DE4339400A1

DE4339400A1 - Wirkstoffpflaster

Info

Publication number: DE4339400A1
Application number: DE19934339400
Authority: DE
Inventors: Wilfried Fischer; Karin Klokkers
Original assignee: Hexal Pharma GmbH
Current assignee: Arevipharma GmbH
Priority date: 1993-11-18
Filing date: 1993-11-18
Publication date: 1995-05-24

Description

Die transdermale Anwendung, das heißt systemische Zufuhr nach dermaler Applikation, von Arzneistoffen, wie Estradiol, Nitroglycerin, Nicotin, Selegilin, Piroxicam, Estradiolvalerat, Norethistosteron, Norethistosteronacetat, Levonorgesterel etc., um nur einige exemplarisch zu nennen, hat gegenüber der oralen Gabe den Vorteil der Resorption unter Umgehung des Magen- Darm-Traktes und damit der Vermeidung der Metabolisierung der Arzneistoffe bei der ersten Leberpassage. Durch die hepatische Metabolisierung kann es zu unerwünschten Konzentrationsverhältnissen zwischen Muttersubstanz und Metaboliten kommen. Ein weiterer Vorteil der transdermalen Gabe liegt in der Gleichmäßigkeit der Blutspiegel nach Resorption der Wirkstoffe durch die Haut, da Einflüsse, wie unterschiedlicher Füllungsgrad des Magen-Darm- Traktes, Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln oder Einschränkung bzw. Beschleunigung der Darmmobilität, wie sie bei peroraler Gabe auftreten, nicht vorliegen. Im Falle eventuell auftretender wirkstoffbedingter Nebenwirkungen kann ein technisches System zur systemischen Wirkstoffzufuhr über die Haut (transdermales therapeutisches System TTS, transdermal (drug) delivery system, TD(D)S), im folgenden Wirkstoffpflaster oder Pflaster genannt, von der Haut entfernt und damit die Wirkstoffzufuhr sofort unterbrochen werden. Die derzeit im Handel befindlichen Systeme, beispielsweise für Estradiol, die Kombination aus Estradiol und Norethisteronacetat, Nitroglycerin und Scopolamin, oder Systeme, die sich in klinischer Erprobung befinden, wie Systeme für Testosteron, enthalten überwiegend die Wirkstoffe gelöst in alkoholischer Lösung. Alkohol in direktem längeren Kontakt mit der Haut führt in vielen Fällen zu Hautirritationen oder sogar zu Allergien, die zu einem Abbruch der Therapie zwingen. Dies war der Grund für die weiter unten beschriebenen Systeme mit alternativen Resorptionsförderern oder übersättigten Systemen (im Lagerzustand) ohne Absorptionsförderer. Gerade die übersättigten Systeme sind jedoch persekalisch instabil. In diesen Pflastern kann der oder die Wirkstoffe unvorhersehbar rekristallisieren und damit die Permeation dieser Wirkstoffe durch die Haut in unvorhersehbarer Weise reduziert werden. Damit verbunden ist dann eine nicht ausreichende Permeation des Wirkstoffes durch die Haut, die damit unter Umständen zu einer Unterschreitung der therapeutisch notwendigen Blutspiegelkonzentration führen kann. Übersättigte Pflaster sind metastabil und damit prinzipiell instabil.

In der Regel verändern chemische Resorptionsförderer, als bekanntestes Beispiel möge Azone dienen, die Struktur der Haut derart, daß die Haut ihre natürliche Barrierefunktion verliert. Die Resorptionsförderer gehen Wechselwirkungen mit Hautkomponenten ein, so daß in vielen Fällen Hautirritationen und allergische Erscheinungen resultieren. Es besteht also ein dringender Bedarf an hauffreundlichen, therapeutisch sicheren und stabilen Wirkstoffpflastern für Arzneistoffe.

Stand der Technik

Entsprechend dem Stand der Technik können die Pflaster zur systemischen Hormonzufuhr in drei Klassen eingeteilt werden:

1. Systeme enthaltend Absorptionsförderer
2. Systeme ohne Absorptionsförderer
3. Systeme enthaltend hydrophile quellbare Polymere zur Stabilisierung der Übersättigung.

1. Pflaster mit Absorptionsförderern

Pflaster mit Absorptionsförderern stellen mit Abstand die größte Gruppe dar, da in der technischen Literatur z. B. Estradiol oder gestagene Hormone als schwer permeierende Substanzen beschrieben wurden.

EP-A-0 474 647 beschreibt die Verwendung von hydratisiertem Aluminiumsilikat zur Erhöhung der Klebkraft. Als Lösemittel wird ein Glycol verwendet, das auch als Absorptionsförderer dient. Glycole haben neben ihrer resorptionsfördernden Eigenschaft die Nebenwirkung der Hautaustrockung. US-A-5 023 084 beansprucht Progesterone und Oestrogene in getrennten Schichten, jeweils mit dem Absorptionsförderer n-Decanol. Decanol ist ein pharmazeutisch nicht zugelassener hautreizender und unangenehm riechender Stoff. EP-A-0 371 496 (= US SN 278 625) beschreibt die Verwendung von Ölsäure, einem linearen Alkohol-Milchsäure-Ester, Dipropylenglycol oder N-Methyl-2-pyrrolidon als Absorptionsförderer. US-A-5 006 342 beansprucht die Verwendung von Fentanyl neben Estradiol mit hydrophoben Polymeren in Kombination mit Absorptionsförderern, wie Propylenglycolmonolaurat. US-A-4 906 475 beschreibt die Verwendung eines Lösemittels, wie PEG, in Kombination mit einem Absorptionsbeschleuniger, wie Polysorbat 80. Polysorbat 80 ist ein Tensid, das den Aufbau der Haut zerstören und damit Hautschädigungen hervorrufen kann. EP-A-0 402 407 (= US SN 160 635) beschreibt die Verwendung eines kombinierten Absorptionsförderers aus Isopropylmyristat und Laurinmonoglycerid. EP-A-0 430 491 (= AR SN 315 479) beansprucht die Verwendung von Absorptionsförderern, wie ungesättigte Fettsäuren und deren Ester sowie Glycerin und Alkylen-1,2-diole. US-A-5 053 227 und 5 059 426 beanspruchen die Verwendung von Diethylenglycol-monomethylether allein oder in Kombination mit einem Alkylester. US-A-4 956 171 beansprucht Verwendung eines kombinierten Enhancers, bestehend aus Sucrosecocoat und Methyllaurat. US-A-4 996 199 beansprucht die Verwendung tertiärer Amine und Amide als Absorptionsförderer. US-A-4 906 169 beinhaltet ein mehrschichtiges Pflaster mit einer estradiolhaltigen Schicht und einer gestagenhaltigen Schicht, die zusätzlich einen Absorptionsförderer enthält.

Absorptionsförderer der oben beschriebenen Substanzklassen sind potentiell insofern hautschädigend, als sie zur Penetration von Arzneistoffen in die Haut deren Struktur stören müssen, um sie durchlässiger zu machen. Das hat in vielen Fällen Hautreizungen bis hin zu Sensibilisierungen zur Folge. Selbst Ethylalkohol kann bei intensivem Kontakt Allergien auslösen. Keines der beschriebenen Pflaster enthält Substanzen zur Vermeidung von Hautirritationen.

2. Pflaster ohne Absorptionsförderer

Das japanische Patent JP-A-02.229 114 beschreibt ein Pflaster, bei dem Estradiol in Polyvinylpyrrolidon (PVP) in der Massenkonzentration 3 bis 17% enthalten ist. Die PVP-Schicht ist dabei in direktem Kontakt mit der Haut in einer Fläche von 2 bis 40 cm². Das PVP ist kein druckempfindlicher Haftkleber. Dieses Pflaster benötigt zur Fixierung auf der Haut zusätzlich einen Klebstoffrand. EP-A-0 346 211(= JP-A-02.196 714, 02.233 617, 03.017 018, 03.044 326 und 03.044 327) beanspruchen die Verwendung eines Copolymers aus 2-Ethylhexylacrylat und N-Vinyl-2-pyrrolidon ohne Absorptionsförderer. EP-A-0 272 918 (= US SN 945 389) beschreibt die Verwendung eines makroporösen Schaumes, in dem Wirkstoff immobilisiert vorliegt. EP-A-0 409 383 (= US SN 461 676) beschreibt ein östrogenhaltiges Pflaster im Konzentrationsbereich von 0,01 bis 1% eines Östrogens in Kombination mit einem wasserunlöslichen Vinylpyrrolidon zur retardierten Abgabe des Wirkstoffes an die Haut. US-A-4 994 267 beschreibt eine Mischung eines synthetischen oder natürlichen Gummis in Kombination mit Ethylen-Vinylacetat-Copolymer und Acrylat. AU-A-91.76 582 (= JP SN 90.202 409) beschreibt die Verwendung eines Acrylatklebers in Kombination mit einer Polyesterträgerfolie mit einer Schichtdicke von 0.5 bis 4.9 µm und einer Dehnungsfähigkeit vom Faktor 1 bis 5 in einer Flächenrichtung senkrecht zur anderen. Die Erfinder beanspruchen eine ausreichende Wirkstoffabsorption lediglich durch den mechanischen Effekt, daß das Pflaster sich durch die dehnbare Folie optimal an die Haut anschmiegt. EP-A-0 416 842 (= US SN 405 630) beschreibt ausdrücklich die Verwendung von Acrylatcopolymeren ohne Absorptionsförderer, in denen Wirkstoffe, vorzugsweise Östrogene oder Norethisteron oder Norethisteronacetat, allein oder in Kombination enthalten sind. Diese oben beschriebenen Pflaster stellen lediglich Arzneistoffträger dar, die keinerlei Resorptionssteuerung zulassen. Die Haut kann nicht gezielt für den schwer permeierenden Wirkstoff Norethisteronacetat und/oder Estradiol permeabel gemacht werden, so daß die sich einstellenden Blutspiegel sehr stark vom jeweiligen Hauttyp und -zustand abhängig sind. Solche Systeme erzeugen sehr stark schwankende Blutspiegel und können nicht die erforderliche therapeutische Zuverlässigkeit garantieren.

Die gerade beschriebenen prinzipiellen Unzulänglichkeiten weisen auch übersättigte Pflaster auf, die im folgenden beschrieben sind.

3. Übersättigte Systeme

EP-A-0 186 019 beansprucht die Verwendung eines wasserquellbaren Polymers in z. B. Polyisobutylenmatrix zur Kristallisationsverzögerung des oberhalb seiner Sättigungskonzentration vorliegenden Wirkstoffes. Hierdurch soll die thermodynamische Aktivität des Estradiol gesteigert und die Hautpermeation gefördert werden, um auf Resorptionsförderer verzichten zu können. Die starke Streuung der Blutspiegel kann aber auch hierdurch nicht vermieden werden. Auch hierbei werden keine Maßnahmen zur Reduktion von Hautirritationen vorgenommen, die bei druckempfindlichen Haftklebern erfahrungsgemäß immer auftreten können.

Beschreibung der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, ein zuverlässig wirkendes, dabei hautfreundliches und wirtschaftlich herzustellendes Pflaster für die systemische Applikation von Wirkstoffen zu entwickeln. Beispiele für Wirkstoffe sind im folgenden in 16 Gruppen zusammengefaßt.

Das Pflaster sollte aus medizinisch gebräuchlichen Klebstoffen und sonstigen pharmokopoeüblichen Hilfsstoffen (ohne hautschädigende oder potentiell hautschädigende Eigenschaften) bestehen. Das Pflaster sollte dabei möglichst hoch mit Wirkstoffen beladbar sein, ohne seine Klebkraft einzubüßen, um über möglichst lange Zeit gleichmäßig hohe Blutspiegel zu erzeugen. Hierzu wurden beispielhaft Wirkstoffe, wie 17-β-Estradiol, Norethisteronacetat u. a., in den medizinisch verwendbaren Acrylatklebern oder Silikonklebern gelöst und die Klebkraft auf menschlicher Haut, die in vitro Wirkstofffreisetzung nach dem amerikanischen Arzneibuch USP XXII, die in vitro Hautpermeation durch die isolierte Haut von Nacktmäusen, bzw. durch Klebstoffmembranen, die Rekristallisation der inkorporierten Wirkstoffe sowie der Wassergehalt von Pflastern mittels eines empfindlichen elektrometrischen Verfahrens untersucht.

Dabei wurde nun gefunden, daß medizinisch gebräuchliche druckempfindliche Acrylathaftkleber, wie z. B. ein Acrylat-Copolymer aus (Duro-Tak 1753, Fa. National Starch & Chemical, D-Neustadt), zwar gute Löseeigenschaften für Estradiol und Norethisteronacetat haben, die Anfangsklebkraft und die Langzeitklebkraft aber zu wünschen übrig lassen. Druckempfindliche Silikonhaftkleber sind weicher und haben eine hohe Anfangsklebkraft. Das Lösevermögen für die o. g. Hormone ist jedoch sehr viel schlechter, so kristallisiert z. B. das Estradiol einer 2-proz. Lösung in einem Silikonkleber (Bio-PSA X7-4602, Fa. Dow Corning GmbH, D-Meerbusch) innerhalb von ca. 2 Wochen bei Raumtemperatur wieder aus. Da nur gelöster Wirkstoff für die Hautpermeation verfügbar ist, müssen die Pflaster gegenüber Rekristallisationen stabil sein.

Um nun aber eine hohe Diffusionsfähigkeit der inkorporierten Wirkstoffe zu erreichen, sollte das auf der Haut klebende Pflaster den Wirkstoffen eine hohe thermodynamische Aktivität verleihen. Dieses wird z. B., wie bereits dargelegt, durch eine über die Löslichkeit der Wirkstoffe in den Polymeren hinausgehende Konzentration erreicht. Diese Systeme sind übersättigt und damit physikalisch instabil. Die Rekristallisation der Wirkstoffe kann nicht kontrolliert werden und damit wird die thermodynamische Aktivität unkontrolliert während der Lagerung solcher Pflaster abnehmen.

Völlig überraschend ist nun die Lehre, daß Mischungen aus druckempfindlichen Acrylat- und/oder Silikonklebern mit natürlichem α- Tocopherol eine ausgezeichnete Anfangs- und Dauerhaftung auf Haut aufweisen und gleichzeitig nach Aufbringen auf die Haut den eingearbeiteten Wirkstoffen eine hohe thermodynamische Aktivität verleihen. α-Tocopherol ist als Vitamin E mit seinen pharmakologischen Wirkungen bekannt, jedoch nicht als Harz zur Erhöhung der Klebefähigkeit von Polymeren. Dies ist umso erstaunlicher, als Zumischung von Ölen, wie Silikonöl, in gleichen Mengen zu einem nahezu völligen Verlust der Klebkraft führt.

Dabei sind im Falle der Mischung der Polymere beide Polymere miteinander in der getrockneten Klebematrix inkompatibel, sie bilden ein emulsionsartiges trübes Polymergemisch, während die Einzelkomponenten klare Klebematrices bilden. Die Beladung der Matrix mit Wirkstoff(en) ist dabei vom Mischungsverhältnis der Polymeren und deren Mischung mit α-Tocopherol abhängig. Mit zunehmendem Silikonanteil nimmt die Löslichkeit in der getrockneten Matrix ab, die Gesamtmenge der Wirkstoffe, die sich in der Klebstoffmatrix lösen, läßt sich durch α-Tocopherol jedoch wieder erhöhen. Mit der Veränderung der Zusammensetzung der beiden Klebstofftypen untereinander oder der Einzelklebstoffe mit α-Tocopherol kann also eine definierte Maximallöslichkeit eingestellt werden. Dies hat wiederum zur Folge, daß die Dauer, in der Wirkstoff an die Haut abgegeben werden kann, mit diesem Prinzip gesteuert werden kann. Falls auf die Anwendung des Polymergemisches verzichtet wird und nur das Polyacrylat eingesetzt wird, so kann die Klebkraft des schlecht haftenden Polymers durch α-Tocopherol allein gesteigert werden. Dies kann, abhängig von Polymer und Wirkstoff, ausreichen, um die Klebkraft so zu steigern und auf die Zumischung von Silikon zu verzichten.

Die bisher beschriebenen erfindungsgemäßen Pflasterzusammensetzungen sind höchstens wirkstoffgesättigte Systeme, die lagerstabil sind und nicht zu Kristallisationen führen. Weiterhin überraschend war nun die Erkenntnis, daß die so beschriebenen Pflaster erst auf der Haut übersättigte Zustände ergeben und somit die thermodynamische Aktivität der Wirkstoffe über die der Lagerform hinaus ansteigt. Dabei ist der Grad der Übersättigung vom Ausgangswassergehalt der Pflaster und dem α-Tocopherolgehalt abhängig. Darüber hinaus kann die Übersättigung durch Trägerfolien unterschiedlicher "Dichtigkeit" beeinflußt werden und damit die thermodynamische Aktivität der Wirkstoffe.

Völlig unerwartet war dabei die Tatsache, daß der Wirkstoffgehalt in der Polymermatrix sehr stark vom Restwassergehalt des Polymers im Promillbereich abhängt. Für die weiteren Ausführungen möge Estradiol als Beispiel für geeignete Arzneistoffe stehen. So kann zum Beispiel eine Matrix bestehend aus Acrylatpolymer (Durotak 1753), die 7,5% α-Tocopherol enthält, bei einem Wassergehalt von 1,2% etwa 2,5% Estradiol lösen, während bei einem Wassergehalt von etwa 3,9% nur noch 1,3% Estradiol in der so hydratisierten Matrix löslich sind. Die Wasserbestimmung der Matrix wurde dabei mit einer modifizierten elektrometrischen Karl-Fischer- Bestimmungsmethode durchgeführt.

Die Löslichkeit des Estradiol in der Matrix wurde auf zwei Arten bestimmt:

1. Löslichkeitsbestimmung in der "trockenen" Matrix
Da die Löslichkeitsbestimmung von Wirkstoffen in hochviskosen Lösungsmitteln, wie den hier verwendeten Klebstoffen, nicht wie bei flüssigen Systemen über eine einfache Konzentrationsmessung der mit Bodensatz im Gleichgewicht stehenden Phase des Lösungsmittels möglich ist, wurden Klebstoffmatrices mit unterschiedlichen Wirkstoffgehalten durch Beschichten eines silikonisierten Trägerfilms mit der Wirkstoff-Klebstoff-Lösung und anschließendem Abdampfen des Lösungsmittels hergestellt. In die so erhaltenen Klebstoffmatrices wurden Estradiolimpfkristalle mit genau definierter Länge eingebracht und die Änderung der Kristalldimensionen über die Zeit ausgemessen. Kommt es im Beobachtungszeitraum zu keinerlei Größenänderungen des Kristalles befindet sich die Wirkstoffkonzentration in der Matrix in der Nähe der Sättigungskonzentration. Die so ermittelte Löslichkeit für Estradiol beträgt in einem "trockenen" System, das heißt Wassergehalt < 5%, ca. 2,5 Gew.-%.
2. Bestimmung der Estradiolkonzentration in einer vollständig hydratisierten Matrix
Der Flux J einer Substanz durch eine Membran definierter Schichtdicke ergibt sich aus der vereinfachten Gleichung 1 zu

Diese Beziehung gibt den konstanten Flux im Gleichgewichtszustand eines Diffusionsexperiments an. Demnach ist die pro Zeit (t) durch die Membran diffundierende Menge (M) direkt proportional zur Konzentration auf der Donorseite der Membran (Co). Die weiteren Parameter sind D Diffusionskoeffizient, A Diffusionsfläche, K Verteilungskoeffizient zwischen Donor und Membran, h Dicke der Membran. Die Variable J ist aus dem Diffusionsdiagramm der Abb. 1 aus der Steigung des geraden Kurvenabschnittes bestimmbar. A - die Diffusionsfläche - und h - die Membrandicke - sind direkt meßbar, so daß zur Bestimmung der Konzentration noch der Diffusionskoeffizient und der Verteilungskoeffizient bestimmt werden müssen.

Der Diffusionskoeffizient D kann entsprechend der Gleichung

aus der Lagtime und der Schichtdicke der Membran bestimmt werden, so daß letztendlich noch der Verteilungskoeffizient K bestimmt werden muß. Für den Fall, daß das Donorkompartiment und die Membran aus dem gleichen Material bestehen, kann näherungsweise der Verteilungskoeffizient K = 1 angenommen werden. In der Praxis kann man so vorgehen, daß eine gesättigte Klebstoffschicht, die einen Überschuß des Wirkstoffes in ungelöster Form enthält, auf eine wirkstofffreie Membran aus dem gleichen Material bekannter Schichtdicke geklebt wird. Danach wird in einer Diffusionszelle der Übergang des Wirkstoffes durch die wirkstofffreie Membran gegen die Zeit gemessen. Aus der dabei entstehenden typischen Diffusionskurve können die oben beschriebenen Parameter leicht berechnet werden. Da die Membran sich durch den Kontakt mit dem Akzeptormedium Wasser vollständig hydratisiert hat, ist die erhaltene Sättigungskonzentration die einer maximal wasserhaltigen Klebstoffmatrix. In der hydratisierten, zu Beginn des Experimentes wirkstofffreien Membran kann sich im Kontakt mit der gesättigten Klebstoffschicht höchstens etwa 1,3% Estradiol lösen. Dies gilt für eine Zusammensetzung der Matrix von 92,5% Durotak 1753 und 7,5% Copherol. Brächte man nun eine Wirkstoffmatrix, die im trockenen Zustand 2,5% Estradiol aufnimmt, in den maximal hydratisierten Zustand, so würde durch die Reduktion der Löslichkeit sich dadurch, daß die Kristallisation durch hohe Viskosität des Klebers kinetisch gehemmt ist, eine Übersättigung von ca. 95% ergeben. Die hohe Viskosität der Klebstoffmatrix kann diesen übersättigten Zustand über mehrere Tage stabil erhalten. Wird aus einer derart beschriebenen Matrix ein Pflaster hergestellt, so kann die Matrix nach dem Aufkleben auf die Haut durch die Perspiratio Insensibilis hydratisiert und damit hinsichtlich des Wirkstoffes stark übersättigt werden. Eine Übersättigung des TTS bedingt - wie eingangs erläutert - eine Erhöhung der thermodynamischen Aktivität und damit eine Erhöhung der die Diffusion antreibenden Kraft. Die Übersättigung des hydratisierten Systems nach Applikation ist also erwünscht und auch notwendig, um schwer permeierenden Arzneistoffen eine hohe thermodynamische Aktivität zu verleihen. Dadurch gelingt es, unter Verzicht auf Resorptionsförderer, auch schwer permeierende Stoffe durch die Haut diffundieren zu lassen. Im Beispielteil wird gezeigt, wie anhand von in vitro Hautpermeationsstudien belegt wird, daß die Permeation im Verhältnis zu einem System mit einem Absorptionsförderer mindestens gleich hohe Permeationsraten erreicht. Damit hat das erfindungsgemäß hergestellte System den Vorteil, daß es während des Lagerzustandes gesättigt oder in der Nähe der Sättigungskonzentration liegt und damit stabil ist und erst nach dem Aufkleben auf die Haut durch Wasseraufnahme die erhöhte thermodynamische Aktivität erhält. Die Wasseraufnahme der Matrix kann dabei durch Variation des α- Tocopherolgehaltes beeinflußt werden. So enthält eine Matrix, bestehend aus 2,5% Estradiol, 5% α-Tocopherol und 92,5% Acrylatkleber, direkt nach der Herstellung etwa 2,6% Wasser. Eine Matrix, bestehend aus 2,5% Estradiol, 7,5% α-Tocopherol und 90% Acrylatkleber, enthält dagegen nach Herstellung und Trocknung unter identischen Bedingungen nur 1,2% Wasser. Die maximale Löslichkeit von Estradiol in einer Matrix aus 92,75% Acrylatkleber und 5% α-Tocopherol ist etwa 2,25% bei einer Restfeuchte von ca. 2,6% Wasser. Eine Matrix aus 90% Acrylatkleber und 7,5% α-Tocopherol löst etwa 2,5% Estradiol bei einem Wassergehalt von ca. 1,2%. Die Löslichkeit in hydratisierten Matrices beträgt dagegen etwa 1,3%. Bezogen auf die handelsübliche Dosierung von 4 mg Estradiol pro Pflaster ergibt sich im ersten Fall eine Übersättigung von 1,69 mg, im zweiten Fall von 1,92 mg. Dies entspricht einer Erhöhung der Übersättigung und damit der thermodynamischen Aktivität um etwa 10%. α-Tocopherol kann somit den Grad der Übersättigung hydratisierter Matrices und damit die Diffusion von Wirkstoffen durch die Haut bestimmen.

Eine weitere Möglichkeit zur Beeinflussung der Wasseraufnahme der Matrix und damit zur Steuerung des Grades der Übersättigung bietet die Verwendung von Trägerfolien, die nach Aufkleben der Pflaster auf die Haut die Wasserverdunstung in unterschiedlichem Grad beeinflussen. Die maximale Hydratation, die im obigen Fall beschrieben wurde, erhält man durch Verwendung von okklusiven Folien. Hierzu gehören beispielsweise Polyester oder Polypropylen-Polyethylenfolien. Mißt man die Wasserabgabe der Systeme nach Aufleben auf die Haut an die Umgebung, so stellt sich beispielsweise nach Applikation auf den Unterarm bei einem transepidermalen Wasserverlust (TEWL) von 7,1 g/m²/h unter Verwendung von Polyterephthalsäureester-Folie (PE, 19 µm) ein TEWL von 3,1 g/m²/h ein. Nach fünfstündiger Applikation eines solchen Pflasters steigt unmittelbar nach dem Abziehen des Pflasters von der Haut der TEWL auf circa 40 bis 50 g/m²/h an. Die Haut ist also stark hydratisiert. Ein Pflaster, das Polyurethan (PU, 40 µm) als Abdeckfolie enthält, reduziert dagegen den TEWL auf circa 5,9 g/m²/h. Nach Abziehen steigt der Wert nur auf circa 11 g/m²/h. Die Haut unter einem solchen Pflaster ist gegenüber dem Normalzustand dementsprechend geringer hydratisiert. Eine durch wasserdampfdurchlässige Folie abgedeckte Matrix wird dementsprechend nicht so viel Wasser aufnehmen wie eine vollständig abgedeckte Matrix. Damit wird der Grad der Übersättigung sich vom Maximalwert entfernen und die Permeation sinken.

In der Praxis kann in der bevorzugten Ausführung der Erfindung das Acrylatpolymer ein beliebiges Homopolymer, Copolymer, Terpolymer, bestehend aus verschiedenen Acrylsäurederivaten, sein. In solch einer bevorzugten Ausführung macht das Acrylsäurepolymer von ca. 2 bis ca. 95% des gesamten Gewichts in der gesamten dermalen Zusammensetzung und vorzugsweise ca. 2 bis ca. 90% aus. Die Menge des Acrylatpolymers ist abhängig von der Menge und dem Typ des verwendeten Arzneistoffes, der in das verwendete Arzneimittel eingearbeitet wird.

Die Acrylatpolymere dieser Erfindung sind Polymere eines oder mehrerer Monomere von Acrylsäuren und anderen copolymerisierbaren Monomeren. Außerdem beinhalten die Acrylatpolymere Copolymere von Alkylacrylaten und/oder Methacrylaten und/oder copolymerisierbaren sekundären Monomeren oder Monomeren mit funktionellen Gruppen. Verändert man den Betrag jeder Sorte, die als Monomer hinzugefügt ist, können die kohäsiven Eigenschaften und Lösungseigenschaften der daraus resultierenden Acrylatpolymere verändert werden. Im allgemeinen besteht das Acrylatpolymer aus mindestens 50 Gew.-% eines Acrylates oder Alkylacrylat- Monomers, 0 bis 20% eines funktionellen Monomers, copolymerisierbar mit Acrylat, und 0 bis 40% eines anderen Monomeren.

Im folgenden sind Acrylatmonomere aufgeführt, die mit Acrylsäure, Methacrylsäure, Butylmetharylat, Hexylacrylat, Hexylmethacrylat, Iscooctylacrylat, Isooctylmethacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2- Ethylhexylmethacrylat, Decylacrylat, Decylmethacrylat, Dodecylacrylat, Dodecylmethacrylat, Tridecylacrylat und Tridecylmethacrylat verwendet werden können.

Folgende funktionelle Monomere, copolymerisierbar mit den oben genannten Alkylacrylaten oder -methacrylaten, können einschließlich mit Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, Maleinanhydrid, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylnitril, Dimethylaminoethylacrylat, Dimethylaminoethylmethacrylat, tert- Butylaminoethylacrylat, tert-Butylaminoethylmethacrylat, Methoxyethylacrylat und Methoxyethylmethacrylat eingesetzt werden.

Weitere Einzelheiten und Beispiele für klebende Acrylate, welche für die Erfindung geeignet sind, sind in Satas Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology "Acrylic Adhesives", 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989) beschrieben.

Passende klebende Acrylate sind im Handel unter dem Warenzeichen Duro- Tak erhältlich und beinhalten den Polyacrylatkleber.

Passende Polysiloxane beinhalten druckempfindliche Silicon-Kleber, welche auf zwei Hauptbestandteilen basieren: Ein Polymer oder Klebstoff und ein tackerhöhendes Harz. Der Polysiloxankleber ist gewöhnlich mit einem Vernetzer für den Kleber, typischerweise einem hochmolekularen Polydiorganosiloxan, und mit dem Harz zubereitet, um über ein angemessenes organisches Lösungsmittel eine dreidimensionale Silicatstruktur zu ergeben. Die Zumischung des Harzes zu Polymer ist der wichtigste Faktor, um die physikalischen Eigenschaften der polysiloxanen Kleber zu ändern. Sobieski, et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Passende druckempfindliche Silikonkleber sind im Handel unter dem Warenzeichen BIO-PSA X7 erhältlich.

Beispielhafte aktive Arzneimittel die bei dem Pflaster dieser Erfindung enthalten sein können sind:

1. Kreislaufwirksame Arzneistoffe, wie beispielsweise organische Nitrate, wie Nitroglycerinisosorbiddinitrat; Procainamid; Thiazide; Dihydropyridine, wie Nifedipin oder Nicardipin; Betablocker, wie Timolol oder Propranolol; ACE- Hemmer, wie Enalapril, Captopril oder Lisinopril; oder Alpha-2-Blocker, wie Clonidin oder Prazosin.
2. Androgene Steroide, wie Testosteron, Methyltestosteron oder Fluoximesteron.
3. Oestrogene, wie Oestradiolester, Estradiolpropionat, 17-β-Estradiol, 17-β- Estradiolvalerat, Estron, Mestranol, Estriol, 17-β-Ethinylestradiol oder Diethylstilbestrol.
4. Progestagene Hormone, wie Progesteron, 19-Nor-Progesteron, Norethisteron, Norethisteronacetat, Melengestrol, Chlormadinon, Ethisteron, Medroxiprogesteronacetat, Hydroxiprogesteroncaproat, Ethynodioldiacetat, 17-α-Hydroxiprogesteron, Norgestrel und andere.
5. Wirkstoffe mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem, wie beispielsweise Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika, Antidepressiva, Analgetika und Anaesthetika, wie Buprenorphin, Naloxon, Haloperidol, Flufenacin, Barbitale, Lidocain, Mepivacain, Fentanyl, Suventanil oder Nikotin.
6. Mittel zur Behandlung von Parkinsonismus, wie Selegelinsalze oder Selegilinbase, Bromocriptin, Usurid und andere.
7. Entzündungshemmende Wirkstoffe, wie Hydrocortison, Cortison, Dexamethason, Triamcinolon, Prednisolon, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Piroxicam, Diflunisal und andere.
8. Antihistaminika, wie Dimenhydrinat, Perfenacin, Prometacin, Terfenadin und andere.
9. Wirkstoffe mit Wirkung auf den respiratorischen Trakt, wie Theophyllin oder β₂-adrenergische Agonisten, wie Albuterol, Terbutalin, Fenoterol, Salbutamol und andere.
10. Sympatomimetika, wie Dopamin, Phenylpropanolamin, Phenylefrin und andere.
11. Antimuskarinika, wie Atropin, Scopolamin, Homatropin, Benzatropin und andere.
12. Dermatologische Wirkstoffe, wie Vitamin A, Cyclosporin, Dexpanthenol und andere.
13. Prostaglandine, wie Prostaglandin E1, Prostaglandin E2, Prostaglandin F2 und Analoge.
14. Antiöstrogene, wie Tamoxifen, 3-Hydroxi- und 4-Hydroxitamoxifen.
15. Antimigränemittel, wie Dihydroergotamin und Pizotylin.
16. Antiulzarativa, wie Misoprostol, Omeprazol, Enprostil oder Ranitidin.

Die im Pflaster enthaltene absolute Wirkstoffmenge bestimmt die Zeitspanne, in der eine kontinuierliche Zufuhr in den Organismus aufrecht erhalten wird. Deshalb ist eine möglichst hohe Beladung des Polymersystems mit Wirkstoffen dann wünschenswert, wenn die Applikationszeit eines Pflasters lang ist, d. h. mehrere Tage bis zu einer Woche beträgt.

Um die Löslichkeit von Wirkstoffen weiter zu erhöhen, wurden diverse Zuschlagstoffe am Beispiel eines Pflasters, enthaltend zwei Wirkstoffe, Estradiol und Norethisteronacetat, im Vergleich zu α-Tocopherol erprobt, wie Tenside, Öle oder schwer verdampfende Lösemittel. Tenside waren z. B. Natriumlaurylsulfat, Polyethylen(20)sorbitanmonooleat, Saccharosemonomyristat (Sucroseester) oder andere toxikologisch unbedenkliche Substanzen. Alle Zusätze führten zu einer beschleunigten Rekristallisation der inkorporierten Wirkstoffe. Pharmazeutisch gebräuchliche Öle, wie Ölsäureoleylester, Olivenöl, Sojaöl u. a., sowie Lösemittel, wie Propylenglycol, Glycerin, Polyethylenglycol oder Diethylenglycol, konnten zwar die Rekristallisationszeit der Wirkstoffe hinauszögern, nicht jedoch die Kristallisation unterbinden (Tab. 1). Im Vergleich dazu zeigt die Tab. 2 die Wirkung von α-Tocopherol auf die Löslichkeit. So können 10% α-Tocopherol bis zu 2,5% Estradiol und 10% Norethisteronacetat in der Matrix stabilisieren. Diese Tatsache ist äußerst ungewöhnlich, da selbst gute, bekannte Lösemittel, wie Ölsäureoleylester oder Diethylenglycol eine mit Abstand schlechtere Wirkung hatten. Die Klebematrix bestand in allen Fällen aus 80% des Acrylat- und 20% des Silikonklebers. Der Gehalt an Wirkstoffen betrug 2,25% Estradiol und 8,45% Norethisteronacetat. Die Hilfsstoffe wurden in Mengen von 1 und 5% zugesetzt. Die Lagerung erfolgte bei Raumtemperatur in geschlossenen Polyethylenbeuteln.

Tabelle 1

Einfluß verschiedener Hilfsstoffe auf die Rekristallisationszeit von Estradiol und Norethisteronacetat bei Raumtemperatur

Vergleichsbeispiel 1

Die in vitro Hautpermeation über 72 h, gemessen an der isolierten Haut von weiblichen Nacktmäusen, liegt bei dem stabilsten System mit 1% Transcutol, das als Resorptionsförderer beschrieben ist, deutlich über der eines handelsüblichen Systems mit dem Resorptionsförderer Ethanol (Tab. 2). Das Kristallisationsverhalten ist jedoch unbefriedigend, so daß kein lagerstabiles Pflaster erhalten werden kann. Die Klebeeigenschaften dieses Pflasters sind gut, in Einzelfällen kommt es jedoch zu leichten Hautrötungen nach dem Entfernen der Pflaster.

Tabelle 2

In vitro Hautpermeation eines Matrixpflasters mit 1% Transcutol im Vergleich zu einem handelsüblichen ethanolhaltigen Pflaster vom Reservoirtyp. Matrixkleber wie Tab. 1

Beispiel 1

Bei der Suche nach Zusatzstoffen zur Vermeidung der Hautrötungen wurde zunächst natürliches α-Tocopherol (z. B. Copherol, Henkel), das für seine Hautschutzfunktion aus der Kosmetik bekannt ist, in die Klebematrix eingearbeitet. Dabei wurde völlig unerwartet gefunden, daß sich unter dem Zusatz unterschiedlicher Mengen α-Tocopherol die Wirkstoffkonzentrationen in der Klebematrix deutlich erhöhen ließen, ohne daß im Beobachtungszeitraum Rekristallisationen auftraten (Tab. 3).

Tabelle 3

Einfluß von α-Tocopherol auf die Rekristallisationszeit von Estradiol und Norestisteronacetat. Matrixkleber wie Tab. 1

Die in vitro-Hautpermeationsdaten der 2,25/8,45% und 2,5/10% Zubereitungen jeweils mit 5 und 10% α-Tocopherol sind in Tab. 4 zusammengefaßt.

Tabelle 4

In vitro Hautpermeation eines Matrixpflasters mit 5% und 10% α- Tocopherol im Vergleich zu einem handelsüblichen ethanolhaltigen Pflaster vom Reservoirtyp, Matrixkleber wie Tab. 1

Damit liegen die in 48 Stunden durch 1 cm² Haut permeierten Mengen der Wirkstoffe bei dem 5% α-tocopherolhaltigen Pflaster in der gleichen Größe wie bei dem transcutolhaltigen Pflaster. Durch Steigerung der α- Tocopherolmenge kann die Konzentration der Wirkstoffe im Pflaster gesteigert werden, und damit nimmt deutlich die in vitro Hautpermeation zu. Dieser Vergleich zeigt, daß Pflaster, die α-Tocopherol enthalten, ebenfalls hohe Permeationseigenschaften besitzen. Die Permeationen liegen für beide Wirkstoffe höher als von einem handelsüblichen ethanolhaltigen Reservoirsystem. Darüber hinaus ist D-α-Tocopherol ein sehr effizienter, die Rekristallisation unterdrückender Stoff, der nahezu eine Verdoppelung der Konzentration der Wirkstoffe in der Klebematrix erlaubt.

Anwendungsbeispiel 1

Estradiol\|2,0 g
α-Tocopherol	5,0 g
Duro-Tak 1753	75,0 g
Bio-PSA X7-4602	18,0 g.

Die vorstehend angegebenen Rohstoffe werden bis zur klaren Lösung gemischt. Die Lösung wird auf eine silikonisierte Folie oder Papier gestrichen, so daß ein Flächengehalt von 100 g/m² resultiert. Auf die getrocknete Matrix wird eine transparente Polypropylen- oder Polyesterfolie laminiert. Aus dem Laminat werden die fertigen Pflaster mit Größen zwischen 10 cm² (entsprechend 2 mg Wirkstoff) oder 40 cm² (entsprechend 8 mg Wirkstoff) gestanzt.

Die Beispiele zeigen, daß durch die günstigen Wirkungen von α-Tocopherol in Klebstoffmatrices mehrere erwünschte Effekte erreicht werden:

- α-Tocopherol erhöht die Klebkraft schlecht klebender Matrices
- α-Tocopherol ist als Hautschutzfaktor wirksam
- α-Tocopherol erhöht die Löslichkeit von Wirkstoffen in Matrices über das Maß von herkömmlichen Ölen hinaus
- α-Tocopherol erniedrigt den Wassergehalt der Klebstoffmatrices
- α-Tocopherol erhöht die thermodynamische Aktivität von Wirkstoffen in hydratisierten Matrices
- α-Tocopherol kann die Hautpermeation schlecht permeierender Wirkstoffe erhöhen und damit auch potentiell hautschädigende Resorptionsförderer vernichten.

Anwendungsbespiel 2

Estradiol\|2,5 g
α-Tocopherol	10,0 g
Duro-Tak 1753	88,0 g
Bio-PSA X7-4602	7,5 g.

Die Rohstoffe werden wie in Anwendungsbeispiel 1 zu einem Laminat verarbeitet. Die Pflastergrößen betragen 8 cm² (für 2 mg Estradiol) und 32 cm² (für 8 mg Estradiol). Das Matrixflächengewicht beträgt hierbei 100 g/m².

Anwendungsbespiel 3

Estradiol\|2,5 g
α-Tocopherol	7,5 g
Duro-Tak 1753	90,0 g.

Die Rohstoffe werden wie in Beispiel 1 zu einem Laminat verarbeitet. Die Pflastergrößen betragen 10 cm² (für 2 mg Estradiol) und 40 cm² (für 8 mg Estradiol) bei einem Matrixflächengewicht von 80 g/cm².

Die in vitro Hautpermeation ist in Tab. 5 im Vergleich zu einem handelsüblichen Estradiol-Reservoir Pflaster dargestellt. Konzentration des Matrix-Pflasters: 2,5% Estradiol.

Vergleichs-Anwendungsbeispiel 1

Estradiol\|2,25 g
α-Tocopherol	5,00 g
Norethisteronacetat	8,45 g
Duro-Tak 1753	66,97 g
Bio-PSA X7-4602	22,33 g.

Die Rohstoffe werden wie in Beispiel 1 gelöst und auf eine silikonisierte Folie zu einem Flächengewicht von 88,9 g/m² der getrockneten Matrix verarbeitet. Aus dem Laminat werden Pflaster von 10 cm² (entsprechend 2 mg Estradiol/7,5 mg NETA), 20 cm² (entsprechend 4 mg Estradiol/15 mg NETA) oder 50 cm² (entsprechend 10 mg Estradiol/37,5 mg NETA) gestanzt.

Vergleichs-Anwendungsbeispiel 2

Norethisteronacetat\|10,0 g
Duro-Tak 1753	87,0 g
α-Tocopherol	10,0 g.

Die Rohstoffe werden gelöst und auf eine silikonisierte Folie zu einem Matrixflächengewicht von 80 g/m² aufgetragen. Wie in Beispiel 1 wird hieraus ein Laminat hergestellt und zu 20 cm² (entsprechend 16 mg NETA) großen Pflastern gestanzt.

Claims

1. Wirkstoffpflaster in Form eines Laminats, umfassend einen Träger und eine Matrix aus einem einzigen Polymeren und mit einem Gehalt an Vitamin E oder einem Vitamin E-Derivat sowie mindestens einem Wirkstoff.

2. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Polymeren um ein Homopolymerisat oder ein Copolymerisat handelt, beispielsweise auf Acrylat-, Isobutylen- oder Silikonbasis.

3. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine derartige Konzentration des Wirkstoffes oder zumindest eines der Wirkstoffe, daß bei Applikation des Pflasters auf die Haut die Sättigungskonzentration des Wirkstoffes oder mindestens eines der Wirkstoffe überschritten wird.

4. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch eine Konzentration des Wirkstoffes oder zumindest eines der Wirkstoffe, die im Lagerzustand des Wirkstoffpflasters der Sättigungskonzentration angenähert ist.

5. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Sättigungskonzentration bei Applikation des Pflasters im Bereich von 5 bis 100 und insbesondere 20 bis 80% überschritten wird.

6. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 3, 4 oder 5, gekennzeichnet durch eine Matrix mit mindestens einem weiteren Polymeren.

7. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix neben einem Acrylpolymerisat ein Silikonpolymerisat umfaßt.

8. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch eine Matrix mit 60 bis 95 und insbesondere 70 bis 85 Gew.-% Acrylpolymerisat und 40 bis 5 und insbesondere 30 bis 15 Gew.-% Silikonpolymerisat.

9. Wirkstoffpflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Träger in Form einer Folie mit begrenzter oder ohne Wasser- und Wasserdampfdurchlässigkeit.

10. Wirkstoffpflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch alpha-Tocopherol, alpha-Iocopherol-Acetat, alpha- Tocopherol-Succinat und/oder alpha-Tocopherol-Nikotinat als Vitamin E- Derivat.

11. Wirkstoffpflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Vitamin E und/oder Vitamin E- Derivat im Bereich von 0,5 bis 20 und insbesondere 1 bis 10 Gew.-% auf Basis der Matrix.

12. Wirkstoffplaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, insbesondere Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder mindestens einer der Wirkstoffe schwer wasserlöslich ist.

13. Wirkstoffpflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen schwer wasserlöslichen Wirkstoff und eine akzeptable Pflastergröße bis zu etwa 200 Quadratzentimeter, wobei man über die Einstellung des Gehalts an Vitamin E und/oder Vitamin E- Derivat den Wirkstoffblutspiegel einem therapeutisch erwünschten Blutspiegel annähert.