HU223045B1

HU223045B1 - Ösztrogén vagy progesztagén hormont tartalmazó tapasz

Info

Publication number: HU223045B1
Application number: HU9502994A
Authority: HU
Inventors: Wilfried Fischer; Karin Klokkers
Original assignee: Hexal Ag.
Priority date: 1993-04-20
Filing date: 1994-04-20
Publication date: 2004-03-01
Also published as: AU6569694A; EP0813865B1; NO954186D0; ATE163262T1; AU678237B2; NO311829B1; CA2161004C; EP0695177A1; US5830505A; CA2161004A1; ES2115231T3; DK0695177T3; DK0813865T3; NO954186L; EP0695177B1; HU0301253D0; FI114782B; PT813865E; US5683711A; WO1994023707A1

Abstract

A találmány tárgya rétegezett alakú hatóanyagtapasz, amely hordozót,egyetlen polimerből, E-vitaminból vagy E-- vitamin származékából állómátrixot, valamint legalább egy, ösztrogén vagy progesztagén hormonttartalmaz, ahol – a polimer egy akrilátalapú kopolimerizátum; és – azakrilátalapú polimer legalább 50 százalék alkil-akrilát-monomerből – a(2-etil-hexil)-akrilátot beleértve – és adott esetben akrilsavvalkopolimerizált akrilátmonomerből áll. A tapasz E-vitamin-tartalmamegakadályozza a hatóanyag kikristályosodását, mivel a hatóanyag(ösztradiol, nore- tiszteron-acetát) oldhatóságát a ragasztószerjellegű mátrixban növeli. Ezzel lehetővé válik a telítésikoncentrációt meghaladó koncentráció kialakulása a bőrfelületen, s ezmegkönnyíti (gyorsítja) a hatóanyag áthatolását a bőrön. ŕ

Description

A találmány tárgya rétegezett szerkezetű, hatóanyagot tartalmazó tapasz (a továbbiakban röviden: hatóanyagtapasz), amely hordozót, egyetlen polimerből, valamint E-vitaminból álló mátrixot, továbbá ösztrogén vagy progesztagén hormont tartalmaz.

Gyógyszerhatóanyagok, így az ösztradiol, nitroglicerin, nikotin, szelegilin, piroxikám, ösztradiol-valerát, noretiszteron, noretiszteron-acetát, levonorgesztrel - hogy csak néhány példát említsünk - transzdermális (bőrön át történő) alkalmazása, azaz szisztémás szállítása dermális (bőrön végzett) alkalmazás után az orális adagolással szemben azzal az előnnyel jár, hogy a felszívódás a gyomor-bél csatorna elkerülésével megy végbe, s így a gyógyszerhatóanyag első májpasszázs során végbemenő metabolizmusa kiküszöbölhető. A májban lefolyó metabolizmus következtében az anyavegyület és a metabolitok között nemkívánt koncentrációs viszonyok alakulhatnak ki. A transzdermális adagolás további előnye abban áll, hogy a hatóanyagnak a bőrön át végbemenő felszívódása után a vérszint egyenletes, mivel nem lépnek fel olyan befolyásoló tényezők, mint a gyomor-bél csatorna különböző telítettsége, kölcsönhatások az élelmiszerekkel, vagy a bél mozgékonyságának korlátozódása vagy gyorsulása, amelyek orális adagolás után bekövetkezhetnek. Esetlegesen, ha a hatóanyagtól függő mellékhatások lépnek fel, akkor egy technikai rendszer - amely a hatóanyag szisztémás szállítását szolgálja a bőrön keresztül {transzdermális terápiás szisztéma (TTS), „transdermal (drug) delivery system” [TD(D)S]}, s amelyet a következőkben hatóanyagtapasznak vagy egyszerűen tapasznak nevezünk - a bőrről eltávolítható, s így a hatóanyag bevitele azonnal megszüntethető. Az ez idő szerint kereskedelmi forgalomban lévő rendszerek - például az ösztradiol, ösztradiol és noretiszteron-acetát kombinációja, nitroglicerin és szkopolamin esetében - vagy azok a rendszerek, amelyek jelenleg klinikai vizsgálaton vannak, így a tesztoszteron esetében, a hatóanyagokat túlnyomórészt alkoholos oldatokban feloldva tartalmazzák. Az alkoholnak a bőrrel való közvetlen, tartós érintkezése sok esetben bőrirritációkhoz, sőt allergiák kiváltásához vezet, melyek a terápia megszakítására kényszerítenek. Ez az ok vezetett azokhoz az alábbiakban leírt rendszerekhez, amelyek alternatív módon rezorpciógyorsítókat vagy (tárolás állapotában) túltelített rendszereket tartalmaztak abszorpciós gyorsítók nélkül. A túltelített rendszerek azonban éppen kiszámíthatatlanul labilisak. Az ilyen tapaszokban a hatóanyag(ok) előre nem látható módon kikristályosodik (kikristályosodnak), s így a hatóanyagok bőrön keresztül végbemenő behatolása előre nem látható módon csökken. Ezzel kapcsolatosan a hatóanyag a bőrön át nem halad kielégítő mértékben, s ennek következtében bizonyos körülmények között a terápiásán szükséges vérkoncentráció nem alakulhat ki. A túltelített tapaszok metastabilisak, tehát elvileg instabilisak (labilisak). A kémiai reszorpciógyorsítók - amelyek legismertebb példájaként az Azone (laurokaprám) említhető - a bőr szerkezetét úgy változtatják, hogy a bőr természetes barrierszerepét elveszti. A reszorpciógyorsítók a bőr komponenseivel kölcsönhatásba lépnek, ezek következményei számos esetben bőrirritációk és allergiás jelenségek. így tehát sürgős igény áll fenn a bőrnek kedvező (bőrkímélő), terápiás szempontból biztonságos és stabilis hatóanyagtapaszok kidolgozására gyógyszerhatóanyagok számára.

A technika jelenlegi állása szerint a hormonok szisztémás szállítására alkalmazható tapaszok három csoportba sorolhatók:

1. abszorpciógyorsítót tartalmazó rendszerek;

2. abszorpciógyorsító nélküli rendszerek; és

3. a túltelítettség stabilizálására hidrofil, duzzadó polimereket tartalmazó rendszerek.

1. Abszorpciógyorsítókat tartalmazó tapaszok

Az abszorpciógyorsítókat tartalmazó tapaszok túlnyomóan a legnagyobb csoportot alkotják, mivel a műszaki irodalomban például az ösztradiolt vagy a gesztagén hormonokat mint nehezen áthatoló anyagokat írták le.

A 0 474 647 számú európai szabadalmi leírásban közlik hidratált alumínium-szilikát alkalmazását a tapadóképesség növelésére. Oldószerként glikolt alkalmaznak, amely abszorpciógyorsítóként (felszívódást elősegítő anyagként) is szolgál. A glikolok a felszívódást elősegítő tulajdonságuk mellett - mint mellékhatást - a bőr kiszáradását idézik elő. Az 5 023 084 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás progeszteron és ösztrogének alkalmazását igényli elkülönített rétegekben, minden esetben n-dekanol, mint abszorpciógyorsító anyag alkalmazásával. A dekanol gyógyszerészeti szempontból nem engedélyezett, bőringerlő, kellemetlen szagú anyag. A 0 371 496 számú európai szabadalmi leírásban (=US SN 278 625) olajsav, egy lineáris alkohol-tejsavészter, dipropilénglikol vagy N-metil2-pirrolidon felszívódást elősegítő anyagokként végzett alkalmazását ismertetik. Az 5 006 342 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás fentanil alkalmazását igényli ösztradiol mellett hidrofób polimerekkel, felszívódásgyorsítókkal - így propilénglikol-monolauráttal - alkotott kombinációban. A 4 906 475 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közlik egy oldószer, például polietiénglikol (PEG) alkalmazását felszívódásgyorsítóval együttes kombinációban. Felszívódásgyorsítóként például Polysorbat 80 terméket használnak. A Polysorbat 80 tenzid, amely a bőr szerkezetét elroncsolja, s ennek következtében bőrkárosodások léphetnek fel. A 0 402 407 számú európai szabadalmi leírás (=US SN 160 635) izopropil-mirisztátból és laurin-monogliceridból álló kombináció felszívódást elősegítő (abszorpciógyorsító) alkalmazását közli. A 0 430 491 számú európai szabadalmi leírásban (=AR SN 315 479) felszívódásgyorsítók - így telítetlen zsírsavak és észtereik, valamint glicerin és alkilén1,2-diolok - alkalmazását igénylik. Az 5 053 227 és 5 059 426 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások önmagában dietilénglikol-monometil-éter vagy annak valamilyen alkil-észterrel képzett kombinációjának alkalmazását igénylik. A 4 956 171 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kókuszzsírsav-szacharóz-észterből és metil-laurátból álló kombinált fokozószer alkalmazását igénylik. A 4 996 199 számú egye2

HU 223 045 Bl sült államokbeli szabadalmi leírás tercier aminok és amidok abszorpciógyorsítóként való alkalmazását igényli. A 4 906 169 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban többrétegű tapaszt ismertetnek, amely egy ösztradioltartalmú réteget és egy gesztagéntartalmú réteget, valamint kiegészítőleg felszívódásgyorsító szert tartalmaz.

A fentebb ismertetett anyagcsoportokhoz tartozó abszorpciógyorsítók potenciálisan károsítják a bőrt, mert a gyógyszerhatóanyagok bőrbe hatolásához a bőr szerkezetét meg kell változtatniuk, hogy az átjárhatóbb legyen. Ez számos esetben bőringerlést vált ki, amely egészen a szenzibilizálódásig súlyosbodhat. Maga az etanol is allergiákat válthat ki intenzív érintkezés során. A fentebb ismertetett tapaszok egyike sem tartalmaz a bőringerlés elkerülését célzó anyagokat.

2. Abszorpciógyorsító nélküli tapaszok

A JP-A-02.229 114 számú japán szabadalom olyan tapaszt ismertet, amelyben az ösztradiolt poli(vinil-pirrolidon) (röviden PVP) tartalmazza 3-17 tömeg%-os koncentrációban. A PVP-réteg ez esetben közvetlen érintkezésbe kerül a bőrrel 2-40 cm² méretű felületen. A PVP nem nyomásérzékeny tapasztószer. A bőrön való rögzítés céljából ez a tapasz egy ragasztószegélyt is igényel. A 0 346 211 számú európai szabadalmi leírás (=JP-A-02.196 714, 02.233 617, 03.017 018,

03.044 326 és 03.044 327) 2-etil-hexil-akrilátból és N-vinil-2-pirrolidonból készült polimer alkalmazását igénylik abszorpciógyorsító nélkül. A 0 272 918 számú európai szabadalmi leírás (=US SN 945 389) makroporózus hab alkalmazását közli, amelyben a hatóanyag immobilizált (rögzített) állapotban van. A 0 409 383 számú európai szabadalmi leírás (=US SN 461 676) ösztrogént tartalmazó tapaszt ismertet, ahol 0,01%-tól 1%-ig terjedő koncentrációban jelen lévő ösztrogén egy vízben oldhatatlan vinil-pirrolidonnal kombinálva a hatóanyagot késleltetetten (retardálva) adja le a bőrnek. A 4 994 267 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szintetikus vagy természetes gumi keverékének kombinációját ismertetik etilén-vinil-acetát kopolimerrel és akriláttal. AU-A-91.76 582 számú osztrák szabadalmi bejelentés (=JP SN 90.202 409) közli egy akrilát-ragasztószer alkalmazását poliészter hordozófóliával kombinálva, amelynek rétegvastagsága 0,5-4,9 pm, és tágulóképességi tényezője egymásra merőleges, két felületen 1-5. A feltalálók a megfelelő (kielégítő) hatóanyag-felszívódást csupán olyan mechanikai hatás alapján igénylik, hogy a tapasz a tágulásképes fólia útján optimálisan simul a bőrhöz. A 0 416 842 számú európai szabadalmi leírásban (=US SN 405 630) kifejezetten akrilátkopolimerek alkalmazását ismertetik abszorpciógyorsítók nélkül, amelyek hatóanyagokat, előnyösen ösztrogéneket, noretiszteront vagy noretiszteron-acetátot tartalmaznak önmagukban vagy kombinációban. Ezek a fentebb leírt tapaszok csupán hatóanyag-hordozók, amelyek semmiképpen sem teszik lehetővé a felszívódás szabályozását. A bőr nem tehető átjárhatóvá célzottan a nehezen áthatoló noretiszteron-acetát és/vagy ösztradiol hatóanyagok számára, ezért a kialakuló vérkoncentrációk a bőr adott típusától és állapotától erősen függenek. Az ilyen rendszerek nagyon erősen ingadozó vérkoncentrációkat eredményeznek, ezért kívánt terápiás megbízhatóságuk nem garantálható.

A fentebb leírt, elvi hiányosságok a túltelített tapaszokra is vonatkoznak, amint ezt az alábbiakban ismertetjük.

3. Túltelített rendszerek

A 0 186 019 számú európai szabadalmi leírásban vízzel duzzadó polimer alkalmazását igénylik, például poliizobutilénmátrixban a telítési koncentrációnál nagyobb koncentrációban jelen lévő hatóanyag kikristályosodásának a késleltetésére. Ezáltal az ösztradiol termodinamikai aktivitása fokozódik, és bőrön végbemenő áthaladása meggyorsul, így a felszívódást gyorsító anyagoktól el lehet tekinteni. A vérkoncentráció erős ingadozása azonban ez esetben sem kerülhető el. E leírás szerint semmiféle intézkedést nem tesznek a bőrirritáció csökkentésére, amelyek tapasztalat szerint a nyomásérzékeny rögzítőtapaszok esetén mindig felléphetnek.

A jelen találmány feladata megbízhatóan hatásos, s emellett bőrkímélő és gazdaságosan előállítható tapasz kidolgozása hatóanyagok szisztémás szállítására. Az alábbiakban a példaként felhozott hatóanyagokat 16 csoportban foglaljuk össze.

A tapasznak orvosi szempontból alkalmas ragasztóanyagokból és egyéb, gyógyszerkönyv szerint használatos segédanyagokból kell állnia (amelyek bőrkárosító vagy potenciálisan bőrkárosító sajátságoktól mentesek). Emellett a tapasznak a hatóanyagokkal a lehető legnagyobb mértékben terhelhetőknek kell lennie - ragasztóképességének vesztesége nélkül - hogy a lehető leghosszabb időn át egyenletesen magas vérkoncentráció alakuljon ki. Erre a célra például a hatóanyagokat, így 17p-ösztradiolt, noretiszteron-acetátot és egyéb hatóanyagokat terápiásán alkalmazható akrilát- vagy szilikonragasztókban oldunk, és vizsgáljuk: a ragasztóképességet az emberi bőrön; a hatóanyag felszabadulását in vitro körülmények között az USP XXII amerikai gyógyszerkönyv szerint; az áthatolást bőrön in vitro körülmények között, csupasz egerek izolált bőrén, illetve ragasztóanyagokból álló membránokon át; a beágyazott hatóanyagok kikristályosodását; valamint a tapaszok víztartalmát érzékeny elektrometriás eljárás útján.

Ennek során azt találtuk, hogy az orvosi szempontból alkalmas, nyomásérzékeny akrilát-ragasztószerek, például egy akrilátkopolimer (Durotak 1753, Fa. National Starch & Chemical, D-Neustadt) kedvező oldási sajátságokkal rendelkezik ugyan az ösztradiol és noretiszteronacetát számára, mégis a kezdeti ragasztóképesség és a tartós ragasztóképesség kívánnivalót hagy maga után. A nyomásérzékeny szilikonragasztók lágyabbak, és kezdeti ragasztóképességük nagy. A fentebb megnevezett hormonok vonatkozásában azonban oldóképességük sokkal rosszabb: így például az ösztradiol egy szilikonragasztóval alkotott 2%-os oldatából (Bio-PSA X7-4602, Fa. Dow Corning GmbH, D-Meerbusch) szobahőmérsékleten mintegy 2 héten belül ismét kikristályosodik. Mivel a bőrön végbemenő áthatolás szempontjából csak oldott hatóanyag vehető számításba, a tapaszoknak kristályosodással szemben stabilisaknak kell lenniük.

HU 223 045 Bl

Ahhoz azonban, hogy a beágyazott hatóanyagoknak a diffúziós készsége nagy legyen, a bőrön tapadó tapasznak nagy termodinamikai aktivitást kell kölcsönöznie a hatóanyagok számára. Amint már megjegyeztük, ez a hatóanyagoknak polimerekben mutatott oldhatóságát meghaladó koncentrációban érhető el. Ezek a rendszerek túltelítettek, tehát fizikai szempontból nem stabilisak. A hatóanyagok kikristályosodása nem kontrollálható, és ennek következtében a tárolás során az ilyen tapaszoknak a termodinamikai aktivitása ellenőrizhetetlen módon csökken.

Teljesen meglepő az a felismerés, hogy nyomásérzékeny akrilát- és/vagy szilikonragasztóknak természetes oc-tokoferollal képzett keverékei a bőrön kiváló kezdeti és tartós tapadást mutatnak, s egyszersmind a bőrre juttatás után a beágyazott hatóanyagokat nagy termodinamikai aktivitással ruházzák fel. Az oc-tokoferol - mint E-vitamin - és farmakológiai hatásai ismertek; azonban polimerekhez gyantaként való felhasználása a ragasztóképesség növelésére mindeddig nem ismert. Ez annál meglepőbb, mivel azonos arányokban olajokhoz, például szilikonolajokhoz keverve, azok ragasztóképessége csaknem teljesen megszűnik.

Ennek során, ha a polimerek keverékében a két polimer egymással a szárított ragasztómátrixban inkompatibilis (összeférhetetlen), akkor emulziószerű, zavaros polimer keveréket képeznek, míg az egyedi komponensek tiszta (világos) ragasztómátrixokat alkotnak. így a mátrix hatóanyaggal (hatóanyagokkal) való terhelése a polimerek és ezek oc-tokoferollal alkotott keverékének keverési arányától függ. A szilikonhányad növekedésével az oldhatóság a szárított mátrixban csökken, a ragasztómátrixban oldódó hatóanyagok összes mennyisége azonban az oc-tokoferol segítségével ismét növelhető. így tehát a kétféle típusú ragasztószer összetételének a változásával, vagy az egyedi ragasztószerek és az oc-tokoferol arányának változtatásával meghatározott, maximális oldhatóság állítható be. Ennek következtében az az időtartam, aminek során a hatóanyag a bőrre kerül (felszabadul), ennek az elvnek az alapján szabályozható. Amennyiben a polimer keverék használatától eltekintünk és csak poliakrilátot alkalmazunk, akkor a rosszul tapadó polimer ragasztóképessége önmagában oc-tokoferollal fokozható. Ez - a polimertől és a hatóanyagtól függően - elegendő lehet ahhoz, hogy a ragasztóképességet növeljük, és a szilikon hozzákeverésétől eltekintsünk.

Az eddig leírt, találmány szerinti tapaszösszetételek hatóanyaggal a legmagasabb mértékben telített rendszerek, amelyek tárolás során stabilisak és kristályosodáshoz nem vezetnek. Meglepő volt továbbá az a felismerésünk is, hogy az így leírt tapaszok csak a bőrön eredményeznek túltelített állapotokat, s ezáltal a hatóanyagok termodinamikai aktivitása a tárolási forma aktivitását meghaladja. Ennek során a túltelítettség foka a tapasz kezdeti víztartalmától és oc-tokoferol-tartalmától függ. Ehhez járul, hogy a túltelítettség, s ezáltal a hatóanyagok termodinamikai aktivitása is különböző „tömörségű” hordozófóliákkal befolyásolható.

Teljesen váratlan az a tény, hogy a polimer mátrix hatóanyag-tartalma igen erősen függ a polimer megmaradó víztartalmától, még az ezrelékes tartományban is. További fejtegetéseinkhez példaként, mint alkalmas hatóanyagot, az ösztradiolt hozzuk fel. így például egy akrilátpolimerből (Durotak 1753) álló mátrix, amely 7,5% oc-tokoferolt tartalmaz, 1,2% víztartalom esetén körülbelül 2,5% ösztradiolt képes feloldani; míg körülbelül 3,9% víztartalomnál az ilyenformán hidratált mátrixban csak 1,3% ösztradiol oldódik. A mátrix víztartalmát módosított, elektrometriás Karl-Fischer-módszerrel végeztük.

Az ösztradiolnak mátrixban való oldhatóságát kétféleképpen határoztuk meg:

1. Az oldhatóság meghatározása „száraz” mátrixban

Mivel a hatóanyagoknak igen viszkózus oldószerekben való meghatározása (amilyenek az itt alkalmazott ragasztószerek) - a folyékony rendszerektől eltérően az üledékkel egyensúlyban álló oldószerfázis koncentrációjának egyszerű mérésével nem lehetséges, különböző hatóanyag-tartalmú ragasztószermátrixokat állítottunk elő úgy, hogy szilikonizált hordozófilmre rétegeztük a hatóanyagnak ragasztószerben lévő oldatát, majd az oldószert ledesztilláltuk. Az így kapott ragasztószermátrixokba pontosan meghatározott hosszméretű ösztradiol-oltókristályokat helyeztünk, és a kristályok méretének időszerinti változását mértük. Ha a megfigyelés időtartama alatt a kristály mérete egyáltalán nem változik, akkor a hatóanyag koncentrációja a mátrixban a telítési koncentrációhoz közel áll. Az ösztradiol így mért oldhatósága „száraz” rendszerben, azaz 5%-nál kisebb víztartalom mellett körülbelül 2,5 tömeg%.

2. Az ösztradiol koncentrációjának meghatározása teljesen hidratált mátrixban

Egy anyagnak meghatározott rétegvastagságú membránon át haladó J fluxusa az alábbi (1) egyszerűsített egyenletből számítható:

DM DXAXKXCn

J=-=-— (1) dt h

Ez a kapcsolat megadja az állandó fluxust egy diffúziós kísérlet egyensúlyi állapotában. Ennek értelmében az időben (t) a membránon át diffündáló mennyiség (M) a membrán donoroldalának a koncentrációjával (C_o) egyenesen arányos. A többi paraméter jelentése: D: diffúziós együttható; A: diffúziós felület; K: a donor és a membrán közötti megoszlási hányados; h: a membrán vastagsága. A J változó a 7. ábrán feltüntetett diffúziós görbe alapján a görbe egyenes részének meredekségéből meghatározható. A diffúziós felület (A) és a membrán vastagsága (h) közvetlenül mérhetők, s így a koncentráció meghatározásához csak a diffúziós együtthatót és a megoszlási hányadost kell meghatároznunk.

A diffúziós együttható (D) a (2) egyenletnek megfelelően a késleltetési időből (t_lag) és a membrán rétegvastagságából meghatározható, végül tehát csak a megoszlási hányadost (K) kell meghatároznunk. Ha a donoroldal és a membrán anyaga azonos, akkor a K megoszlási há4

HU 223 045 Bl nyados közelítőleg 1-nek vehető. A gyakorlatban úgy járhatunk el, hogy egy telített ragasztószerréteget, amely a hatóanyag feleslegét oldatlan alakban tartalmazza, ismert rétegvastagságú, azonos anyagból készült, hatóanyagmentes membránra ragasztunk. Ezután egy diffúziós cellában megmérjük a hatóanyag áthaladását a hatóanyagmentes membránon át az idő függvényében. Az így kialakuló, tipikus diffúziós görbéből a fentebb említett paraméterek könnyen kiszámíthatók. Mivel a membrán a vízzel mint akceptor közeggel érintkezésben van, s így teljesen hidratált állapotú, az így kapott telítési koncentráció a maximális víztartalmú ragasztószermátrix telítési koncentrációja. A hidratált, a kísérlet kezdetén hatóanyagmentes membránban a telített, ragasztószerréteggel való érintkezés során maximálisan mintegy 1,3% ösztradiol oldódhat. Ez érvényes, ha a mátrix összetétele: 92,5% Durotak 1753 és 7,5% Copherol. Ha most egy hatóanyagot tartalmazó, olyan mátrixot, amely száraz állapotban 2,5% ösztradiolt vesz fel (old), maximálisan hidratált állapotba hoznánk, akkor az oldhatóság csökkenése következtében - mivel a kristályosodást a ragasztószer nagy viszkozitása kinetikailag gátolja - mintegy 95%-os túltelítettség állna elő. A ragasztószermátrix nagy viszkozitása ezt a túltelített állapotot több napon át stabilisán fenntarthatja. Ha egy így leírt mátrixból tapaszt állítunk elő, akkor a bőrre ragasztás után a mátrix a „perspiratio insensibilis” útján hidratálódhat, és ezáltal a hatóanyagra vonatkozóan erősen túltelítetté válhat. A TTS túltelítettsége - amint ezt a bevezetőben megvilágítottuk - a termodinamikai aktivitás növekedését és ezáltal a diffúzió hajtóerejének fokozódását feltételezi. A felvitel után a hidratált rendszer túltelítettsége tehát kívánatos, sőt szükséges az is, hogy a nehezen áthatoló gyógyszerhatóanyagoknak nagy termodinamikai aktivitást kölcsönözzön. Ennek útján sikerül - abszorpciógyorsító nélkül - nehezen áthatoló anyagokat a bőrön át diffundáltatni. A példákban megmutatjuk in vitro körülmények közötti, bőrön végbemenő áthatolás vizsgálatával, miként igazolható, hogy az áthatolás egy abszorpciógyorsítót tartalmazó rendszerhez képest legalább azonos mértékű áthatolási arányt (hányadot) ér el. Ennek alapján a találmány szerint előállított rendszer előnye, hogy a tárolási állapot során telített, vagy koncentrációja megközelíti a telítési koncentrációt, tehát a rendszer stabilis, és csak a bőrre ragasztás után, vízfelvétel útján tesz szert a nagyobb termodinamikai aktivitásra. Ekkor a mátrix vízfelvétele az oc-tokoferol-tartalom változtatása útján befolyásolható. így egy olyan mátrix, amely 2,5% ösztradiolból, 7,5% oc-tokoferolból és 90% akrilát-ragasztószerből áll, azonos körülmények közötti előállítása és szárítása után csak 1,2% vizet tartalmaz. Egy mátrixban, amely 92,75% akrilátragasztóból és 5% oc-tokoferolból áll, az ösztradiol maximális oldhatósága 2,25%, ha a maradék nedvességtartalom körülbelül 2,6%. Egy 90% akrilátragasztót és 7,5% oc-tokoferolt tartalmazó mátrix mintegy 1,2% víztartalom esetén körülbelül 2,5% ösztradiolt old; hidratált mátrixokban az ösztradiol oldhatósága ezzel szemben körülbelül 1,3%. Ha a forgalomban lévő, tapaszonként 4 mg ösztradiolt tartalmazó készítményre vonatkoztatunk, akkor az első esetben a túltelítettség mértéke 1,69 mg, a második esetben 1,92 mg. Ez azt jelenti, hogy a túltelítettség - és ennek következtében a termodinamikai aktivitás - növekedése mintegy 10%-os. Az oc-tokoferol tehát hidratált mátrixok túltelítettségének mértékét és ezáltal hatóanyagoknak a bőrön át végbemenő diffúzióját meghatározhatja.

A mátrix vízfelvételének befolyásolására és ezáltal a túltelítettség mértékének szabályozására további lehetőséget nyújt olyan hordozófóliák alkalmazása, amelyek a tapasznak bőrre ragasztása után a víz elpárolgását különböző mértékben befolyásolják. A maximális hidratálást - amelyet a fenti esetben írtunk le - jól záró fóliák alkalmazásával érhetjük el. Ezek közé tartoznak például a poliészterből vagy polipropilén-polietilénből álló fóliák. Ha megmérjük a rendszerek vízleadását a környezet irányában a bőrre ragasztás után, akkor az epidermiszen át végbemenő vízveszteség (röviden: TEWL) 7,1 g/m²/óra; ha poli(tereftálsav-észter)-fóliát (PE, 19 pm) alkalmazunk, akkor a TEWL 3,1 g/m²/óra értékre áll be. Ha egy ilyen tapaszt 5 órán át alkalmazunk, akkor közvetlenül a tapasznak a bőrről való lehúzása után a TEWL értéke mintegy 40-50 g/m²/órára növekszik. A bőr tehát erősen hidratált. Olyan tapasz, amely fedőfóliaként poliuretánt (PU, 40 pm) tartalmaz, a TEWL értékét az előbbivel szemben körülbelül 5,9 g/m²/óra értékre csökkenti. A tapasz lehúzása után ez az érték csak 11 g/m²/órára növekszik. Egy ilyen tapasz alatt a bőr - normális állapotával szemben - kevésbé hidratált. Ennek megfelelően egy vízgőz számára átjárható fóliával fedett mátrix nem vesz fel annyi vizet, mint egy teljesen fedett mátrix. Ennek következtében a túltelítettség mértéke távolodik maximális értékétől, és a hatóanyag áthatolása csökken.

A gyakorlatban, a találmány előnyös kiviteli alakjában az akrilátpolimer tetszőleges, különböző akrilsavszármazékokból álló homopolimer, kopolimer, terpolimer lehet. Ebben az előnyös megvalósítási formában az akrilsavpolimer az összes dermális (bőrt érintő, bőrön át hatoló) összetétel (készítmény) összes tömegének körülbelül 2-95 tömeg%-a, előnyösen körülbelül 2-90 tömeg%-a. Az akrilátpolimer mennyisége annak a felhasznált gyógyszerhatóanyagnak a mennyiségétől és típusától függ, amelyet az alkalmazott gyógyszerbe foglalunk.

A jelen találmány szerinti akrilátpolimerek egy vagy több akrilsavmonomerből és más, kopolimerizálható monomerekből álló polimerek. Az akrilátpolimerek ezenkívül alkil-akrilát- és/vagy metakrilát- és/vagy kopolimerizálható szekunder monomerek vagy funkciós csoportokat hordozó monomerek kopolimerjeit tartalmazzák. Ha ezen monomerként hozzáadott típusok mennyiségét változtatjuk, akkor az így kapott akrilátpolimerek kohéziós és oldási sajátságai variálhatók. Az akrilátpolimer általában legalább 50 tömeg% akrilátvagy alkil-akrilát-monomert, 0-20 tömeg% funkciós monomert - amely az akriláttal kopolimerizálható - és 0-40 tömeg% egyéb monomert tartalmaz.

Az alábbiakban felsoroljuk azokat az akrilátmonomereket, amelyek akrilsavval, metakrilsawal, butil-metak5

HU 223 045 Bl riláttal, hexil-akriláttal, hexil-metakriláttal, izooktil-akriláttal, izooktil-metakriláttal, (2-etil-hexil)-akriláttal, (2-etil-hexil)-metakriláttal, decil-akriláttal, decil-metakriláttal, dodecil-akriláttal, dodecil-metakriláttal, tridecil-akriláttal vagy tridecil-metakriláttal együtt felhasználhatók.

A következő funkciós csoportot viselő monomerek, amelyek kopolimerizálhatók a fentebb megnevezett alkil-akrilátokkal vagy alkil-metakrilátokkal, akrilsawal, metakrilsavval, maleinsavval, maleinsavanhidriddel, (hidroxi-etil)-akriláttal, (hidroxi-propil)-akriláttal, akrilamiddal, dimetil-akrilamiddal, akrilnitrillel, (dimetilamino-etil)-akriláttal, (dimetil-amino-etil)-metakriláttal, (t-butil-amino-etil)-akriláttal, (t-butil-amino-etil)-metakriláttal, (metoxi-etil)-akriláttal és (metoxi-etil)-metakriláttal is használhatók.

A találmányban alkalmazható ragasztóakrilátok további sajátságai és példái találhatók a következő helyen: Satas Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology „Acrylic Adhesives” 2. kiadás, 396-456 old. (szerk. D. Satas), Van Nostrand Reinhold, New York (1989) (Satas kézikönyve a nyomásérzékeny ragasztók technológiájáról, „Akril típusú ragasztók”).

Megfelelő ragasztó sajátságú akrilátok a kereskedelemben Durotak márkanéven kaphatók, ezek poliakrilátragasztót tartalmaznak.

A találmányban alkalmazható polisziloxánok nyomásérzékeny szilikonragasztót tartalmaznak, amelyek két főkomponensen alapulnak: ezek egyike egy polimer vagy ragasztószer, a másik egy tapadásnövelő gyanta. A polisziloxán ragasztószert általában a ragasztószer számára egy nedvesítőszerrel, tipikusan nagymolekulás poli(diorgano-sziloxánnal) és valamilyen gyantával formulázzák, és egy megfelelő szerves oldószerrel háromdimenziós szilikátszerkezetet alakítanak ki. A polisziloxánragasztószer fizikai sajátságainak megváltoztatása szempontjából a legfontosabb tényező a gyanta adalékolása a polimerhez [lásd: Sobieski és munkatársai: „Silicone Pressure Sensitive Adhesives”, Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2. kiadás, 508-517 old. (D. Satas szerk.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989);,Nyomásérzékeny szilikonragasztók”].

A találmányban alkalmazható, nyomásérzékeny szilikonragasztók kereskedelmi forgalomból BIO-PSA X7 márkanéven szerezhetők be.

Az alábbiakban példákat sorolunk fel olyan gyógyszerhatóanyagokra, amelyeket a találmány szerinti tapasz tartalmazhat:

1. Keringésre ható gyógyszerek, például: szerves nitrátok, így a nitroglicerin, izoszorbid-dinitrát; prokainamid; tiazidok; dihidropiridinek, például a nifedipin vagy nikardipin; béta-blokkolók, például a timolol vagy a propranolol; ACE-gátlók, így az enalapril, kaptopril és lizinopril; valamint alfa-2-blokkolók, például a klonidin vagy prazoszin.

2. Androgén szteroidok, például a tesztoszteron, metil-tesztoszteron vagy fluoxi-meszteron.

3. Ösztrogének, így az ösztradiol-észterek, ösztradiol-propionát, 17p-ösztradiol, 17P-ösztradiol-valerát, ösztron, mesztranol, ösztriol, 17p-etinil-ösztradiol és a dietil-sztilbösztrol.

4. Progesztagén hormonok, így a progeszteron, 19nor-progeszteron, noretiszteron, noretiszteron-acetát, melengösztrol, klór-madinon, etiszteron, medroxi-progeszteron-acetát, hidroxi-progeszteron-kaproát, etinodiol-diacetát, 17<x-hidroxi-progeszteron, norgesztrel és mások.

A tapaszban lévő abszolút hatóanyag-mennyiség meghatározza azt az időtartamot, aminek során a hatóanyagnak szervezetbe irányuló, folyamatos szállítása fennáll. Ezért a polimer rendszernek hatóanyaggal végzett legnagyobb mértékű megterhelése (töltése) kívánatos akkor, ha egy tapasz alkalmazási ideje tartós, például több naptól több hétig teijed.

A hatóanyagok oldékonyságának további növelésére különböző adalék anyagokat próbáltunk - oc-tokoferollal összehasonlítva - egy olyan tapasz példáján, amely két hatóanyagot, ösztradiolt és noretiszteron-acetátot tartalmazott. Ilyen adalék anyagokként tenzidekkel, olajokkal és kevéssé párolgó oldószerekkel kísérleteztünk. Tenzidekként például nátrium-lauril-szulfátot, polietilén(20)-szorbitán-monooleátot, szacharóz-monomirisztátot és más, toxikológiai szempontból kifogástalan anyagokat alkalmaztunk. Az összes adalékok meggyorsították a beágyazott hatóanyagok kikristályosodását. Gyógyászati szempontból alkalmas olajok - például olajsav-oleil-észter, olívaolaj és szójaolaj -, valamint oldószerek, így propilénglikol, glicerin, polietilénglikol vagy dietilénglikol képesek voltak ugyan a hatóanyagok kikristályosodásának késleltetésére, azonban a kristályosodást nem tudták megakadályozni (lásd az 1. táblázatot). Ehhez képest látható az oc-tokoferolnak az oldhatóságra kifejtett hatása a 2. táblázatban. így 10% oc-tokoferol a mátrixban 2,5% ösztradiolt és 10% noretiszteronacetátot képes stabilizálni. Ez a tény rendkívül szokatlan, mert még ismert, jó oldószerek - például az olajsavoleil-észter vagy dietilénglikol - is sokkal kevésbé kedvező hatásúak. A ragasztómátrix minden esetben 80% akrilát- és 20% szilikonragasztóból állt. A hatóanyagtartalom 2,25% ösztradiolból és 8,45% noretiszteron-acetátból tevődött össze. A segédanyagokat 1 és 5% mennyiségben adtuk hozzá. A tárolás zárt polietiléntasakokban, szobahőmérsékleten történt.

1. táblázat

Különböző segédanyagok befolyása az ösztradiol és a noretiszteron-acetát kristályosodási idejére szobahőmérsékleten

Segédanyag	Koncentráció	A kristályosodásig tartó idő (hét)
	-	3
I Polietilén(20)- szorbitán-mono-	1%	3
oleát	5%	1
Nátrium-lauril-	1%	3
szulfát	5%	1

HU 223 045 Bl

1. táblázat (folytatás)

Segédanyag	Koncentráció	A kristályosodásig tartó idő (hét)
Szacharóz-mo-	1%	3
nomirisztát	5%	2
Olajsav-oleil-	1%	4
észter	5%	8
Olívaolaj	1%	3
	5%	5
Szójaolaj	1%	3
	5%	5
Propilénglikol	1%	3
	5%	2
Glicerin	1%	3
	5%	1
PEG 400	1%	3
	5%	1
Dietilénglikol	1%	12
(Transzkutol)	5%	4

Ragasztómátrix összetétele: 801% akrilát és 201% szilikon

1. összehasonlító példa

A bőrön végbemenő áthatolás 72 órán át - nőstény, csupasz egerek izolált bőrén mérve - az 1% transzkutolt tartalmazó, legstabilisabb rendszer esetében (a transzkutolt abszorpciógyorsítóként ismertetik) jelentősen felülmúlja egy abszorpciógyorsítóként etanolt tartalmazó, kereskedelmi forgalomban lévő rendszer áthatolását a bőrön (lásd a 2. táblázatot). A rendszer kristályosodási viselkedése azonban nem kielégítő, így tárolás során stabilis tapasz nem kapható. Ennek a tapasznak a tapadási sajátságai kedvezők, egyes esetekben azonban a tapasz eltávolítása után enyhe bőrpirosodás lép fel.

2. táblázat

1% transzkutolt tartalmazó hatóanyagtapasz áthatolása bőrön in vitro körülmények között, összehasonlítva egy rezervoár típusú, kereskedelemben kapható etanoltartalmú tapasszal (a ragasztómátrix az 1. táblázatéval azonos)

A tapasz típusa	Hatóanyag/72 óra/cm²
Ösztradiol	Noretiszteron- acetát
Mátrix	13,5 pg	17,8 pg
Rezervoár	3,4 pg	6,5 pg

1. példa

A bőrpirosodások elkerülésére alkalmas adalék anyagok keresése során legelőbb természetes x-tokoferolt (például Copherolt, amely a Henkel cégtől szerezhető be) - mely a kozmetika területén bőrvédő hatása alapján ismert - ágyaztunk a ragasztómátrixba. Ekkor teljesen váratlanul azt tapasztaltuk, hogy a hatóanyagok koncentrációi a ragasztómátrixban jelentősen növelhetők a kristályosodásnak a megfigyelési időtartam alatti fellépése nélkül (lásd a 3. táblázatot).

3. táblázat x-Tokoferol befolyása ösztradiol és noretiszteron-acetát kristályosodási idejére (a ragasztómátrix az 1. táblázatéval azonos)

Ι A hatóanyagok	Az cc-tokoferol	A kristályosodásig
I koncentrációi	koncentrációja	eltelt idő (hét)
2,25%/8,45% 1 ösztradiol/NETA	1%	<4
2,25%/8,45% 1 ösztradiol/NETA	5%	<20
2,5%/10% ösztra1 diol/NETA	10%	>20

ΝΕΤΑ: Noretiszteron-acetát

A 2,25/8,45%-os és 2,5/10%-os hatóanyagtartalmú, mindig 5, illetve 10% x-toko férőit tartalmazó készítmények bőrön, in vitro körülmények között végbemenő áthatolásának az adatait a 4. táblázatban foglaltuk össze. Az 5. ábra mutatja a találmány szerinti mátrixtapasz ösztradiol-plazmakoncentrációját, a 6. ábra a ΝΕΤΑ plazmakoncentrációját egy kereskedelmi forgalomban lévő, etanoltartalmú rezervoárrendszerrel összehasonlítva.

4. táblázat

Áthatolás a bőrön in vitro körülmények között, egy 5%, illetve 10% x-tokoférőit tartalmazó mátrixtapaszból, összehasonlítva egy kereskedelmi forgalomban lévő, rezervoár típusú etanoltartalmú tapasszal (a ragasztómátrix az 1. táblázatéval azonos)

I Tapasz	Hatóanyag-mennyiség/48 óra/cm²
Ösztradiol	Noretiszteron- acetát
I 5%-os mátrix	9,3 pg	15,8 pg
J 10%-os mátrix	10,3 pg	21,4 pg
\| Rezervoár	2,7 pg	10,9 pg

Ennek alapján a hatóanyagoknak 48 óra alatt 1 cm²bőrfelületen áthatoló mennyiségei az 5% x-tokoferolt tartalmazó tapasz alkalmazásakor azonos méretűek, mint a transzkutolt tartalmazó tapasz esetében. Az x-tokoferol-tartalom növelésével a hatóanyagok koncentrációja a tapaszban növelhető, ennek következtében az in vitro áthatolás a bőrön keresztül jelentősen megnövek7

HU 223 045 Bl szik. Ez az összehasonlítás azt mutatja, hogy olyan tapaszok, amelyek oc-tokoferolt tartalmaznak, egyaránt nagy áthatoló sajátságokkal rendelkeznek. Az áthatolás mindkét hatóanyag esetében nagyobb mértékű volt, mint egy kereskedelmi forgalomban lévő, etanoltartalmú rezervoárrendszeré. Továbbá a D-oc-tokoferol igen hatékony, a kristályosodást elnyomó anyag, amely a hatóanyagok koncentrációjának csaknem megkétszerezését teszi lehetővé a ragasztómátrixban.

1. alkalmazási példa
Ösztradiol	2,0 g
oc-Tokoferol	5,0 g
Durotak 1753	75,0 g
BIO-PSA X7-4602	18,0 g
A fentebb megadott nyersanyagokat	tiszta oldat el-

éréséig keverjük. Az oldatot szilikonizált fóliára vagy papírra kenjük 1 m² felületre számítva 100 g mennyiségben. A szárított mátrixra átlátszó polipropilén- vagy poliészterfóliát rétegezünk. A rétegezett termékből 10 cm² méretű (2 mg hatóanyagot tartalmazó) vagy 40 cm² méretű (8 mg hatóanyagot tartalmazó) tapaszokat vágunk ki.

A példák mutatják, hogy az oc-tokoferol kedvező hatása következtében a ragasztómátrixokkal több, kívánt hatás érhető el:

- az oc-tokoferol növeli kedvezőtlen ragasztóképességű mátrixok tapadóképességét;

- az oc-tokoferol hatásos bőrvédő faktor;

- az oc-tokoferol hatóanyagok oldhatóságát mátrixokban jobban fokozza, mint a hagyományos olajok;

- az oc-tokoferol csökkenti ragasztómátrixok víztartalmát;

- az oc-tokoferol növeli hatóanyagok termodinamikai aktivitását hidratált mátrixokban; és

- az oc-tokoferol képes fokozni rosszul áthatoló hatóanyagok bőrön végbemenő áthatolását, ezáltal potenciálisan bőrkárosító hatású rezorpciógyorsítók kiküszöbölhetők.

2. alkalmazási példa
Ösztradiol	2,5 g
oc-Tokoferol	10,0 g
Durotak 1753	88,0 g
BIO-PSA X7-4602	7,5 g
A nyersanyagokat az 1. alkalmazási példában leírt

módon rétegezett termékké alakítjuk. A tapasz mérete 8 cm² (2 mg ösztradiolhoz), illetve 32 cm² (8 mg ösztradiolhoz). A mátrix felületének 1 m²-ére vonatkoztatott tömeg 100 g.

3. alkalmazási példa és 1. összehasonlító alkalmazási példa

Ösztradiol 2,5 g oc-Tokoferol 7,5 g

Durotak 1753 90,0 g

A nyersanyagokat az 1. példában leírt módon rétegezett termékké dolgozzuk fel. A tapasz mérete 10 cm²(2 mg ösztradiol esetén), illetve 20 cm (4 mg ösztradiol esetén) és 40 cm² (8 mg ösztradiol esetén), míg a mátrix felületének 1 m²-ére vonatkoztatott tömeg 80 g. A bőrön, in vitro körülmények közötti áthatolást az 5. táblázatban egy kereskedelmi forgalomban lévő ösztradiol-rezervoár tapasszal összehasonlítva mutatjuk be. A mátrixtapaszban az ösztradiol koncentrációja 2,5%.

Tapasz	Hatóanyag-mennyiség/48 óra/cm²
	Ösztradiol
2,5%-os mátrix	9,7 pg
Rezervoár	5,2 pg

Mértük továbbá a vérkoncentrációk alakulását egy találmány szerinti, 20 cm² felületű mátrixtapasz, valamint egy kereskedelmi forgalomban lévő ösztradiolrezervoár tapasz alkalmazása során. Ezt a vizsgálatunkat hat egészséges nőn végeztük. Randomizált, keresztezett vizsgálatban négy napon át alkalmaztunk egyegy mátrix-, illetve rezervoártapaszt, és a vérkoncentrációk alakulását radioimmunmeghatározással (röviden: RIA) végeztük. Az ösztradiolnak a tapasz felvitele előtti, alapértékű vérkoncentrációit az aktuális értékekből levontuk.

Az adatok statisztikai kiértékelése (lásd az 1. ábrát) - különösen a görbék alatti területek, amelyek az összes felszívódott (adszorbeált) ösztradiol mennyiségét mutatják - a két készítmény között jelentős különbséget nem eredményezett. A találmány szerinti mátrixtapasz azonban kitűnt lényegesen egyenletesebb és reprodukálhatóbb vérkoncentrációival, amelyek - a rezervoártapasz értékeivel összehasonlítva - az alkalmazás teljes időtartamában állandók maradtak. Az 1. ábra eredményeinek összehasonlításából látható, hogy az alacsony vérkoncentrációjú vizsgálati egyének alacsony értékei mindkét felviteli formában megmutatkoztak.

4. alkalmazási példa és 2. összehasonlító alkalmazási példa

Összetétel:

Ösztradiol 2,5% 2,5 g

Noretiszteron-acetát (ΝΕΤΑ: 10%) 10,0 g oc-Tokoferol 10,0 g

Durotak 1753, amennyi szükséges 100 g-hoz

A találmány szerinti tapaszokat a 3. alkalmazási példa szerint állítottuk elő azzal a kivétellel, hogy 33 cm²méretű tapaszokat készítettünk.

A hatóanyag in vitro körülmények közötti felszabadítását a 3. példa szerint végeztük, és az így kapott eredményeket a 2. ábrában grafikusan ábrázoltuk. Általában a hatóanyag felszabadulása (mg/óra^1/2) az idő (óra) előrehaladása szerint állandó. A jelen esetben azonban meglepő módon kitűnt, hogy a felszabadulás az idő szerint nem állandó, hanem inkább az arányos értéket túllépő felszabadulás figyelhető meg.

Mértük továbbá a vérkoncentrációk alakulását egy találmány szerinti, illetve egy kereskedelmi forgalomban lévő kombinációs tapasz alkalmazása során; ennek kivitelezése szempontjából a 3. alkalmazási példára utalhatunk. A 3. ábra illusztrálja az ösztradiol plazmakoncentrá8

HU 223 045 Bl cióit (a találmány szerinti tapasz görbéjét pontokkal, az összehasonlító tapasz görbéjét keresztekkel ábrázoltuk), a 4. ábra mutatja a ΝΕΤΑ plazmakoncentrációit (pontok jelzik a találmány szerinti tapasz görbéjét és keresztek az összehasonlító tapasz görbéit). A 3. és 4. görbékből látható, hogy a találmány szerinti tapasz esetében mintegy 45-50 óra eltelte után állandó plazmakoncentráció áll be, ami az összehasonlító tapasszal nem érhető el. Továbbá az összehasonlító tapasz a bőr roncsolódását és masszív bőringerlést idézett elő.

3. Összehasonlító alkalmazási példa
Ösztradiol	2,25 g
oc-Tokoferol	5,00 g
Noretiszteron-acetát	8,45 g
Durotak 1753	66,97 g
BIO-PSA X7-4602	22,33 g
A nyersanyagokat az 1. példa szerint oldjuk, és szi-

likonizált fóliára visszük fel a fólia 1 m²-ére vonatkoztatva 88,9 g szárított mátrix alakjában. A rétegezett termékből 10 cm² (2 mg ösztradiol/7,5 mg ΝΕΤΑ mennyiségnek megfelelő), 20 cm² (4 mg ösztradiol/15 mg ΝΕΤΑ mennyiségnek megfelelő), illetve 50 cm² (10 mg ösztradiol/37,5 mg ΝΕΤΑ mennyiségnek megfelelő) méretű tapaszokat vágunk ki.

4. összehasonlító alkalmazási példa

Noretiszteron-acetát 10,0 g

Durotak 1753 87,0 g oc-Tokoferol 10,0 g

A nyersanyagokat oldjuk, és a mátrix 1 m² felületére vonatkoztatva 80 g mennyiségben szilikonizált fóliára visszük fel. Az 1. példa szerint ebből rétegezett terméket állítunk elő, és azt (16 mg NETA-nak megfelelően) 20 cm² méretű tapaszokra vágjuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Rétegezett szerkezetű hatóanyagtapasz, amely hordozót, egyetlen polimerből, E-vitaminból vagy Evitamin származékából álló mátrixot, valamint legalább egy, ösztrogén vagy progesztagén hormont tartalmaz, azzal jellemezve, hogy

- a polimer akrilátalapú kopolimerizátum; és

- az akrilátalapú polimer legalább 50 százalék alkil-akrilát-monomerből - a (2-etil-hexil)-akrilátot beleértve - és adott esetben akrilsavval kopolimerizált akrilátmonomerből áll.
2. Az 1. igénypont szerinti hatóanyagtapasz, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vagy legalább az egyik hatóanyagot olyan koncentrációban tartalmazza, hogy a tapasz bőrre vitele után a hatóanyagnak vagy legalább az egyik hatóanyagnak a telítési koncentrációjánál nagyobb koncentrációja alakul ki.
3. A 2. igénypont szerinti hatóanyagtapasz, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vagy legalább az egyik hatóanyagot olyan koncentrációban tartalmazza, amely a hatóanyagtapasz tárolási állapotában a telítési koncentrációt megközelíti.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti hatóanyagtapasz, azzaljellemezve, hogy felvitele után a telítési koncentrációt 5-100 százalékkal, különösen 20-80 százalékkal meghaladó koncentráció alakul ki.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagtapasz, azzal jellemezve, hogy a hordozó vizet és vízgőzt korlátozottan áteresztő, vagy egyáltalán át nem eresztő fólia alakjában van.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagtapasz, azzal jellemezve, hogy E-vitamin-származékként alfa-tokoferolt, alfa-tokoferol-acetátot, alfa-tokoferol-szukcinátot és/vagy alfa-tokoferol-nikotinátot tartalmaz.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagtapasz, azzal jellemezve, hogy az E-vitamint és/vagy az E-vitamin származékát a mátrix tömegére vonatkoztatva 0,5-20 tömegszázalék, különösen 1-10 tömegszázalék mennyiségben tartalmazza.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagtapasz, azzal jellemezve, hogy elfogadható tapaszmérete mintegy 200 cm²-ig terjed, s ahol az E-vitamin és/vagy E-vitaminszármazék-tartalom beállítása útján a hatóanyag vérkoncentrációja egy terápiásán kívánt vérkoncentráció értékét megközelíti.