FI114782B - Menetelmä laminaatin muodossa olevan lääkelaastarin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä laminaatin muodossa olevan lääkelaastarin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114782B
FI114782B FI954989A FI954989A FI114782B FI 114782 B FI114782 B FI 114782B FI 954989 A FI954989 A FI 954989A FI 954989 A FI954989 A FI 954989A FI 114782 B FI114782 B FI 114782B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
patch
concentration
matrix
skin
active substance
Prior art date
Application number
FI954989A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI954989A (fi
FI954989A0 (fi
Inventor
Wilfried Fischer
Karin Klokkers
Original Assignee
Hexal Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19934339400 external-priority patent/DE4339400A1/de
Application filed by Hexal Ag filed Critical Hexal Ag
Publication of FI954989A publication Critical patent/FI954989A/fi
Publication of FI954989A0 publication Critical patent/FI954989A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114782B publication Critical patent/FI114782B/fi

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061Polyacrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

11478?
Menetelmä laminaatin muodossa olevan lääkelaastarin valmistamiseksi
Johdanto 5 Lääkeaineiden, kuten estradiolin, nitroglyserolin, nikotiinin, selegiliinin, piroksikaamin, estradiolivaleraa-tin, noretisteronin, noretisteroniasetaatin, levonorgest-reelin jne., vain muutamia esimerkkejä mainitaksemme, transdermaalisella käytöllä, ts. systeemisellä syöttämiselle) lä elimistöön iholle levittämisen jälkeen, on oraaliseen antoon verrattuna etuna imeytyminen välttäen maha-suoli-kanava ja siten lääkeainemetabolian ensimmäinen maksassa tapahtuva vaihe. Maksassa tapahtuva metaboloituminen voi aiheuttaa epätoivottavia pitoisuussuhteita alkuperäisen ai-15 neen ja metaboliittien välillä. Transdermaalisen annon lisäetuna on veressä esiintyvän pitoisuuden yhtenäisyys vaikuttavan aineen imeydyttyä ihon läpi, koska sellaiset vaikutukset kuin maha-suolikanavan erilainen täyttöaste, vuorovaikutukset ravintoaineiden kanssa tai suoliston toimin-20 nan hidastuminen tai kiihtyminen, joita esiintyy peroraali-sen annon yhteydessä, ovat poissa. Mahdollisesti ilmaantu-•. * vien vaikuttavan aineen aiheuttamien sivuvaikutusten yhtey- • i V,· dessä voidaan tekninen järjestelmä vaikuttavan aineen syötti I tämiseksi systeemisesti elimistöön ihon kautta {transder- ;· 25 maalinen hoitojärjestelmä eli TTS (transdermales thera- • ' j peutisches System), transdermaalinen (lääkeaineen)antojär- i i < · jestelmä eli TD(D)S [transdermal (drug) delivery system]}, jota jatkossa kutsutaan lääkelaastariksi tai laastariksi, poistaa iholta ja keskeyttää vaikuttavan aineen syöttö si-30 ten välittömästi. Nykyisin kaupan olevat, esimerkiksi est- • · ·;* radiolin, estradiolin ja noretisteroniasetaatin, nitrogly- : serolin ja skopolamiinin antoon tarkoitetut järjestelmät ·;··: tai kliinisessä koekäytössä olevat järjestelmät, kuten tes- tosteronille tarkoitetut järjestelmät, sisältävät vaikutta- » * » ' 35 vat aineet etupäässä liuotettuina alkoholipitoiseen liuok- » » » · * seen. Alkoholi johtaa pitempiaikaisessa suorassa kosketuk- 2 114782 sessa ihon kanssa usein ihon ärtymiseen tai jopa allergioihin, jotka pakottavat keskeyttämään hoidon. Tämä on ollut syynä jäljempänä kuvattavien, vaihtoehtoisia imeytymistä edistäviä aineita sisältävien järjestelmien tai imeytymistä 5 edistäviä aineita sisältämättömien, (varastointitilassa) ylikylläisten järjestelmien kehittämiseen. Nimenomaan yli-kylläiset järjestelmät ovat kuitenkin itsessään epästabiileja. Näissä laastareissa voi kuitenkin tapahtua vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden odottamatonta uudel-10 leenkiteytymistä, ja näiden vaikuttavien aineiden imeytyminen ihon läpi voi siten heiketä odottamattomasti. Tähän liittyy vaikuttavan aineen riittämätön imeytyminen ihon läpi, joka voi joissakin olosuhteissa johtaa hoidon vaatimaan pienempään pitoisuuteen veressä. Ylikylläiset laastarit 15 ovat metastabiileja ja siten periaatteessa epästabiileja. Kemialliset imeytymistä edistävät aineet, joista tunnetuin esimerkki lienee atsonit, muuttavat yleensä ihon rakennetta sillä tavalla, että iho menettää luonnollisen sulkuvaiku-tuksensa. Imeytymistä edistävät aineet ovat vuorovaikutuk-20 sessa ihon komponenttien kanssa, niin että tuloksena on usein ihon ärtymistä ja allergisia ilmiöitä. Niinpä tarvi-: taan välttämättä lääkeaineille soveltuvia, ihoystävällisiä, : terapeuttisesti varmoja ja stabiileja lääkelaastareita.
: Tekniikan taso !. 25 Hormonien systeemiseen antoon tarkoitetut tekniikan ; 1, tasoa vastaavat laastarit voidaan jakaa kolmeen ryhmään: 1. imeytymistä edistäviä aineita sisältävät järjes- • · telmät 2. imeytymistä edistäviä aineita sisältämättömät · : 30 järjestelmät ·...1 3. järjestelmät, jotka sisältävät hydrofiilisiä turpoamiskykyisiä polymeerejä ylikylläisyystilan stabiloi-miseksi.
• ·
• I
1 · f I t 114782 3 1. Imeytymistä edistäviä aineita sisältävät järjestelmät
Imeytymistä edistäviä aineita sisältävät laastarit ovat selvästi suurin ryhmä, koska teknisessä kirjallisuu-5 dessa on esimerkiksi estradiolia tai gestageenisia hormoneja kuvattu vaikeasti imeytyviksi aineiksi.
Julkaisussa EP-A 0 474 647 kuvataan hydratoidun alumiinisilikaatin käyttöä adheesiovoiman parantamiseksi. Liuotteena käytetään glykolia, joka toimii myös imeytymistä 10 edistävänä aineena. Glykolien sivuvaikutuksena on imeytymistä edistävien ominaisuuksien ohella ihon kuivuminen. US-patenttijulkaisussa 5 023 084 esitetään patenttivaatimuksia, jotka koskevat progesteronien ja estrogeenien sijoittamista erillisiin kerroksiin, joista kussakin on imeyty-15 mistä edistävänä aineena n-dekanolia. Dekanoli on ihoa ärsyttävä ja epämiellyttävän hajuinen aine, joka ei ole farmaseuttisesti hyväksyttävä. Julkaisussa EP-A 0 371 496 ( = US SN 278 625) kuvataan öljyhapon, lineaarisen alkoholimai-tohappoesterin, dipropeeniglykolin tai N-metyyli-2-pyrroli-20 donin käyttöä imeytymistä edistävänä aineena. US-patentti-julkaisussa 5 006 342 esitetään patenttivaatimuksia, jotka - · ;· koskevat fenantyylin käyttöä estradiolin ohella hydrofobista ten polymeerien yhteydessä yhdistettyinä imeytymistä edis- : täviin aineisiin, kuten propeeniglykolimonolauraattiin. US- >·· 25 patenttijulkaisussa 4 906 475 kuvataan liuotteen, kuten * · 1 » ; ,1. PEG:n, käyttöä yhdessä imeytymistä nopeuttavan aineen, ku- » 1 ten Polysorbat 80:n, kanssa. Polysorbat 80 on tensidi, joka t 1 » rikkoo ihon rakennetta ja voi siten aiheuttaa ihovaurioita.
, Julkaisussa EP-A 0 402 407 (= US SN 160 635) kuvataan iso- *;;; 30 propyylimyristaatista ja lauriinimonoglyseridistä koostuvan • · imeytymistä edistävän aineyhdistelmän käyttöä. Julkaisussa l'"; EP-A 0 430 491 [= AR SN 315 479] esitetään patenttivaati- muksia, jotka koskevat imeytymistä edistävien aineiden, kuten tyydyttymättömien rasvahappojen ja niiden estereiden • S · 35 samoin kuin glyserolin ja alkeeni-1,2-diolien, käyttöä. US- 1 patenttijulkaisuissa 5 053 227 ja 5 059 426 esitetään pa- 114782 4 tenttivaatimuksia, jotka koskevat dieteeniglykolimonometyy-lieetterin käyttöä yksinään tai yhdessä alkyyliesterin kanssa. US-patenttijulkaisussa 4 956 171 esitetään patenttivaatimuksia, jotka koskevat edistysaineyhdistelmää, joka 5 koostuu sakkaroosikookosalkylaatista ja metyylilauraatista. US-patenttijulkaisussa 4 996 199 esitetään patenttivaatimuksia, jotka koskevat tertiaaristen amiinien ja amidien käyttöä imeytymistä edistävinä aineina. US-patenttijulkaisu 4 906 169 sisältää monikerroksisen laastarin, jossa on est-10 radiolla sisältävä kerros ja gestageenia sisältävä kerros, joka sisältää lisäksi imeytymistä edistävää ainetta.
Edellä kuvattuihin aineryhmiin kuuluvat imeytymistä edistävät aineet ovat ihoa mahdollisesti vaurioittavia, koska niiden täytyy lääkeaineiden saamiseksi tunkeutumaan 15 ihoon häiritä sen rakennetta ihon tekemiseksi läpäisykykyi-semmäksi. Tästä on monissa tapauksissa seurauksena ihon ärtymistä aina herkistymisiin asti. Jopa etanoli voi tiiviissä kosketuksessa ollessaan laukaista allergioita. Mikään kuvatuista laastareista ei sisällä aineita ihon ärtymisen 20 välttämiseksi.
2. Imeytymistä edistäviä aineita sisältämättömät .· · * · järjestelmät : Japanilaisessa patenttijulkaisussa JP-A 02.229 114 ; kuvataan laastaria, joka sisältää estradiolia polyvinyyli- ·· 25 pyrrolidonissa (PVP:ssä) massapitoisuutena 3 - 17 %. PVP- ; ,·. kerros on tällöin suorassa kosketuksessa ihon kanssa 2 - 40 cm2:n kokoisella alueella. PVP ei ole puristusherkkä • · liima. Tämä laastari vaatii ihoon kiinnittämiseksi lisäksi , liimareunan. Julkaisussa EP-A 0 346 211 (= JP-A 02.196 714, •;*j* 30 02.233 617, 03.017 018, 03.044 326 ja 03.044 327) esitetään • · *·..· patenttivaatimuksia, jotka koskevat 2-etyyliheksyyliakry-
laatin ja N-vinyyli-2-pyrrolidonin kopolymeerin käyttöä il-....: man imeytymistä edistäviä aineita. Julkaisussa EP-A
0 272 918 (= US SN 945 389) kuvataan sellaisen isohuokoisen # s * '·’·* 35 vaahdon käyttöä, jossa vaikuttava aine on immobilisoituna.
’* · Julkaisussa EP-A 0 409 383 (= US SN 461 676) kuvataan est- 5 1 1 4782 rogeenipitoista laastaria, joka sisältää pitoisuutena 0,01 - 1 % estrogeenia yhdistettynä veteen liukenemattomaan vinyylipyrrolidoniin, vaikuttavan aineen luovuttamiseksi pitkitetystä ihoon. US-patenttijulkaisussa 4 994 267 kuva-5 taan synteettisen tai luonnonkumin ja eteeni-vinyyliase-taattikopolymeerin ja akrylaatin yhdistelmää. Julkaisussa AU-A 91.76 582 [= JP SN 90.202 409) kuvataan akrylaattilii-man käyttöä yhdessä polyesterikantajakalvon kanssa, jonka kerrospaksuus on 0,5 - 4,9 pm ja venyvyyskerroin 1-5, 10 pinnan suunnassa kohtisuorassa toisiinsa nähden. Keksijät väittävät saavutettavan riittävä vaikuttavan aineen imeytyminen yksinomaan sen mekaanisen vaikutuksen kautta, että laastari mukautuu optimaalisesti ihoon venymiskykyisen kalvon ansiosta. Julkaisussa EP-A 0 416 842 (= US SN 405 630) 15 kuvataan nimenomaan sellaisten imeytymistä edistäviä aineita sisältämättömien akrylaattipolymeerien käyttöä, jotka sisältävät vaikuttavia aineita, edullisesti estrogeeneja tai noretisteronia tai noretisteroniasetaattia, yksinään tai yhdistelmänä. Edellä kuvatut laastarit ovat vain lääke-20 aineen kantajia, jotka eivät mahdollista minkäänlaista imeytymisen ohjaamista. Ihoa ei pystytä tekemään vaikeasti * imeytyvää vaikuttavaa ainetta, noretisteroniasetaattia ja/tai estradiolia, valikoivasti läpäiseväksi, joten vereen muodostuva pitoisuus riippuu sangen voimakkaasti kulloises- !. 25 takin ihotyypistä ja ihon tilasta. Mainitunlaiset järjes- - » telmät saavat aikaan sangen voimakkaasti heilahtelevan pi-toisuuden veressä eivätkä pysty takaamaan tarvittavaa terä- * · peuttista luotettavuutta.
Myös seuraavaksi kuvattavilla ylikylläisillä laas- I · ••7 30 tareilla on edellä kuvatut periaatteelliset puutteet.
• · i t 1 • •ti1 • · · · I 1 · » » » 114782 6 3. Ylikyllästetyt järjestelmät
Julkaisussa EP-A O 186 019 esitetään patenttivaatimuksia, jotka koskevat vedessä turpoamiskykyisen polymeerin käyttöä esimerkiksi polyisobuteenimatriksissa kyllästyspi-5 toisuuttaan suurempana pitoisuutena läsnä olevan vaikuttavan aineen kiteytymisen hidastamiseksi. Tämän pitäisi suurentaa estradiolin termodynaamista aktiivisuutta ja edistää tunkeutumista ihoon, jotta voidaan luopua imeytymistä edistävän aineen käytöstä. Täten ei kuitenkaan pystytä välttä-10 mään veressä vallitsevan pitoisuuden voimakasta hajontaa. Tässä yhteydessä ei myöskään ryhdytä toimenpiteisiin ihon ärtymisen vähentämiseksi, jota voi kokemuksen mukaan aina esiintyä puristusherkkien liimojen yhteydessä.
Keksinnön kuvaus 15 Keksintö koskee menetelmää laminaatin muodossa olevan lää-kelaastarin valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että a) valmistetaan matriksi, jolloin i) E-vitamiini tai E-vitamiinijohdos ja 20 ii) vähintään yksi vaikuttava aine, joka valitaan estrogeeni- ja progestageenihormonien joukosta, iii) liuotetaan polymeeriin, jolloin polymeeri on akry- : laattipohjainen kopolymeeri ja akrylaattipohjainen ; polymeeri koostuu vähintään 50 paino-%:isesti al- 25 kyyliakrylaattimonomeerista, käsittäen 2-etyyli- : heksylaatin, ja mahdollisesti akrylaattimonomee- rista kopolymeroituina akryylihapon kanssa, • · b) matriksi levitetään kantajalle laminaatin muodostamiseksi ja 30 c) laastari muodostuu laminaatin muodossa.
Tämän keksinnön päämääränä oli kehittää luotetta-vasti toimiva ja sen ohella ihoystävällinen ja taloudelli-sesti valmistettava laastari vaikuttavien aineiden systee- • * * mistä antoa varten. Esimerkkejä vaikuttavista aineista on ’•V 35 koottu jäljempänä esitettäviin 16 ryhmään.
• · 7 1 1 4782
Laastarin tulisi koostua lääketieteessä yleisesti käytettävistä liimoista ja muista lääkealalla käytössä olevista apuaineista (joilla ei ole ihoa vahingoittavia tai mahdollisesti vahingoittavia ominaisuuksia). Laastariin pi-5 täisi lisäksi pystyä sijoittamaan mahdollisimman paljon vaikuttavia aineita heikentämättä sen adheesiovoimaa, jotta saadaan mahdollisimman pitkäaikaisesti aikaan yhtenäinen pitoisuus veressä. Tämän tekemiseksi on liuotettu esimerkin vuoksi vaikuttavia aineita, kuten 17-fi-estradiolia, noreti-10 steroniasetaattia ym., lääketieteellisesti käyttökelpoisiin akrylaattiliimoihin tai silikoniliimoihin ja tutkittu adheesiovoimaa ihmisiholla, vaikuttavan aineen vapautumista in vitro amerikkalaisen farmakopean USP XXII mukaisesti, in vitro tunkeutumista karvattoman hiiren eristetyn ihon läpi 15 tai liimakalvojen läpi, sisällytettyjen vaikuttavien aineiden uudelleenkiteytymistä samoin kuin laastareiden vesipitoisuutta herkällä potentiometrisellä menetelmällä.
Tässä yhteydessä on nyt havaittu, että lääketieteessä yleisesti käytettävillä puristusherkillä akrylaatti-20 liimoilla, kuten esimerkiksi akrylaattikopolymeerillä Duro-Tak 1753 (National Starch & Chemical, Neustadt, Saksa), on ’ * kyllä hyvät liuotusominaisuudet estradiolin ja noretistero- niasetaatin suhteen, mutta alkuadheesiovoimassa ja pitkäai-:: kaisadheesiovoimassa on toivomisen varaa. Puristusherkät ·* 25 silikoniliimat ovat pehmeämpiä ja niillä on suurempi alku- .*. adheesiovoima. Kyky liuottaa edellä mainittuja hormoneja on , ·. kuitenkin sangen paljon heikompi; esimerkiksi estradioli * · uudelleenkiteytyy silikoniliimaan (Bio-PSA X7-4602, Dow . Corning GmbH, Meerbusch, Saksa) tehdystä 2-%:isesta liuok- ·;;· 30 sesta 2 viikossa huoneenlämpötilassa. Koska vain liuennut *·;·* vaikuttava aine pystyy tunkeutumaan ihoon, tulee laastarei- den olla stabiileja uudelleenkiteytymistä vastaan.
·;·; Sisällytettyjen vaikuttavien aineiden korkean dif- .·, fuusiokyvyn saavuttamiseksi tulisi ihoon liimautuvan laas- • i « *·’·[ 35 tarin antaa vaikuttaville aineille suuri termodynaaminen « » * * · ' ‘ aktiivisuus. Kuten jo mainittiin, tämä saavutetaan esimer- 114782 8 kiksi pitoisuudella, joka ylittää vaikuttavien aineiden liukoisuuden polymeereihin. Nämä järjestelmät ovat ylikylläisiä ja siten fysikaalisesti epästabiileja. Vaikuttavien aineiden uudelleenkiteytymistä ei pystytä kontrolloimaan, 5 ja siten termodynaaminen aktiivisuus laskee kontrolloimattomasti mainitunlaisen laastarin säilytyksen aikana.
Täysin yllättävää on, että puristusherkkien akry-laatti- ja/tai silikoniliimojen seoksilla luonnon a-toko-ferolin kanssa on erinomainen alku- ja pitkäaikaisadheesio-10 voima iholla ja ne antavat samalla sisällytetyille vaikuttaville aineille iholle asettamisen jälkeen suuren termodynaamisen aktiivisuuden, α-tokoferoli tunnetaan E-vitamii-nina farmakologisine vaikutuksineen muttei polymeerien lii-mauskykyä parantavana hartsina. Tämä on sitäkin yllättäväm-15 pää, kun tiedetään, että öljyjen, kuten silikoniöljyn, sekoittaminen joukkoon samanlaisina määrinä johtaa adheesio-voiman häviämiseen lähes kokonaan.
Lisäksi sekoitettaessa polymeerejä nämä kaksi polymeeriä ovat kuivatussa liimamatriksissa keskenään yhteenso-20 pimattomia ja muodostavat emulsiomaisen samean polymee-riseoksen, kun taas yksittäiset komponentit muodostavat * kirkkaita liimamatrikseja. Matriksin kuormittaminen yhdellä ',· tai useammalla vaikuttavalla aineella riippuu tällöin poly- : : meerien sekoitussuhteesta ja niiden sekoittamisesta a-toko- ;· 25 ferolin kanssa. Silikonin osuuden kasvaessa pienenee liu- : koisuus kuivattuun matriksiin; liimamatriksiin liukenevan » * · vaikuttavan aineen kokonaismäärää voidaan kuitenkin suuren- • · · taa takaisin α-tokoferolilla. Muuttamalla näiden kahden , liimatyypin keskinäistä koostumusta tai yksittäisen liiman ; 30 ja α-tokoferolin muodostamaa koostumusta voidaan siis saada aikaan määrätty maksimiliukoisuus. Tästä on puolestaan seu-rauksena, että aikaa, jonka kuluessa vaikuttavaa ainetta voidaan luovuttaa ihoon, voidaan ohjata tällä periaatteella. Jos luovutaan polymeeriseoksen käytöstä ja käytetään ’·**' 35 vain polyakrylaattia, voidaan heikosti tarttuvan polymeerin « i * f · * * adheesiovoimaa parantaa pelkällä α-tokoferolilla. Tämä voi, 114782 9 polymeeristä ja vaikuttavasta aineesta riippuen, riittää adheesiovoiman parantamiseen ja silikonin jättämiseen sekoittamatta joukkoon.
Tähän asti kuvatut keksinnön mukaiset laastarikoos-5 tumukset ovat vaikuttavan aineen suhteen korkeintaan kylläisiä järjestelmiä, jotka ovat varastoinninkestäviä eivätkä johda kiteytymisiin. Yllättävä oli lisäksi havainto, että kuvatut laastarit saavat vasta iholla aikaan ylikylläi-set olosuhteet ja suurentavat siten vaikuttavien aineiden 10 termodynaamisen aktiivisuuden varastointimuodossa vallitsevan yläpuolelle. Ylikylläisyysaste riippuu tällöin laastarin alkuvesipitoisuudesta ja α-tokoferolipitoisuudesta. Ylikylläisyyteen ja siten vaikuttavien aineiden termodynaamiseen aktiivisuuteen voidaan lisäksi vaikuttaa "tiiviydel-15 tään" erilaisilla kantajakalvoilla.
Täysin odottamaton oli tällöin se seikka, että vaikuttavan aineen pitoisuus polymeerimatriksissa riippuu sangen voimakkaasti polymeerin promillealueella olevasta jään-nösvesipitoisuudesta. Seuraavassa käytetään estradiolia 20 esimerkkinä sopivista lääkeaineista. Niinpä esimerkiksi matriksi, joka koostuu akrylaattipolymeeristä (Durotak • 1753), joka sisältää 7,5 % α-tokoferolia, pystyy liuotta- maan noin 2,5 % estradiolia vesipitoisuuden ollessa 1,2 %, : kun taas vesipitoisuuden ollessa noin 3,9 % estradiolia · 25 liukenee enää vain 1,3 % siten hydratoituneeseen matrik- ; ,·. siin. Matriksin vesipitoisuus määritettiin tässä yhteydessä muunnetulla potentiometrisellä Karl-Fischer-määritysmene-telmällä.
, Estradiolin liukoisuus matriksiin määritettiin seu- 30 raavilla kahdella tavalla: *···* 1. Liukoisuuden määrittäminen "kuivassa" matriksis- sa
Koska vaikuttavien aineiden liukenevuutta hyvin jäykkäliikkeisiin liuotteisiin, kuten tässä käytettäviin *·*·’ 35 liimoihin, ei voida määrittää kuten juoksevien järjestelmi- • * en kohdalla mittaamalla yksinkertaisesti pitoisuus pohjalla 114782 10 olevan aineen kanssa tasapainossa olevasta liuotefaasista, valmistettiin vaikuttavia aineita erilaisina pitoisuuksina sisältäviä liimamatrikseja päällystämällä silikonikäsitelty kantajakalvo vaikuttavaa ainetta ja liimaa sisältävällä 5 liuoksella ja haihduttamalla sitten pois liuote. Siten saatuun liimamatriksiin lisättiin pituudeltaan tarkasti määrättyjä estradiolisiemenkiteitä ja mitattiin kiteiden mittojen muuttuminen ajan funktiona. Ellei tarkasteluaikana tapahdu minkäänlaisia kidekoon muutoksia, on vaikuttavan 10 aineen pitoisuus matriksissa lähellä kylläisyyspitoisuutta. Siten määritetty estradiolin liukoisuus "kuivaan" järjestelmään, ts. vesipitoisuuden ollessa <5 %, on noin 2,5 paino-%.
2. Täysin hydratoituneen matriksin estradiolipitoi-15 suuden määrittäminen
Aineen virta J paksuudeltaan määrätyn kalvon läpi saadaan seuraavasta yksinkertaistetusta yhtälöstä 1: dM D.A.K.Co 20 J = — = - (1) dt h > · * · » Tämä yhtälö antaa vakiovirran diffuusiokokeen tasa- : painotilassa. Sen mukaan aikaa (t) kohden kalvon läpi dif- ·· 25 fusoituva määrä (M) on suoraan verrannollinen pitoisuuteen * · ; ,·. kalvon luovuttajapuolella (Co) . Muut parametrit ovat dif- fuusiokerroin D, diffuusiopinta-ala A, luovuttajan ja kai- • » · von välinen jakautumiskerroin K ja kalvon paksuus h. Muut-, tuja J on määritettävissä kuvion 1 esittämän dif- •;;j 30 fuusiokäyrän suoran osan kulmakertoimesta. Diffuusiopinta- ala A ja kalvon paksuus h ovat suoraan mitattavissa, niin että pitoisuuden määrittämiseksi täytyy vielä määrittää dif fuusiokerroin ja jakautumiskerroin.
114782 11 M m- td tasapainotila f <— sf Ekstrapoloitu aika t <i-»—-τφζζζ—,Τ|·: -1-1 aika
Diffuusiokerroin D voidaan määrittää seuraavan yhtälön mukaisesti: 5 h2 tlag = (2)
6.D
;·, 10 viipeestä ja kalvon paksuudesta, niin että lopuksi > · täytyy määrittää vielä jakautumiskerroin K. Siinä tapauksessa, että luovuttajaosasto ja kalvo koostuvat samasta ma- S \ “ · ! ‘" teriaalista, voidaan approksimaationa olettaa, että jakau- > * « • •d tumiskerroin K = 1. Käytännössä voidaan menetellä siten, : 15 että kylläinen liimakerros, joka sisältää ylimäärin liu- · kenemattomassa muodossa olevaa vaikuttavaa ainetta, liima taan vaikuttavaa ainetta sisältämättömälle, samasta materi- ··· aalista koostuvalle, paksuudeltaan tunnetulle kalvolle. Sen * * » · .·**. jälkeen mitataan diffuusiokennossa vaikuttavan aineen siir- * · S 20 tyminen vaikuttavaa ainetta sisältämättömän kalvon läpi *···* ajan funktiona. Tällöin muodostuvasta tyypillisestä dif- ’*· ”· fuusiokäyrästä voidaan helposti laskea edellä kuvatut para- metrit. Koska kalvo on täysin hydratoitunut ollessaan kos-ketuksessa vastaanottoväliaineen, veden, kanssa, on saatu 25 kyllästyspitoisuus maksimimäärän vettä sisältävä liimamat- 114782 12 riksin kyllästyspitoisuus. Hydratoituneeseen, kokeen alussa vaikuttavaa ainetta sisältämättömään kalvoon voi liuota kosketuksessa kylläisen 1ilmakerroksen kanssa korkeintaan noin 1,3 % estradiolia. Tämä pätee matriksikoostumukselle, 5 joka käsittää 92,5 % Durotak 1753:a ja 7,5 % Copherolia.
Jos vaikuttavaa ainetta sisältävä matriksi, joka kuivassa tilassa ottaa vastaan 2,5 % estradiolia, saatettaisiin täysin hydratoituneeseen tilaan, saataisiin liukoisuuden alenemisen vuoksi aikaan noin 95-%:inen ylikylläisyys sen 10 vuoksi, että liiman korkea viskositeetti estää kineettises-ti kiteytymisen. Liimamatriksin korkea viskositeetti voi pitää tämän ylikylläisyystilan stabiilina useita päiviä.
Jos kuvatunlaisesta matriksista valmistetaan laastari, voi matriksi iholle liimaamisen jälkeen hydratoitua huokumisen 15 vuoksi ja ylikyllästyä siten voimakkaasti vaikuttavan aineen suhteen. TTS:n ylikyllästyminen riippuu - kuten edellä on selvitetty - termodynaamisen aktiivisuuden kasvamisesta ja siten diffuusiota eteenpäin vievän voiman kasvamisesta. Hydratoituneen järjestelmän ylikyllästyminen paikalleen 20 asettamisen jälkeen on siis toivottua ja myös välttämätöntä korkean termodynaamisen aktiivisuuden antamiseksi vaikeasti * imeytyville lääkeaineille. Täten onnistutaan mahdollista- .maan myös vaikeasti imeytyvien aineiden diffuusio ihon läpi : jättäen pois imeytymistä edistävät aineet. Esimerkkiosassa ··· 2 5 osoitetaan in vitro -ihonläpäisytutkimuksin todistettuna, * että saavutetaan vähintään yhtä suuria tunkeutumisnopeuksia kuin imeytymistä edistävää ainetta sisältävällä järjestel- » * · mällä. Keksinnön mukaisesti valmistetun järjestelmän etuna . on siten, että se on varastoinnin aikana kylläinen tai lä- 30 hellä kyllästyspitoisuutta ja siten stabiili ja saa vasta • · iholle liimaamisen jälkeen veden vastaanoton ansiosta ko- i » · : honneen termodynaamisen aktiivisuuden. Matriksin vedenot- ·:··· toon voidaan tässä yhteydessä vaikuttaa muuttamalla a- tokoferolipitoisuutta. Niinpä matriksi, jonka koostumus on *. 35 2,5 % estradiolia, 5 % a-tokoferolia ja 92,5 % akrylaatti- » * » · · liimaa, sisältää heti valmistuksen jälkeen noin 2,6 % vet- 114782 13 tä. Matriksi, jonka koostumus on 2,5 % estradiolia, 7,5 % of-tokoferolia ja 90 % akrylaattiliimaa, sisältää sen sijaan valmistuksen ja kuivauksen jälkeen samanlaisissa olosuhteissa vain 1,2 % vettä. Estradiolin maksimiliukoisuus mat-5 riksiin, jonka koostumus on 92,75 % akrylaattiliimaa ja 5 % a-tokoferolia, on noin 2,25 % jäännösvesipitoisuuden ollessa noin 2,6 %. Matriksi, jonka koostumus on 90 % akrylaattiliimaa ja 7,5 % α-tokoferolia, liuottaa noin 2,5 % estradiolia vesipitoisuuden ollessa noin 1,2 %. Liukoisuus hyd-10 ratoituneisiin matrikseihin on sen sijaan noin 1,3 %. Laskettuna tavanomaisen annostuksen, 4 mg estradiolia laastaria kohden, saadaan ensimmäisessä tapauksessa ylikylläisyy-deksi 1,69 mg ja toisessa tapauksessa 1,92 mg. Tämä vastaa ylikylIäisyyden ja siten termodynaamisen aktiivisuuden kas-15 vua noin 10 %:lla. α-tokoferoli pystyy siten määräämään hydratoituneiden matriksien ylikyllästymisasteen ja siten vaikuttavien aineiden diffuusion ihon läpi.
Yhden lisämahdollisuuden vaikuttaa matriksin ve-denottoon ja ohjata siten ylikyllästymisastetta tarjoaa 20 sellaisten kantajakalvojen käyttö, jotka vaikuttavat eriasteisesti veden haihtumiseen, sen jälkeen kun laastari on • liimattu iholle. Maksimaalinen hydratoituminen, jota kuvat- ,·’ tiin edellä, saadaan aikaan käyttämällä täysin tiiviitä : . .* kalvoja. Niihin kuuluvat esimerkiksi polyesteri- tai poly- ;· 25 propeeni-polyeteenikalvot. Jos mitataan veden poistuminen 11» järjestelmästä ympäristöön iholle liimaamisen jälkeen, saa- t ♦ i · daan esimerkiksi kyynärvarteen sijoittamisen jälkeen trans- • » t epidermaalisen vesihäviön (transepidermaler Wasserverlust; . TEWL) ollessa 7,1 g/ (m2.h) TEWL-arvoksi 3,1 g/ (m2.h) käyt et-
3 0 täessä polytereftaalihappoesterikalvoa (PE, 19 Mm) . Kun ·;·’ mainitunlaista laastaria on käytetty 5 tuntia, kohoaa TEWL
i * * : : välittömästi laastarin iholta poistamisen jälkeen suunnil- ·:··· leen arvoon 40 - 50 g/ (m2.h) . Iho on siis voimakkaasti hyd- ratoitunut. Laastari, joka sisältää polyuretaania (PU, t ♦ · ' *, 35 40 Mm) peitekalvona, pienentää TEWL:n sen sijaan suunnil leen arvoon 5,9 g/(m2-h) . Poistamisen jälkeen TEWL kohoaa 114782 14 vain suunnilleen arvoon 11 g/(m2.h). Iho on mainitunlaisen laastarin alla normaaliolosuhteisiin verrattuna vastaavasti vähemmän hydratoitunut. Vesihöyryä läpäisevällä kalvolla peitetty matriksi ei vastaavasti ota vastaan yhtä paljon 5 vettä kuin täysin tiiviisti peitetty matriksi. Siten yli-kyllästymisaste laskee maksimiarvosta ja tunkeutuminen heikkenee.
Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa voi akry-laattipolymeeri käytännössä olla haluttu erilaisista akryy-10 lihappojohdannaisista koostuva homopolymeeri, kopolymeeri tai terpolymeeri. Yhdessä mainitunlaisessa edullisessa suoritusmuodossa on akryylihappopolymeerin osuus noin 2 -95 %, edullisesti noin 2 - 90 % dermaalisen koostumuksen kokonaispainosta. Akrylaattipolymeerin määrä riippuu käy-15 tettävään lääkevälineeseen sisällytettävän lääkeaineen määrästä ja tyypistä.
Tämän keksinnön mukaiset akrylaattipolymeerit ovat yhden tai useamman akryylihappomonomeerin ja muiden kopoly- meroitavissa olevien monomeerien muodostamia polymeerejä.
20 Akrylaattipolymeereihin kuuluvat lisäksi alkyyliakrylaatti- en ja/tai metakrylaattien ja/tai kopolymeroitavissa olevien ,· · sekundaaristen monomeerien tai funktionaalisia ryhmiä si- sältävien monomeerien muodostamat kopolymeerit. Jos minkä ; tahansa monomeeriksi lisättävän lajikkeen määrää muutetaan, ··· 25 voivat tuloksena olevan akrylaattipolymeerin koheesio- ; ominaisuudet ja liuotusominaisuudet muuttua. Yleensä akry- ,··,·. laattipolymeeri käsittää vähintään 50 paino-% akrylaatti- * » · tai alkyyliakrylaattimonomeeria, 0 - 20 % funktionaalista, akrylaatin kanssa kopolymeroitavissa olevaa monomeeria ja ’··· 30 0 - 40 % muita monomeereja.
Seuraavassa esitetään akrylaattimonomeereja, joita voidaan käyttää akryylihapon, metakryylihapon, butyylimeta-krylaatin, heksyyliakrylaatin, heksyylimetakrylaatin, iso-oktyyliakrylaatin, iso-oktyylimetakrylaatin, 2-etyylihek- t » » 35 syyliakrylaatin, 2-etyyliheksyylimetakrylaatin, dekyyliak- 114782 15 kyylimetakrylaatin, tridekyyliakrylaatin ja tridekyylimeta-krylaatin yhteydessä.
Seuraavia funktionaalisia monomeereja, jotka ovat kopolymeroitavissa edellä mainittujen alkyyliakrylaattien 5 tai -metakrylaattien kanssa, voidaan käyttää yksinomaan ak-ryylihapon, metakryylihapon, maleiinihapon, maleiinihap-poanhydridin, hydroksietyyliakrylaatin, hydroksipropyylia-krylaatin, akryyliamidin, dimetyyliakryyliamidin, akryy-linitriilin, dimetyyliaminoetyyliakrylaatin, dimetyyliami-10 noetyylimetakrylaatin, t-butyyliaminoetyyliakrylaatin, t-butyyliaminoetyylimetakrylaatin, metoksietyyliakrylaatin ja metoksietyylimetakrylaatin yhteydessä.
Lisää yksityiskohtia ja esimerkkejä liimamaisista akrylaateista, jotka soveltuvat tähän keksintöön, kuvataan 15 teoksessa Satas Handbook of Pressure Sensitive Adhesive
Technology, Acrylic Adhesives, 2. p., toim. D. Satas, Van Nostrand Reinhold, New York 1989, s. 396 - 456.
Soveltuvia liimamaisia akrylaatteja on saatavana kaupallisesti tavaramerkillä Duro-Tak, ja niihin sisältyvät 20 polyakrylaattiliimat.
Sopiviin polysiloksaaneihin kuuluvat puristusherkät silikoniliimat, jotka perustuvat kahteen pääaineosaan: po- > lymeeriin eli liima-aineeseen ja tarttumista edistävään ; hartsiin. Polysiloksaaniliima valmistetaan tavallisesti >· 25 käyttämällä liimalle sopivaa silloitetta, tyypillisesti ; suurimolekyylistä polydiorganosiloksaania, ja hartsia kol- miulotteisen silikaattirakenteen aikaansaamiseksi sopivan > i · orgaanisen liuotteen kautta. Hartsin sekoitussuhde polymee-, riin on tärkein tekijä, jolla voidaan muuttaa polysiloksaa- t · · '||j 30 niliiman fysikaalisia ominaisuuksia. Katso Sobieski et ai., * · '·.** "Silicone Pressure Sensitive Adhesives, Handbook of Pres- sure Sensitive Adhesive Technology, 2. p., toim. D. Satas,
«•I
....: Van Nostrand Reinhold, New York 1989, s. 508 - 517.
,·, Sopivia puristusherkkiä silikoniliimoja on saatava- 35 na kaupallisesti tavaramerkillä BIO-PSA X7.
* · 114782 16
Esimerkkejä aktiivisista lääkeaineista, joita tämän keksinnön mukainen laastari voi sisältää ovat seuraavat: 1. Verenkiertoon vaikuttavat lääkeaineet, kuten esimerkiksi orgaaniset nitraatit, kuten nitroglyseriini-5 isosorbididinitraatti; prokaiiniamidi; tiatsidi; dihydropy-ridiinit, kuten nifedipiini tai nikardipiini; beetasalpaajat, kuten timololi tai propranololi; ACE-estäjät, kuten enalapriili, kaptopriili tai lisinopriili; alfa-2-salpaa-jat, kuten klonidiini tai pratsosiini; 10 2. androgeeniset steroidit, kuten testosteroni, me- tyylitestosteroni tai fluoksimesteroni; 3. estrogeenit, kuten estradioliesteri, estradioli-propionaatti, 17-h-estradioli, 17-h-estradiolivaleraatti, estroni, mestranoli, estrioli, 17-h-etinyyliestradioli tai 15 dietyylistilbestroli; 4. progestageeniset hormonit, kuten progesteroni, 19-nor-progesteroni, noretisteroni, noretisteroniasetaatti, melengestroli, kloorimadinoni, etisteroni, medroksiproge-steroniasetaatti, hydroksiprogesteronikaproaatti, etynodio- 20 lidiasetaatti, 17-a-hydroksiprogesteroni, norgestreeli ym. ; 5. keskushermostoon vaikuttavat aineet, kuten esi- V* merkiksi sedatiivit, hypnootit, anksiolyytit, depressio- : ; : lääkkeet, analgeetit ja anesteetit, kuten buprenorfiini, ; naloksoni, haloperidoli, flufenasiini, barbitaalit, lidoka- 25 iini, mepivakaiini, fenantyyli, suventaniili tai nikotiini; ; ·, 6. parkinsonismilääkkeet, kuten selegeliinisuolat .1,’ tai selegiliiniemäkset, bromokriptiini, lisuridi ym.; * i · ‘ 7. anti-inflammatoriset vaikuttavat aineet, kuten hydrokortisoni, kortisoni, deksametasoni, triamsinoloni, < * · ·*·Σ 30 prednisolini, ibuprofeeni, naprokseeni, fenoprofeeni, flur- * * * biprofeeni, indoprofeeni, ketoprofeeni, piroksikaami, dif-lunisaali ym. ; 8. antihistamiinit, kuten dimeenihydrinaatti, per- • ♦ • fenasiini, prometasiini, terfenadiini ym.
i * · » t » 114782 17 9. hengitysteihin vaikuttavat aineet, kuten teofyl-liini tai h2~adrenergiset agonistit, kuten albuteroli, ter-butaliini, fenoteroli, salbutamoli ym. ; 10. sympatomimeetit, kuten dopamiini, fenyylipro-5 panoliamiini, fenyyliefriini ym.
11. antimuskariinit, kuten atropiini, skopolamiini, homatropiini, bentsatropiini ym.; 12. dermatologisesti vaikuttavat aineet, kuten A-vitamiini, syklosporiini, deksoantenoli ym.; 10 13. prostaglandiinit, kuten prostaglandiini El, prostaglandiini E2, prostaglandiini F2 ja niiden analogit; 14. antiesterogeenit, kuten tamoksifeeni ja 3-hyd-roksi- ja 4-hydroksitamoksifeeni; 15. migreenilääkkeet, kuten dihydroergotamiini ja 15 pitsotyliini; 16. ulkuslääkkeet, kuten misoprostoli, omepratsoli, enprostiili tai ranitidiini.
Laastarin sisältämä absoluuttinen vaikuttavan aineen määrä määrää ajanjakson, jonka aikana pidetään yllä 20 jatkuva syöttö elimistöön. Siksi on toivottavaa sijoittaa mahdollisimman suuri määrä vaikuttavia aineita polymeeri-: ·' järjestelmään, kun laastarin käyttöaika on pitkä, ts. usei- ta päiviä tai jopa yksi viikko.
; Vaikuttavien aineiden liukoisuuden parantamiseksi 25 edelleen kokeiltiin esimerkkilaastarissa, joka sisälsi kah- ; ·, ta vaikuttavaa ainetta, estradiolia ja noretisteroniase- taattia, α-tokoferoliin verraten erilaisia lisäaineita, ku~ > » · ten tensidejä, öljyjä tai vaikeasti haihtuvia liuotteita. Tensidejä olivat esimerkiksi natriumlauryylisulfaatti, po- ·· < · ··'. 30 lyeteeni (20) sorbitaanimono-oleaatti, sakkaroosimonomyri- staatti (sakkaroosiesteri) tai muut toksilogisesti haitat-.“•j tomat aineet. Kaikki lisäaineet johtivat sisällytettyjen I * s vaikuttavien aineiden nopeutuneeseen uudelleenkiteytymi- • · • seen. Farmaseuttisesti yleisesti käytettävät öljyt, kuten 35 öljyhapon oleyyliesteri, oliiviöljy, soijaöljy ym., samoin kuin liuotteet, kuten propeeniglykoli, glyseroli, poly- 114782 18 eteeniglykoli tai dieteeniglykoli, pystyivät kyllä hidastamaan vaikuttavien aineiden uudelleenkiteytymistä mutta eivät estämään kiteytymistä (taulukko 1). Taulukossa 2 esitetään vertailun vuoksi α-tokoferolin vaikutus liukoisuuteen.
5 Niinpä 10 % α-tokoferolia pystyy stabiloimaan matriksissa estradiolin pitoisuuteen 2,5 % ja noretisteroniasetaatin pitoisuuteen 10 % asti. Tämä on äärimmäisen epätavallista, koska jopa hyvillä tunnetuilla liuotteilla, kuten öljyhapon oleyyliesterillä tai dieteeniglykolilla, oli selvästi hei-10 kömpi vaikutus. Liimamatriksi käsittää kaikissa tapauksissa 80 % akrylaatti- ja 20 % silikoniliimaa. Vaikuttavien aineiden pitoisuus oli 2,25 % estradiolia ja 8,45 % noreti-steroniasetaattia. Apuaineita lisättiin 1 ja 5 %. Varastointi tapahtui huoneenlämpötilassa suljetuissa poly-15 eteenipusseissa.
Taulukko 1
Erilaisten apuaineiden vaikutus estradiolin ja noretisteroniasetaatin uudelleenkiteytyrnisaikaan 20 huoneenlämpötilassa
Apuaine Pitoisuus Kiteytymisen kesto --- --- < 3 viikkoa ! · ; . Polyeteeni(20)-sorbi- 1 % <3 viikkoa ! ; 25 taanimono-oleaatti 5 % <1 viikko ! ’ Na-lauryylisulfaatti 1 % <3 viikkoa : 5 % <1 viikko » ! *, · Sakkaroosimonomyris- 1 % <3 viikkoa · ! taatti 5 % <2 viikkoa 30 Öljyhapon 1 % <4 viikkoa ·· oleyyliesteri 5 % <8 viikkoa
Oliiviöljy 1 % <3 viikkoa t'· 5 % < 5 viikkoa '«>’ Soijaöljy 1 % <3 viikkoa i '·' · 35 5 % <5 viikkoa
Propeeniglykoli 1 % <3 viikkoa 5 % <2 viikkoa » t
Glyseroli 1 % <3 viikkoa 114782 19 5 % <1 viikko PEG 400 1 % <3 viikkoa 5 % <1 viikko
Dieteeniglykoli 1 % <12 viikkoa 5 (Transcutol) 5 % <4 viikkoa
Vertailuesimerkki 1
Ihon läpäisy in vitro 72 tunnin aikana mitattuna karvattoman naarashiiren eristetyllä iholla on stabiileim-10 man järjestelmän kohdalla, joka sisältää 1 % imeytymistä edistäväksi aineeksi kuvattua Transcutolia, selvästi voimakkaampaa kuin tavanomaisen kaupallisen, etanolia imeytymistä edistävänä aineena sisältävän järjestelmän kohdalla (taulukko 2). Kiteytymiskäyttäytyminen on kuitenkin epätyy-15 dyttävää, niin ettei pystytä saamaan aikaan varastoinnin-kestävää laastaria. Tämän laastarin liimautumisominaisuudet ovat hyvät; yksittäisissä tapauksissa esiintyy kuitenkin ihon lievää punoitusta laastarin poistamisen jälkeen.
Esimerkki 1 20 Etsittäessä lisäaineita ihon punoituksen välttämi seksi sisällytettiin liimamatriksiin ensin luonnossa esiin-! ·1 : tyvää oi-tokoferolia (esimerkiksi Copherol, Henkel), joka on kosmetiikka-alalla tunnettu ihoa suojäävästä vaikutukses-! taan. Tällöin havaittiin täysin odottamattomasti, että li- j. 25 sättäessä erilaisia määriä α-tokoferolia voitiin vaikuttavien aineiden pitoisuuksia liimamatriksissa suurentaa sel- västi, ilman että tarkkailuaikana esiintyi uudelleenkitey- * 1 t tyrnistä (taulukko 3).
« i < « « f t • · • 1 I > » • · • » » ♦ > · 114782 20
Taulukko 3 α-tokoferolin vaikutus estradiolin ja noretisteroniasetaatin uudelleenkiteytymisaikaan , matriksiliima kuten taulukossa 1 5
Vaikuttavien aineiden α-tokoferoli- Kiteytymisen pitoisuudet pitoisuus kesto 2,25 % / 8,45 % 1 % <4 viikkoa
Estradioli / ΝΕΤΑ 10 2,25 % / 8,45 % 5 % >20 viikkoa
Estradioli / ΝΕΤΑ 2.5 % / 10 % 10 % >20 viikkoa
Estradioli / ΝΕΤΑ ΝΕΤΑ = noretisteroniasetaatti 15 Taulukkoon 4 on koottu in vitro -ihonläpäisytulokset valmisteille, joissa pitoisuudet ovat 2,25 % / 8,45 % ja 2.5 % / 10 % ja jotka sisältävät 5 ja 10 % α-tokoferolia. Kuvio 4 esittää plasman estradiolipitoisuutta ja kuvio 5 plasman NETA-pitoisuutta keksinnön mukaisen matriksilaasta- 20 rin ollessa kyseessä verrattuna kummassakin tapauksessa tavanomaisella kaupallisella etanolipitoisella säiliöjärjes-· telmällä saavutettuun vastaavaan arvoon.
* · I : Taulukko 4 ·· 25 5 % ja 10 % ot-tokoferolia sisältävällä matriksilaastarilla * > « i \ aikaansaatu in vitro -ihonläpäisy verrattuna tavanomaiseen < · . *. kaupalliseen säiliötyyppiseen etanolia sisältävään * ’ » laastariin, matriksiliima kuten taulukossa 1 i * ' ; 30 Laastari Vaikuttavan aineen määrä 48 h:ssa/cm2 < · ’·“ Estradioli Noretisteroniasetaatti
Matriksi, 5 % 9,3 pg 15,8 pg
Matriksi, 10 % 10,3 pg 21,4 pg Säiliö 2,7 pg 10,9 pg i ? · 35 Niinpä vaikuttavan aineen määrät, jotka ovat kulke- ' * neet 48 tunnissa 1 cm2:n läpi ihoa, ovat 5 % α-tokoferolia 114782 21 sisältävän laastarin kohdalla samaa suuruusluokkaa kuin Transcutolia sisältävän laastarin ollessa kyseessä. Suurentamalla α-tokoferolimäärää voidaan vaikuttavan aineen pitoisuutta laastarissa suurentaa, ja in vitro -ihonläpäisy 5 lisääntyy siten selvästi. Tämä vertailu osoittaa, että ot-tokoferolia sisältävillä laastareilla on samoin hyvät lä-päisyominaisuudet. Läpäisyarvot ovat kummankin vaikuttavan aineen kohdalla suurempia kuin tavanomaisella kaupallisella etanolipitoisella säiliöjärjestelmällä saavutetut. Lisäksi 10 D-a-tokoferoli on sangen tehokas uudelleenkiteytymistä vähentävä aine, joka antaa mahdollisuuden lähes kaksinkertaistaa vaikuttavan aineen pitoisuus liimamatriksissa.
Esimerkki 2
Koostumus: 15 Klonidiini 7,4 g α-tokoferoli (Copherol F 1300) 10,0 g
Durotak 1753 (126 - 1753) 41,3 g
Durotak 2287 41,3 g
Raaka-aineet liuotettiin ja levitettiin silikonikä-20 sitellylle kalvolle siten, että matriksin neliömassaksi tuli 96 g/m2, valmistettiin laminaatti esimerkkiä 1 vastaa- 1 * * .· · valla tavalla ja leikattiin irti laastari (TTS), jonka pin- ta-ala oli 10 cm .
Sen jälkeen määritettiin liukeneminen in vitro.
•j· 25 Koeolosuhteet: lapa-maljasekoitin ("Paddle over Disk"), de- ; mineralisoitu vesi, 32 °C, 900 ml, kierrostaajuus 50 min-1, ! , ;·, neljän vapautusmittauksen keskiarvo
Aika (h) 0 1 2 4 8 24 32 48 , Vapautuminen 0 0,43 0,62 0,91 1,35 2,48 2,85 3,67 •;'j 30 (mg/10 cm2 laastaria) • · *· .* Esimerkki 3
Koostumus: • ·,>| Selegiliini 20 g α-tokoferoli (Copherol F 1300) 20 g ν·: 35 Durotak 1753 (126 - 1753) 60 g * · 114782 22
Laastarit, joissa matriksin neliömassa oli 90 g/m2, valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti.
Sen jälkeen määritettiin liukeneminen in vitro. Koeolosuhteet: lapa-maljasekoitin ("Paddle over Disk"), de-5 mineralisoitu vesi, 32 °C, 900 ml, kierrostaajuus 50 min-1, neljän vapautusmittauksen keskiarvo
Aika (h) 0246
Vapautuminen (mg/10 cm2 laastaria) 0 14,2 18,8 20,5
Lisäksi määritettiin ihonläpäisy in vitro. Koeolo-10 suhteet: muunnettu Franz-kenno, hiiren iho, vastaanottaja 0,9 % NaCl:a ja 0,5 % NaN3:ä vedessä, kahden kennon keskiarvo.
Aika (h) 0 4 8 12 16 20 45 Läpäissyt määrä 7 140 252 649 775 890 1570 15 (pg/2,5 cm2 laastaria)
Vertailuesimerkki 1
Ihon läpäisy in vitro 72 tunnin aikana mitattuna karvattoman naarashiiren eristetyllä iholla on stabiileim-man järjestelmän kohdalla, joka sisältää 1 % imeytymistä 20 edistäväksi aineeksi kuvattua Transcutolia, selvästi voimakkaampaa kuin tavanomaisen kaupallisen, etanolia imeyty-: · mistä edistävänä aineena sisältävän järjestelmän kohdalla (taulukko 2). Kiteytymiskäyttäytyminen on kuitenkin epätyy-. ;: dyttävää, niin ettei pystytä saamaan aikaan varastoinnin- ·· 25 kestävää laastaria. Tämän laastarin liimautumisominaisuudet ; .·. ovat hyvät; yksittäisissä tapauksissa esiintyy kuitenkin * · , ;·. ihon lievää punoitusta laastarin poistamisen jälkeen.
• · • t · · • % • t • · * \ » • · * » · • · i » • * · » * * * 23 114782
Taulukko 2
Ihon läpäisy in vitro 1 % Transcutolia sisältävän laastarin yhteydessä verrattuna tavanomaiseen kaupalliseen säiliötyyppiseen etanolipitoiseen laastariin, 5 matriksiliima kuten taulukossa 1
Laastarityyppi Vaikuttavan aineen määrä 72 h:ssa/cm2
Estradioli Noretisteroniasetaatti
Metriksi 13,5 pg 17,8 pg 10 Säiliö 3,4 pg 6,5 pg Käyttöesimerkki 1
Estradioli 2,0 g a-tokoferoli 5,0 g
Durotak 1753 75,0 g 15 Bio-PSA X7-4602 18,0 g
Edellä esitettyjä raaka-aineita sekoitetaan, kunnes saadaan kirkas liuos. Liuosta sivellään silikonikäsitellyl-le kalvolle tai paperille, niin että tuloksena on neliömas-sa 100 g/m2. Kuivatulle matriksille laminoidaan läpinäkyvä 20 polypropeeni- tai polyesterikalvo. Laminaatista leikataan irti valmiita laastareita, joiden koko on 10 cm2 (vastaa V · 2 mg:aa vaikuttavaa ainetta) tai 40 cm2 (vastaa 8 mg:aa : vaikuttavaa ainetta) .
Esimerkit osoittavat, että α-tokoferolin suotuisten 25 vaikutusten ansiosta saavutetaan liimamatriksissa useita , .·. toivottuja ilmiöitä: - a-tokoferoli parantaa heikosti liimautuvien mat- * » * riksien adheesiovoimaa - α-tokoferolilla on ihoa suojaava vaikutus ··<· 30 - α-tokoferoli suurentaa vaikuttavien aineiden liu- • * · koisuutta matrikseihin enemmän kuin tavanomaiset öljyt - α-tokoferoli pienentää liimamatriksin vesipitoi- suutta • - α-tokoferoli suurentaa vaikuttavien aineiden ter- ν'. * 35 modynaamista aktiivisuutta hydratoituneissa matrikseissa • » 114782 24 - a-tokoferoli pystyy parantamaan heikosti imeytyvien vaikuttavien aineiden tunkeutumista ihon läpi ja tekee siten myös tarpeettomiksi ihoa mahdollisesti vaurioittavat imeytymistä edistävät aineet.
5 Käyttöesimerkki 2
Estradioli 2,5 g a-tokoferoli 10,0 g
Durotak 1753 88,0 g
Bio-PSA X7-4602 7,5 g 10 Raaka-aineista valmistetaan laminaatti käyttö esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Laastarien koko on 8 cm2 (2 mg estradiolia) ja 32 cm2 (8 mg estradiolia) . Matriksin neliömassa oli tässä yhteydessä 100 g/m2.
Käyttöesimerkki 3 ja vertailukäyttöesimerkki 1 15 Estradioli 2,5 g of-tokoferoli 7,5 g
Durotak 1753 90,0 g
Raaka-aineista valmistetaan laminaatti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Laastarien koko on 10 cm2 (2 mg estra-20 diolia) , 20 cm2 (4 mg estradiolia) ja 40 cm2 (8 mg estra diolia) ja matriksin neliömassa 80 g/m2. Ihon läpäisy in ' * vitro esitetään taulukossa 5 verrattuna tavanomaiseen kau- V palliseen estradiolisäiliölaastariin. Matriksilaastarin * * ,·* J estradiolipitoisuus oli 2,5 %.
* 2 ·;· 2 5 Laastari Vaikuttavan aineen määrä 48 h:ssa/cm
Estradioli
Matriksi, 2,5 % 9,7 /xg Säiliö 5,2 μg
Lisäksi määritettiin pitoisuuden muuttuminen veres-30 sä keksinnön mukaisen matriksilaastarin (20 cm ) ja tavan-omaisen kaupallisen estradiolisäiliölaastarin ollessa ky- i = * seessä. Tämä tutkimus tehtiin kuudella terveellä naispuoli-': * · sella koehenkilöllä. Sattumanvaraistetussa ristikokeessa käytettiin aina yhtä matriksi- tai säiliölaastaria 4 vuoro- * · *. 35 kautta ja määritettiin pitoisuuden muuttuminen veressä * r * * RIA:lla (radioimmuunimäärityksellä). Ennen laastarin käyt- 114782 25 töä mitattu veren taustaestradiolipitoisuus vähennettiin saaduista arvoista.
Tulosten (kuvio 1), erityisesti käyrän alle jäävien, absorboitunutta kokonaisestradiolimäärää osoittavien 5 pinta-alojen tilastollinen analysointi ei antanut tulokseksi merkitseviä eroja näiden kahden formulan välillä. Keksinnön mukaiselle matriksilaastarille oli kuitenkin tunnusomaista olennaisesti yhtenäisempi ja toistettavissa oleva pitoisuus veressä, joka pysyi säiliölaastariin verrattuna 10 koko käyttöajan vakiona. Vertaamalla kuviossa 1 käytettyjä merkintöjä on havaittavissa, että koehenkilöillä, joilla pitoisuudet veressä olivat alhaisia, tilanne oli tämä kummankin antotavan yhteydessä.
Käyttöesimerkki 4 ja vertailukäyttöesimerkki 2 15 Estradioli 2,5 g
Noretisteroniasetaatti (ΝΕΤΑ; 10 %) 10,0 g a-tokoferoli 10,0 g
Durotak 1753 100,0 grksi
Valmistettiin keksinnön mukaisia laastareita muuten 20 käyttöesimerkissä 3 kuvatulla tavalla, mutta laastarin koko oli 33 cm2.
: : Vapautus in vitro tehtiin esimerkin 3 mukaisesti; : : määritetyt tulokset esitetään graafisesti kuviossa 2. Vai kuttavien aineiden vapautuminen (mg/hH) on yleensä vakio 25 ajan funktiona. Tässä tapauksessa kävi kuitenkin yllättä-västi ilmi, ettei vapautuminen ajan funktiona ole vakio, ·] vaan ennemminkin on havaittavissa ylivapautumista suhteel- » · lisesti tarkasteltuna.
, Lisäksi määritettiin pitoisuuden muuttuminen veres- * * *··: 30 sä keksinnön mukaisen yhdistelmälaastarin ja kaupallisen
• I
yhdistelmälaastarin ollessa kyseessä; toteutuksen suhteen voidaan viitata käyttöesimerkkiin 3. Plasman estradiolipi- * « » toisuus on nähtävissä kuviosta 3 (pisteet vastaavat keksin-
* I
non mukaista laastaria ja ristit vertailulaastaria) ja i « · '·'·* 35 plasman NETA-pitoisuus kuviosta 4 (pisteet vastaavat kek- *·”· sinnön mukaista laastaria ja ristit vertailulaastaria). Ku- 26 114782 vioista 3 ja 4 on nähtävissä, että keksinnön mukaisen laastarin ollessa kyseessä pitoisuus plasmassa asettuu noin 45 - 50 tunnin kuluttua vakiotasolle, jota ei saavuteta vertailulaastarilla. Lisäksi vertailulaastarin yhteydessä 5 havaittiin yksi ihonvauriotapaus ja yksi vaikea ärsytysta-paus.
Vertailuesimerkki 3
Estradioli 2,25 g a-tokoferoli 5,00 g 10 Noretisteroniasetaatti 8,45 g
Durotak 1753 66,97 g
Bio-PSA X7-4602 22,33 g
Raaka-aineet liuotetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja niitä levitetään silikonikäsitellylle kalvolle si-15 ten, että kuivatun matriksin neliömassaksi tulee 88,9 g/m2. Laminaatista leikataan irti laastareita, joiden koko on 10 cm2 (vastaa 2 mg:aa estradiolia ja 7,5 mg:aa ΝΕΤΑ:a), 20 cm2 (vastaa 4 mg:aa estradiolia ja 15 mg:aa ΝΕΤΑ:a) tai 50 cm2 (vastaa 10 mg:aa estradiolia ja 37,5 mg:aa NETA:a).
20 Vertailuesimerkki 4
Noretisteroniasetaatti 10,0 g ! 1 ·' Durotak 1753 87,0 g ! a-tokoferoli 10,0 g
Raaka-aineet liuotetaan ja levitetään silikonikäsi-25 tellylle kalvolle siten, että kuivatun matriksin neliömas-saksi tulee 80 g/m2. Valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla laminaatti ja leikataan se laastareiksi, joiden koko on 20 cm2 (vastaa 16 mg:aa NETA:a).
s • · » « > · · I 1 1 * · * 1 • » mu • · • » 1 ·

Claims (8)

114782
1. Menetelmä laminaatin muodossa olevan lääke-laastarin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 a) valmistetaan matriksi, jolloin i) E-vitamiini tai E-vitamiinijohdos ja ii) vähintään yksi vaikuttava aine, joka valitaan estrogeeni- ja progestageenihormonien joukosta, iii) liuotetaan polymeeriin, jolloin polymeeri on akry- 10 laattipohjainen kopolymeeri ja akrylaattipohjainen polymeeri koostuu vähintään 50 paino-%:isesti al-kyyliakrylaattimonomeerista, käsittäen 2-etyyli-heksylaatin, ja mahdollisesti akrylaattimonomee-rista kopolymeroituina akryylihapon kanssa, 15 b) matriksi levitetään kantajalle laminaatin muodostami seksi ja c) laastari muodostuu laminaatin muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään sellaista vaikuttavan aineen 20 pitoisuutta tai ainakin yhden vaikuttavan aineen sellaista pitoisuutta, että asetettaessa laastari iholle vaikuttavan ,* · aineen tai ainakin yhden vaikuttavan aineen kyllästyspitoi- : : suus ylittyy.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun-25 nettu siitä, että käytetään vaikuttavan aineen tai aina- • » ·, kin yhden vaikuttavan aineen pitoisuutta, joka on lääke- laastarin varastoinnin aikana vallitsevissa olosuhteissa * · lähellä kyllästyspitoisuutta.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, · ·· «' 30 tunnettu siitä, että käytetään sellaista vaikuttavan i * aineen pitoisuutta tai ainakin yhden vaikuttavan aineen sellaista pitoisuutta, että laastarin käytön yhteydessä kyllästyspitoisuus ylittyy 5 - 100 %, erityisesti 20 - • · 80 %· * t · » # · t t * * t · • » 114782
5. Jonkin edeltävistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty kantaja on vettä ja vesihöyryä rajoitetusti läpäisevän tai läpäisemättömän kalvon muodossa.
6. Jonkin edeltävistä patenttivaatimuksista mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty E-vitamii-nijohdos on alfa-tokoferoli, alfa-tokoferoliasetaatti, al-fa-tokoferolisukkinaatti ja/tai alfa-tokoferolinikotinaat-ti.
7. Jonkin edeltävistä patenttivaatimuksista mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään E-vita-miini- ja/tai E-vitamiinijohdospitoisuutta, joka on alueella 0,5 - 20 paino-%, erityisesti 1 - 100 paino-% matriksis-ta laskettuna.
8. Jonkin edeltävistä patenttivaatimuksista mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan laastari, jonka hyväksyttävä koko on korkeintaan noin 200 cm2, jolloin vaikuttavan aineen pitoisuus veressä saatetaan lähelle terapeuttisesti toivottua pitoisuutta veressä säätä- 20 mällä E-vitamiini- ja/tai E-vitamiinijohdospitoisuutta. < 1 * 1 I 1 • c f I · » 1 » » » t c I « * « I 1 t » 1 i i • · • I I t • ΠΊΙ • I * · » » · I 1 il I 1 I t 114782
FI954989A 1993-04-20 1995-10-19 Menetelmä laminaatin muodossa olevan lääkelaastarin valmistamiseksi FI114782B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4312818 1993-04-20
DE4312818 1993-04-20
DE4339400 1993-11-18
DE19934339400 DE4339400A1 (de) 1993-11-18 1993-11-18 Wirkstoffpflaster
PCT/EP1994/001231 WO1994023707A1 (de) 1993-04-20 1994-04-20 Wirkstoffplaster
EP9401231 1994-04-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI954989A FI954989A (fi) 1995-10-19
FI954989A0 FI954989A0 (fi) 1995-10-19
FI114782B true FI114782B (fi) 2004-12-31

Family

ID=25925074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI954989A FI114782B (fi) 1993-04-20 1995-10-19 Menetelmä laminaatin muodossa olevan lääkelaastarin valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5683711A (fi)
EP (2) EP0813865B1 (fi)
JP (1) JP3489831B2 (fi)
AT (2) ATE163262T1 (fi)
AU (1) AU678237B2 (fi)
CA (1) CA2161004C (fi)
DE (2) DE59409873D1 (fi)
DK (2) DK0695177T3 (fi)
ES (2) ES2115231T3 (fi)
FI (1) FI114782B (fi)
HU (2) HU223042B1 (fi)
NO (1) NO311829B1 (fi)
PT (1) PT813865E (fi)
WO (1) WO1994023707A1 (fi)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4429667C2 (de) * 1994-08-20 1996-07-11 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung
DE19517145C2 (de) * 1995-05-10 2000-02-24 Hexal Pharmaforschung Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron
JPH11506744A (ja) * 1995-06-07 1999-06-15 ノウブン ファーマシューティカルズ インク. 室温で液体である低分子量薬を含む経皮組成物
US6316022B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
DE19533089C1 (de) 1995-09-07 1997-05-22 Hexal Ag Tacrin-Pflaster
DE19642043A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System (TTS) für die Verabreichung von Wirkstoffen zur Behandlung von Drogenabhängigkeit oder Drogensucht
DE19548332A1 (de) * 1995-12-22 1997-07-10 Rotta Res Bv Hormonpflaster
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US6767902B2 (en) 1997-09-17 2004-07-27 The Population Council, Inc. Androgen as a male contraceptive and non-contraceptive androgen replacement
US20020012694A1 (en) * 1997-09-17 2002-01-31 Alfred J. Moo-Young Transdermal administration of ment
WO1999026571A1 (en) 1997-11-25 1999-06-03 Theratech, Inc. Transdermal delivery devices containing polydiorganosiloxane polymers to regulate adhesive properties
DE19814257A1 (de) 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
DE19828273B4 (de) * 1998-06-25 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
US6475514B1 (en) 1998-12-03 2002-11-05 Andrew Blitzer Athletic patch
DE19859910C2 (de) * 1998-12-23 2001-03-22 Ratiopharm Gmbh Orales Arzneimittel
PT1154759E (pt) 1998-12-30 2008-11-20 Dexcel Ltd Concentrado dispersível para administração de ciclosporina
US6417227B1 (en) 1999-04-28 2002-07-09 Cg And Associates Methods of delivery of cetyl myristoleate
US6358939B1 (en) 1999-12-21 2002-03-19 Northern Lights Pharmaceuticals, Llc Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease
US6989377B2 (en) 1999-12-21 2006-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Treating vitamin D responsive diseases
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US7235397B1 (en) * 2000-04-14 2007-06-26 Gensys, Inc. Methods and compositions for culturing spirochete and treating spirochetal diseases
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10043321B4 (de) * 2000-08-24 2005-07-28 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
WO2002054996A2 (en) * 2000-10-23 2002-07-18 Euro Celtique Sa Terazosin transdermal device and methods
DE10141651B4 (de) * 2001-08-24 2007-02-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10141652B4 (de) * 2001-08-24 2011-04-07 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
IL160551A0 (en) * 2001-09-04 2004-07-25 Trommsdorff Arzneimittel Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails
US20040033255A1 (en) * 2002-06-10 2004-02-19 Baker Carl J. Transdermal delivery device disposal system
ES2274424T3 (es) * 2003-02-07 2007-05-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Sistema terapeutico transdermico, apropiado para la aplicacion de calor con el fin de acelerar la permeacion de sustancias activas, y su utilizacion.
CZ295826B6 (cs) * 2003-04-28 2005-11-16 Ústav Makromolekulární Chemie Av Čr Materiál pro krytí ran obsahující lapače radikálů
WO2005042055A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery device
US20050096311A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Cns Response Compositions and methods for treatment of nervous system disorders
DE102004059880A1 (de) * 2004-12-10 2006-06-14 Grünenthal GmbH Stabiles, hormonhaltiges (Zwischen-)Produkt
US20080138388A1 (en) * 2005-02-04 2008-06-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal Absorption Patch
US20070018059A1 (en) * 2005-07-25 2007-01-25 Woodcock John E Apparatus for holding a container at an angle
PL2120896T3 (pl) * 2007-01-11 2017-10-31 Drossapharm Ag Plaster aktywny medycznie
US8513323B2 (en) * 2007-06-22 2013-08-20 Kimbery-Clark Worldwide, Inc. Multifunctional silicone blends
WO2012065740A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Hexal Ag Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine
CN105209084B (zh) 2013-03-13 2018-07-03 艾利丹尼森公司 改善的粘合性能

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7711916A (nl) * 1977-10-29 1979-05-02 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van sterk geconcen- treerde farmaceutische preparaten van steroiden.
US4439432A (en) * 1982-03-22 1984-03-27 Peat Raymond F Treatment of progesterone deficiency and related conditions with a stable composition of progesterone and tocopherols
JPS59184121A (ja) * 1983-03-31 1984-10-19 Nitto Electric Ind Co Ltd アクリル系膏体
US5023084A (en) * 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
CH674618A5 (fi) * 1987-04-02 1990-06-29 Ciba Geigy Ag
US5300291A (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Method and device for the release of drugs to the skin
GB8807504D0 (en) * 1988-03-29 1988-05-05 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
JP2857882B2 (ja) * 1988-11-02 1999-02-17 富山化学工業株式会社 ピロキシカムのプラスター剤
DE3902013A1 (de) * 1989-01-25 1990-09-20 Knoll Ag Pflaster zur transdermalen anwendung
JP2875611B2 (ja) * 1990-08-29 1999-03-31 エーザイ株式会社 ケイ酸カルシウム含有外用剤
GB9021674D0 (en) * 1990-10-05 1990-11-21 Ethical Pharma Ltd Transdermal device
DE4116912A1 (de) * 1991-05-18 1992-11-26 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ergolin-derivate
KR930007445A (ko) * 1991-10-23 1993-05-20 원본미기재 국소 적용 배합물의 침투 증가방법
DE4237453C1 (fi) * 1992-11-06 1993-08-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De

Also Published As

Publication number Publication date
EP0813865B1 (de) 2001-09-19
AU678237B2 (en) 1997-05-22
EP0695177A1 (de) 1996-02-07
JPH09501398A (ja) 1997-02-10
EP0695177B1 (de) 1998-02-18
CA2161004A1 (en) 1994-10-27
HU0301253D0 (en) 2003-07-28
ATE163262T1 (de) 1998-03-15
DK0695177T3 (da) 1998-09-28
AU6569694A (en) 1994-11-08
NO954186L (no) 1995-10-19
CA2161004C (en) 2004-10-26
NO311829B1 (no) 2002-02-04
ATE205706T1 (de) 2001-10-15
EP0813865A1 (de) 1997-12-29
HU223045B1 (hu) 2004-03-01
DE59409873D1 (de) 2001-10-25
DE59405277D1 (de) 1998-03-26
HU9502994D0 (en) 1995-12-28
FI954989A (fi) 1995-10-19
JP3489831B2 (ja) 2004-01-26
US5683711A (en) 1997-11-04
NO954186D0 (no) 1995-10-19
ES2115231T3 (es) 1998-06-16
ES2164286T3 (es) 2002-02-16
WO1994023707A1 (de) 1994-10-27
HUT73668A (en) 1996-09-30
DK0813865T3 (da) 2001-11-19
US5830505A (en) 1998-11-03
FI954989A0 (fi) 1995-10-19
HU223042B1 (hu) 2004-03-01
PT813865E (pt) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114782B (fi) Menetelmä laminaatin muodossa olevan lääkelaastarin valmistamiseksi
US5613958A (en) Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs
US10272125B2 (en) Transdermal delivery of cannabidiol with other active moieties including cannabinoids
US20070264319A1 (en) Transdermal Antiemesis Delivery System, Method and Composition Therefor
US5314694A (en) Transdermal formulations, methods and devices
AU657502B2 (en) Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
US5601839A (en) Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug
FI115034B (fi) Menetelmä uudelleenkiteytymättömän estradiolia sisältävän laastarin valmistamiseksi
EP0186071A2 (en) Transdermal system for timolol
US9682068B2 (en) Transdermal therapeutic system for extended dosing of pramipexole in treating neurological disorders
US20060088580A1 (en) Hormone-containing transdermal therapeutic system with an active substance reservoir based on vinylacetate-vinylpyrrolidone copolymer with improved cohesion
DK164257B (da) Transdermalt farmaceutisk praeparat
CZ301726B6 (cs) Mikrorezervoárový systém na bázi polysiloxanu a ambifilních rozpouštedel
CZ75797A3 (en) Transdermal therapeutic system having the form of an adhesive plaster
KR100624500B1 (ko) 레리세트론 전달용 경피치료시스템
WO1991005529A1 (en) Drug delivery systems and matrix therefor
US7018648B2 (en) Transdermal device for administering testosterone or one of the derivatives thereof
DK175236B1 (da) Farmaceutisk præparat
KR20210105596A (ko) 그라니세트론을 함유하는 경피흡수제제
CN112533594A (zh) 含有卡巴拉汀的透皮治疗系统
WO2003097008A2 (en) Transdermal delivery device for the administration of fentanyl
IE69475B1 (en) Pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired