, (a2)
0,1-45% en peso de un polímero o copolímero de
acrilatos o (met)acrilatos que contienen grupos ácidos y (b)
25-80% en peso, referido a la suma de (al) y (a2),
de un plastificante. Como productos farmacéuticos empleados se
recomiendan hormonas.
En el almacenamiento de TTS del tipo de matriz
que contienen esteroides aparecen, entre otras cosas, dos problemas
de estabilidad: las sustancias activas pueden recristalizarse o
descomponerse.
La recristalización hace su aparición cuando se
sobrepasa la concentración de saturación de la sustancia activa
correspondiente. Si la cantidad presente sobrepasa la concentración
de saturación, la consecuencia puede ser una variación del
compuesto. Así por ejemplo, cuando el estradiol recibe agua de
cristalización tiende a formar un semihidrato, que, por su escasa
solubilidad, recristaliza. Existe además la posibilidad de que se
formen cristales mixtos. En este caso, la solubilidad de los
cristales mixtos es más pequeña que la solubilidad de saturación de
los distintos componentes. Por causa de la recristalización, la
actividad termodinámica y la tasa de penetración de las sustancias
activas a través de la piel disminuye. De este modo, se pone en
peligro la eficacia terapéutica del preparado.
Para prevenir la recristalización del estradiol,
se han descrito distintas posibilidades. El sistema descrito en la
patente US 5,676,968 contiene, en el compartimento portador de la
sustancia activa, sustancias auxiliares que se denominan
"inhibidores de cristalización" y que deben oponerse al
proceso de cristalización. En especial, hay que mencionar aquí el
dióxido de silicio y sustancias macromoleculares, como
polivinilpirrolidona o sus copolímeros con acetato de vinilo. En la
patente US 5,711,962 y en la patente WO 97/23227 se describe la
adición de octildodecanol para evitar la cristalización. En la
patente WO 96/05814 se describe un sistema que contiene glicerina
anhidra como parte integrante de la matriz. La glicerina anhidra
puede mezclarse con agua en cualquier proporción, es muy
higroscópica y puede utilizarse como agente deshidratante. Si se
almacena glicerina junto con estradiol semihidrato, se puede
extraer de éste el agua de cristalización. Por lo tanto, la
glicerina anhidra es un agente adecuado para evitar la
recristalización durante el almacenamiento. En la patente WO
96/05815 se describe la adición de componentes minerales,
aglutinantes de agua, a la matriz que contiene la sustancia activa,
de manera que se impida la recristalización del estradiol
semihidrato. Entre los componentes minerales hay que mencionar, por
ejemplo, el anhidrato del sulfato de calcio, óxido de cinc, óxido
de magnesio, dióxido de silicio, gel de sílice, talco y otras
sustancias. En la patente DE 42 37 453 se propone el empleo de
agentes desecadores en el envase primario.
En la patente EP 0 186 019 Al se describe la
utilización de un polímero hinchable en el agua para retardar la
cristalización de la sustancia activa existente por encima de su
concentración de saturación. En la patente EP 0 695 177 Bl se
describe un sistema que contiene estradiol en una concentración
cercana a la de saturación. Hasta después de pegarse en la piel no
se sobrepasa la concentración de saturación por aceptación de agua
y por lo tanto no aumenta la actividad termodinámica. En este
sistema, el alfa-tocoferol determina el grado de
sobresaturación de la matriz hidratada y con ello la difusión de
la sustancia activa a través de la piel. En este contexto, el
alfa-tocoferol sirve para mejorar la solubilidad de
la sustancia activa y para evitar su recristalización durante el
almacenamiento.
Los esteroides (hormonas y corticoides) se
descomponen con mayor o menor intensidad durante el almacenamiento
en función de las sustancias auxiliares empleadas. A este efecto
han de tomarse en consideración distintos mecanismos de
descomposición. Por una parte, hacen su aparición reacciones de
saponificación, que dan lugar a compuestos más hidrófilos y, por
otra parte, reacciones de oxidación, que conducen a productos
inactivos. En especial, los esteroides que poseen una estructura
parcial 3-ceto-4-eno
son muy sensibles. De esta inestabilidad son responsables, entre
otros, los grupos de reacción ácida. Así por ejemplo, la patente WO
97/03629 describe un sistema con un vehículo que no tiene ninguna
función de ácido y que tampoco forma ninguno durante el
almacenamiento. En la patente DE 195 48 332 Al se describe un
parche hormonal con acetato de noretisterona, que posee una buena
estabilidad de almacenamiento. En este caso, la estabilidad se
consigue mediante el empleo de una mezcla de polímeros determinada.
En la patente WO 97/23227 se describe que la descomposición del
acetato de noretisterona depende del contenido de humedad que haya
en la matriz. Por lo tanto, es ventajoso que en la fabricación se
trabaje con aire seco y que en el envase primario se integre un
agente desecador (p.ej. sulfato de sodio o de calcio). Se describe
también que la estabilidad del acetato de noretisterona se mejora,
cuando, durante las fabricaciones, la sustancia activa se disuelve
en una mezcla de disolventes, formada por metiletilcetona y
etanol.
Además de atender a los problemas de estabilidad
mencionados, es preciso garantizar la eficacia terapéutica de los
TTS. La eficacia terapéutica se determina por la medida de la
penetración de la piel. Con el fin de garantizar una penetración
suficiente, es frecuente el empleo de intensificadores. Por
ejemplo, en la patente US 5,676,968 se describe el empleo de
1,2-propanodiol y miristato de isopropilo para
aumentar la penetración del estradiol. La patente EP 0 811 381 Al
describe el empleo de alcoholes grasos en combinación con un éter
monoalquílico de dietilenglicol como intensificador para el
estradiol y el acetato de noretisterona. La patente US 5,686,097
menciona la utilización de monoglicéridos y lactatoésteres para
estimular la penetración de una combinación
estrógeno/gestágeno.
Pero el empleo de intensificadores no siempre
está exento de problemas. Muchas de las sustancias empleadas
provocan irritaciones de la piel. Para disminuir estas irritaciones
se utilizan a menudo sustancias auxiliares que deban
contrarrestarlas. Aquí hay que nombrar, por ejemplo, glicerol y
éter de poliglicerol. Junto al efecto calmante, el glicerol ejerce
siempre una acción positiva sobre la tasa de penetración. El
inconveniente es que la glicerina provoca un fuerte descenso de la
cohesión en una matriz de poliacrilatos. El empeoramiento de la
cohesión se manifiesta en un aumento del "tack" (pegajosidad),
en un aumento del "flujo frío", de una transferencia de
adhesivo a la lámina protectora o en una permanencia de restos de
adhesivo en la piel después de quitar el parche. Para la mejora
general de la cohesión de sistemas con un alto contenido de
componentes fluidos o plastificantes, en la patente US 5,306,503 se
menciona la adición de los denominados agentes filmógenos.
La tarea de la presente invención era la
preparación de un TTS de construcción sencilla, por así decirlo de
un sistema de matriz, con una composición barata para la aplicación
transcutánea de un estrógeno, en especial de estradiol, en
combinación con un gestágeno, en especial de acetato de
noretisterona, que garantice una terapia medicamentosa eficaz de
los trastornos climatéricos.
Los sistemas de matriz se caracterizan porque en
una matriz de polímeros se encuentran presentes las sustancias
activas finamente divididas (disueltas o dispersas). En ellos, la
matriz tiene la doble función de depósito y adhesivo. Mientras que
en un sistema de membrana la absorción transcutánea de sustancia
activa está regulada en gran medida por la membrana de control
integrada, en los sistemas de matriz es la piel la que se encarga
de esta función. La fabricación de la matriz que contiene sustancia
activa es muy fácil de realizar.
Esa tarea se resuelve mediante una composición
autoadhesiva con base de poliacrilatos para la aplicación
transcutánea según las características de la reivindicación
principal. Las formas de ejecución preferidas y ventajosas poseen
las características de las reivindicaciones secundarias.
Las composiciones con base de poliacrilatos
disponen de un potencial alergénico muy pequeño y por lo tanto son
apropiadas también para una aplicación prolongada. La adhesividad
de los polímeros sólo procede de la distribución de pesos
moleculares y de los monómeros utilizados.
Para la fabricación de las composiciones según la
invención con base de poliacrilatos se emplean ácido acrílico y/o
ácido alquilacrílico, en especial ácido metacrílico o sus
derivados, en especial los ésteres alquílicos. Entre los ésteres
alquílicos del ácido acrílico y/o del ácido metacrílico se
prefieren los que tienen de 1 a 18 átomos de carbono en el resto
alquilo, en especial metilo, etilo, n-butilo,
isobutilo, pentilo, 2-etilbutilo,
n-hexilo, heptilo, n-octilo,
iso-octilo, 2-etilhexilo,
n-decilo, isodecilo, n-dodecilo, y
acrilatos o metacrilatos de estearilo. Junto a ellos pueden
participar otros comonómeros en la estructura del
pollmero/copolímero. Ejemplos son acrilamida y/o metacrilamida,
ésteres hidroxialquílicos y ésteres polialquilenglicólicos del
ácido acrílico y/o metacrílico, monómeros del ácido acrílico y/o
metacrílico o sus sales, etileno, acetato de vinilo, propionato de
vinilo, butirato de vinilo, vinil-pirrolidona,
cloruro de vinilo, viniltoluol, acrilnitrilo, estirol y
similares.
Para la fabricación de un sistema según la
invención se emplea con ventaja un copolímero de acrilato, que
contenga 2-etilhexilacrilato, acetato de vinilo,
hidroxietilacrilato y glicidilmetacrilato.
Para garantizar la eficacia terapéutica se
utiliza glicerol como intensificador. Con tal fin se incorpora a la
matriz una mayor cantidad del mismo. El problema es que el glicerol
en mayores cantidades perjudica la cohesión de la matriz. Para
contrarrestar este efecto, a la base de acrilato se añade otro
polímero, que por sí mismo no es adhesivo, pero que disponga de una
propiedad muy marcada de filmógeno. Este polímero filmógeno ejerce
una influencia positiva sobre la cohesión de la matriz. Se
manifiestan como notablemente adecuados a este propósito los
polímeros a base de ácido poliacrílico o polimetacrílico y sus
ésteres.
Para la fabricación de un sistema según la
invención se utiliza un copolímero de acrilatos filmógeno con el
10-90% en peso de ácido metacrílico y el
10-90% en peso de metacrilato de metilo. Es
sorprendente que la adición de los componentes de reacción ácida no
refuerce la descomposición de la hormona incorporada con estructura
parcial
3-ceto-4-eno. Esto
se halla en clara contradicción con los resultados de los ensayos
descritos en la patente WO 97/03629. Por el contrario, el empleo
del polímero mencionado contribuye más bien a la estabilidad. En la
Fig. 1 se representa la influencia de la eudragita L100 en la
formación de productos de descomposición del acetato de
noretisterona. Las barras designadas con los números
1-3 representan productos de descomposición
conocidos (nordiona,
6-beta-hidroxiacetato de
noretisterona y noretisterona). El eje z indica los tiempos de
retención pertinentes, que corresponden a la RP-HPLC
realizada. El eje y indica los valores porcentuales de los
productos de descomposición que se forman en relación con la
superficie total en el cromatograma RP-HPLC. La
segunda fila de la derecha en el eje x muestra que en una
formulación carente de eudragita L100 se forma el máximo de
productos de descomposición. Al aumentar el contenido de eudragita
L100 (de derecha a izquierda, del 1-10% de
eudragita L100, referida a la masa seca) disminuye la suma de
productos de descomposición. Los TTS se almacenaron durante 2 meses
a 40°C y al 75% de humedad relativa del aire.
Para mejorar la cohesión resulta ventajoso
incorporar aditivos, con preferencia iones metálicos, como los de
aluminio o titanio.
Cuando la fuerza adhesiva de la matriz se reduce
por la adición del polímero filmógeno, puede recurrirse con éxito a
la mezcla de resinas potenciadoras de gran adhesividad. Como
agentes potenciadores de adhesividad, en la fabricación de la
composición según la invención pueden emplearse resinas de
colofonia, resinas politerpénicas, resinas de petróleo, resinas de
cumarona-indeno, resinas terpenofenólicas, resinas
de hidrocarburos, resinas líquidas de polibuteno y similares.
A continuación se explica la invención con más
detalle a la vista de un ejemplo:
Se mezclaron 1,4 g de estradiol, 7,5 g de acetato
de noretisterona, 105 g de adhesivo de acrilato (Durotak®
387-2287), 46 g de resina adhesiva (por ejemplo,
Hercolyn® DE), 10 g de eudragita L100, 30 g de glicerina, 15 g de
acetilacetona y 0,1 g de acetilacetonato de aluminio (4% en peso
en etilacetato). La disolución se aplicó con ayuda de una rasqueta
sobre una lámina de poliéster siliconizada (por ejemplo,
Hostaphan®) para formar una capa húmeda de 200 pm de espesor. La
película húmeda se secó durante 30 minutos a 50°C y a continuación
se laminó con una lámina de poliéster (por ejemplo, Hostaphan®). El
gramaje de una película adhesiva así fabricada fue de unos 80,4
g/m^{2}. Del laminado se cortaron TTS del tamaño deseado mediante
la troqueladora adecuada y se almacenaron a distintas temperaturas
para los ensayos de estabilidad.
Claims (10)
1. Composición autoadhesiva medicinal para la
aplicación transcutánea de un estrógeno en combinación con un
gestágeno, que contiene
- (a)
- el 25-90% en peso de un copolímero de acrilatos autoadhesivo,
- (b)
- el 1-15% en peso de un copolímero de acrilatos filmógeno, que contiene el 10-90% en peso de ácido metacrílico y el 10-90% en peso de metacrilato metílico,
- (c)
- el 1-30% en peso de aditivos de resina potenciadoras de la adhesividad,
- (d)
- el 0,2-2,0% en peso de estrógeno y
- (e)
- el 1-5% en peso de gestágeno.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el copolímero de acrilato autoadhesivo
contiene 2-etilhexilacrilato, acetato de vinilo,
hidroxietil-acrilato y glicidilmetacrilato.
3. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el aditivo que aumenta la adhesividad
es un derivado de la colofonia.
4. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el aditivo que aumenta la adhesividad
es una resina politerpénica.
5. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque contiene un aditivo que potencia la
cohesión.
6. Composición según la reivindicación 5,
caracterizada porque el aditivo que potencia la cohesión es
un ion metálico, con preferencia de aluminio o de titanio.
7. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el estrógeno es un derivado del
estradiol, en especial el
17-beta-estradiol.
8. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el gestágeno es un derivado de la
noretisterona, en especial acetato de noretisterona.
9. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque contiene el 1-20% en
peso de glicerina anhidra.
10. Utilización de la composición según una de
las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento
destinado a la profilaxis y tratamiento de los trastornos
climatéricos.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19830651A DE19830651A1 (de) | 1998-07-09 | 1998-07-09 | Steroidhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung |
DE19830651 | 1998-07-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2201742T3 true ES2201742T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=7873430
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99934611T Expired - Lifetime ES2201742T3 (es) | 1998-07-09 | 1999-07-07 | Parche que contiene esteroides y metodo para la fabricacion y uso del mismo. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1093361B1 (es) |
JP (1) | JP2002520271A (es) |
KR (1) | KR100550889B1 (es) |
CN (1) | CN1187042C (es) |
AR (1) | AR019901A1 (es) |
AT (1) | ATE238779T1 (es) |
AU (1) | AU749850B2 (es) |
BR (1) | BR9911960B1 (es) |
CA (1) | CA2336654C (es) |
CZ (1) | CZ299383B6 (es) |
DE (2) | DE19830651A1 (es) |
DK (1) | DK1093361T3 (es) |
ES (1) | ES2201742T3 (es) |
HU (1) | HUP0303553A3 (es) |
IL (2) | IL140670A0 (es) |
MX (1) | MXPA01000125A (es) |
NZ (1) | NZ509214A (es) |
PL (1) | PL192091B1 (es) |
RU (1) | RU2218915C2 (es) |
TR (1) | TR200100023T2 (es) |
TW (1) | TW527197B (es) |
WO (1) | WO2000002540A1 (es) |
ZA (1) | ZA200100129B (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10025971B4 (de) * | 2000-05-25 | 2004-09-02 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung |
DE10141652B4 (de) * | 2001-08-24 | 2011-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung |
JP5021124B2 (ja) * | 2001-08-29 | 2012-09-05 | 日東電工株式会社 | 医療用粘着組成物、それを用いた医療用粘着テープおよび経皮吸収用テープ製剤 |
DE10157745A1 (de) * | 2001-11-24 | 2003-06-26 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von 17alpha-Estradiol |
JP5084496B2 (ja) * | 2005-02-04 | 2012-11-28 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収貼付剤 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
DE4339400A1 (de) * | 1993-11-18 | 1995-05-24 | Hexal Pharma Gmbh | Wirkstoffpflaster |
DE4336557C2 (de) * | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
US5554381A (en) * | 1993-08-09 | 1996-09-10 | Cygnus, Inc. | Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally |
FR2719770A1 (fr) * | 1994-05-11 | 1995-11-17 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Système matriciel pour administration transdermique d'ibuprofène et procédé de préparation. |
KR960009648A (ko) * | 1994-08-29 | 1996-03-22 | 배순훈 | 텔레비전의 방송국명 표시장치 |
DE19500662C2 (de) * | 1995-01-12 | 2001-04-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges Pflaster und seine Verwendung |
DE19548332A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-07-10 | Rotta Res Bv | Hormonpflaster |
DE19653605C2 (de) * | 1996-12-20 | 2002-11-28 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems |
DE19700913C2 (de) * | 1997-01-14 | 2001-01-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen |
-
1998
- 1998-07-09 DE DE19830651A patent/DE19830651A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-06 TW TW088111471A patent/TW527197B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 KR KR1020017000090A patent/KR100550889B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 CA CA002336654A patent/CA2336654C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 JP JP2000558800A patent/JP2002520271A/ja active Pending
- 1999-07-07 IL IL14067099A patent/IL140670A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-07 RU RU2001102044/15A patent/RU2218915C2/ru active
- 1999-07-07 WO PCT/EP1999/004756 patent/WO2000002540A1/de active IP Right Grant
- 1999-07-07 DE DE59905337T patent/DE59905337D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 MX MXPA01000125A patent/MXPA01000125A/es active IP Right Grant
- 1999-07-07 AT AT99934611T patent/ATE238779T1/de active
- 1999-07-07 CN CNB998084514A patent/CN1187042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 AR ARP990103303A patent/AR019901A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-07 ES ES99934611T patent/ES2201742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 PL PL345537A patent/PL192091B1/pl unknown
- 1999-07-07 NZ NZ509214A patent/NZ509214A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 BR BRPI9911960-9A patent/BR9911960B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 TR TR2001/00023T patent/TR200100023T2/xx unknown
- 1999-07-07 DK DK99934611T patent/DK1093361T3/da active
- 1999-07-07 EP EP99934611A patent/EP1093361B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 AU AU50332/99A patent/AU749850B2/en not_active Expired
- 1999-07-07 CZ CZ20010091A patent/CZ299383B6/cs unknown
- 1999-07-07 HU HU0303553A patent/HUP0303553A3/hu unknown
-
2001
- 2001-01-01 IL IL140670A patent/IL140670A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-05 ZA ZA200100129A patent/ZA200100129B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA01000125A (es) | 2002-06-04 |
IL140670A0 (en) | 2002-02-10 |
HUP0303553A2 (hu) | 2004-03-01 |
AU5033299A (en) | 2000-02-01 |
CZ299383B6 (cs) | 2008-07-09 |
IL140670A (en) | 2007-05-15 |
JP2002520271A (ja) | 2002-07-09 |
BR9911960B1 (pt) | 2009-08-11 |
KR20010074644A (ko) | 2001-08-04 |
TW527197B (en) | 2003-04-11 |
AU749850B2 (en) | 2002-07-04 |
HUP0303553A3 (en) | 2011-08-29 |
NZ509214A (en) | 2003-05-30 |
EP1093361B1 (de) | 2003-05-02 |
ATE238779T1 (de) | 2003-05-15 |
TR200100023T2 (tr) | 2001-07-23 |
PL345537A1 (en) | 2001-12-17 |
CA2336654A1 (en) | 2000-01-20 |
WO2000002540A1 (de) | 2000-01-20 |
CN1187042C (zh) | 2005-02-02 |
CN1308528A (zh) | 2001-08-15 |
KR100550889B1 (ko) | 2006-02-10 |
RU2218915C2 (ru) | 2003-12-20 |
AR019901A1 (es) | 2002-03-20 |
ZA200100129B (en) | 2002-04-05 |
DE19830651A1 (de) | 2000-01-13 |
CA2336654C (en) | 2007-10-16 |
DE59905337D1 (de) | 2003-06-05 |
BR9911960A (pt) | 2002-04-23 |
EP1093361A1 (de) | 2001-04-25 |
DK1093361T3 (da) | 2003-08-25 |
CZ200191A3 (en) | 2001-05-16 |
PL192091B1 (pl) | 2006-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2624810C (en) | Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith | |
ES2237104T3 (es) | Dispositivo portador de productos farmaceuticos adecuado para el aporte de compuestos farmaceuticos a superficies mucosas. | |
JP2002518434A (ja) | ステロイドホルモンを高速度で輸送するマトリックス型経皮薬物輸送システムとホルモン代償療法へのこの種のシステムの使用 | |
ES2795455T3 (es) | Suministro transdérmico | |
ES2338860T3 (es) | Sistema y procedimiento de administracion de anticonceptivos transdermica mejorado. | |
JP3466305B2 (ja) | 溶解剤および該溶解剤を含有する外用製剤 | |
ES2197077T3 (es) | Dispositivo transdermico que comprende farmacos anti-inflamatorios no esteroides incorporados en una matriz de un polimero acrilico adhesivo. | |
ES2230872T3 (es) | Parche transdermico que contiene al menos un principio activo que influye sobre los niveles de lipidos en sangre. | |
ES2340925T3 (es) | Sistema de suministro transdermico de gestodeno. | |
ES2201742T3 (es) | Parche que contiene esteroides y metodo para la fabricacion y uso del mismo. | |
BRPI0417530B1 (pt) | Composição para a liberação transdérmica de hormônios sem a necessidade de melhoradores de penetração, sistema terapêutico transdérmico, e kit | |
ES2734510T3 (es) | Administración transdérmica | |
JP2006022057A (ja) | 経皮吸収製剤用基剤およびこれを用いた皮膚貼付製剤 | |
JPH0753671B2 (ja) | 経皮・経粘膜製剤 | |
JP3295735B2 (ja) | エストリオール経皮投与貼付剤 | |
ES2220346T3 (es) | Terapia transdermica de agonista-antagonista de estrogeno. | |
JPS62240614A (ja) | 貼付剤 | |
JPS62103015A (ja) | 経皮・経粘膜製剤 | |
JPH0912450A (ja) | 貼付剤 |