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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Vorliegende
Erfindung betrifft ein Entsorgungssystem zum Verhindern, Hemmen
und/oder Vermindern des absichtlichen und/oder versehentlichen Missbrauchs
einer transdermalen Abgabevorrichtung („TDD"), die einen pharmazeutischen Wirkstoff,
wie ein Opioid, enthält.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Entsorgen einer TDD
und/oder zum Verhindern des Missbrauchs einer TDD oder eines Inhaltsstoffs
einer TDD.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Transdermale
Dosierungsformen sind eine zum Verabreichen einer Vielzahl verschiedener
therapeutischer Wirkstoffe, einschließlich aber nicht beschränkt auf
Analgetika, wie etwa Opioid-Analgetika, bequeme Dosierungsform.
Typische Opioid-Analgetika schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf
Fentanyl, Buprenorphin, Etorphine und andere hochwirksame Narkotika.
Andere therapeutische Wirkstoffe, die durch ein transdermales Abgabesystem
verabreicht werden können,
schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf Anti-Emetika (Scopolamin), kardiovaskuläre Mitteln (Nitrate und Clonidin),
Hormone (Östrogen
und Testosteron), Nikotin, Vitamine, Nahrungsergänzungsmittel, etc.
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Die
gebräuchlichste
transdermale Dosierungsform ist ein diffusionsgetriebenes transdermales
System (transdermales Pflaster), das entweder ein Flüssigkeitsreservoir
oder ein Matrixsystem mit einem Arzneistoff im Klebstoff verwendet.
Andere transdermale Dosierungsformen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf topische
Gele, Lotionen, Salben, transmukosale Systeme und Vorrichtungen
sowie iontophoretische (elektrische Diffusion) Abgabesysteme.
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Transdermale
Dosierungsformen sind besonders nützlich bei der zeitlich festgelegten
Freisetzung und verzögerten
Freisetzung von Wirkstoffen. Viele Dosierungsformen und insbesondere
jene zur zeitlich festgelegten und verzögerten Freisetzung von Wirkstoff(en)
enthalten jedoch große
Mengen an Wirkstoff(en), oftmals ein Vielfaches der tatsächlich absorbierten
Dosis. Die Dosierungsform enthält
oftmals einen Wirkstoffüberschuss
oder gibt weniger als die Gesamtmenge ihres Wirkstoffs an den behandelten
Patienten ab. Dies führt dazu,
dass ein Großteil
des Wirkstoffs nach Verwendung in der Dosierungsform verbleibt.
Sowohl die nicht verwendete Dosierungsform als auch der Teil des
Wirkstoffs, der nach Verwendung in der Dosierungsform verbleibt,
können
Gegenstand eines rechtswidrigen Missbrauchs sein, insbesondere wenn
der Wirkstoff ein Narkotikum oder eine unter Kontrolle stehende
Substanz ist. Beispielsweise können
verwendete Dosierungsformen, die überschüssiges oder nicht verwendetes
Opioid enthalten, durch Kauen oder Extraktion durch einen Drogenabhängigen unbefugt
verwendet werden. Selbst sorgfältige
Entsorgung der verwendeten Dosierungsformen ist möglicherweise
nicht vollständig
wirksam zur Verhinderung des Missbrauchs, insbesondere bei unvollständiger oder
teilweiser Einhaltung.
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U.S.
Patent Nr. 5,804,215 an Cubbage et al. betrifft ein Entsorgungssystem
für ein
transdermales Pflaster, das ein Medikament, wie Nikotin, enthält, umfassend
ein mit Klebstoff beschichtetes bewegliches reißbeständiges Substrat. Das gebrauchte
transdermale Pflaster wird auf das Substrat geklebt, um das transdermale
Pflaster einzukapseln und den Zugang dazu zu verhindern. Klebstoffe
auf Kautschukbasis werden von Cubbage bevorzugt.
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U.S.
Patent Nr. 5,149,538 an Granger et al. und 5,236,714 an Lee et al.
treffen jeweils missbrauchssichere Dosierungsformen für die transdermale
Verabreichung von Opioiden. In diesen Patenten werden die transdermalen
Pflaster jeweils mit einem Opioid-Antagonisten versehen, der aus
dem Pflaster extrahiert werden soll, wenn das Pflaster gekaut oder
einem Extraktionsverfahren unterzogen wird. Der Opioid-Antagonist soll
jeglichen euphorischen Effekt, der durch Missbrauch der Dosierungsform
angestrebt wird, blockieren.
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Versehentlicher
und/oder absichtlicher Missbrauch von transdermalen Abgabevorrichtungen
bleibt ein erhebliches Gesundheitsproblem. Daher besteht ein Bedarf
an Entsorgungssystemen für
ein transdermales Abgabesystem, die für Missbrauch weniger anfällig sind
als gegenwärtig
im Stand der Technik bekannt.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Eine
Ausführungsform
der Erfindung betrifft ein TDD-Entsorgungssystem, umfassend mindestens
ein erstes Substrat, das eine Klebstoffbeschichtung auf einer der
Flächen
aufweist; und eine oder mehrere der folgenden Komponenten, die mindestens
in oder auf einer der Klebstoffbeschichtungen oder in oder auf dem
ersten Substrat zugegen sind oder jegliche Kombinationen davon:
- (a) ein Monomer und mindestens ein Co-Monomer;
- (b) einen Initiator und ggf. mindestens einen Co-Initiator;
- (c) mindestens ein Quervernetzungsmittel; und
- (d) mindestens ein Wirkstoffdeaktivierungsmittel, z.B. einen
Opioid-Antagonisten zur Verwendung mit einer TDD, umfassend einen
Opioid-Agonisten.
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Eine
andere Ausführungsform
der Erfindung betrifft ein TDD-Entsorgungssystem, weiterhin umfassend
eine oder mehrere der folgenden Komponenten, die mindestens in oder
auf einer der Klebstoffbeschichtungen oder in oder auf einem zweiten
Substrat zugegen sind oder jegliche Kombinationen davon:
- (a) ein Monomer und ggf. mindestens ein Co-Monomer;
- (b) einen Initiator und ggf. mindestens einen Co-Initiator;
- (c) mindestens ein Quervernetzungsmittel; und
- (d) mindestens ein Wirkstoffdeaktivierungsmittel.
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Eine
zusätzliche
Ausführungsform
der Erfindung betrifft ein Kit, umfassend eine transdermale Abgabevorrichtung,
umfassend mindestens einen Wirkstoff; und ein TDD-Entsorgungssystem,
wobei das TDD-Entsorgungssystem umfasst:
- (i)
mindestens ein erstes Substrat, das eine Klebstoffbeschichtung auf
einer Fläche
davon aufweist; und
- (ii) eine oder mehrere der folgenden Komponenten, die in oder
auf der Klebstoffbeschichtung oder in oder auf dem ersten Substrat
zugegen sind oder jegliche Kombinationen davon:
- (a) ein Monomer und ggf. mindestens ein Co-Monomer;
- (b) einen Initiator und ggf. mindestens einen Co-Initiator;
- (c) mindestens ein Quervernetzungsmittel; und
- (d) mindestens ein Wirkstoffdeaktivierungsmittel.
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In
einer Ausführungsform
umfasst das TDD-Entsorgungssystem mindestens ein nicht μ-Opioid-Deaktivierungsmittel,
das mindestens in oder auf der Klebstoffbeschichtung oder in oder
auf dem ersten und/oder zweiten Substrat zugegen ist oder jegliche
Kombinationen davon.
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Eine
andere Ausführungsform
der Erfindung betrifft ein Kit, umfassend eine transdermale Abgabevorrichtung,
die mindestens einen Wirkstoff enthält; und ein TDD-Entsorgungssystem,
umfassend mindestens ein erstes starres, nicht planares Substrat
mit einer Klebstoffbeschichtung auf mindestens einer Fläche.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung betrifft ein Kit, umfassend eine transdermale Abgabevorrichtung,
umfassend Buprenorphin oder eine pharmazeutisch verträgliche Form
oder Derivat von Buprenorphin; und ein TDD-Entsorgungssystem, umfassend
mindestens ein erstes Substrat mit einer Klebstoffbeschichtung auf
einer Fläche
davon.
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Eine
zusätzliche
Ausführungsform
der Erfindung betrifft ein Kit, umfassend eine transdermale Abgabevorrichtung,
umfassend Fentanyl oder eine pharmazeutisch verträgliche Form
oder Derivat von Fentanyl; und ein TDD-Entsorgungssystem, umfassend
mindestens ein erstes Substrat mit einer Klebstoffbeschichtung auf
einer Fläche
davon.
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Eine
zusätzliche
Ausführungsform
der Erfindung betrifft ein Kit, umfassend eine transdermale Abgabevorrichtung,
umfassend Oxycodon oder eine pharmazeutisch verträgliche Form
oder Derivat von Oxycodon; und ein TDD-Entsorgungssystem, umfassend
mindestens ein erstes Substrat mit einer Klebstoffbeschichtung auf
einer Fläche
davon.
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Eine
andere Ausführungsform
der Erfindung betrifft ein TDD-Entsorgungssystem, umfassend mindestens
ein erstes Substrat mit einer Klebstoffbeschichtung auf einer Fläche davon,
wobei der Klebstoff ein Klebstoff auf Silikonbasis ist.
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Eine
andere Ausführungsform
der Erfindung betrifft ein TDD-Entsorgungssystem, umfassend mindestens
ein erstes Substrat mit einer Klebstoffbeschichtung auf einer Fläche davon,
wobei der Klebstoff ein Klebstoff auf Acrylatbasis ist.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung betrifft ein TDD-Entsorgungssystem und/oder ein Kit,
das dieses umfasst, wobei das erste Substrat des TDD-Entsorgungssystems
eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufweist:
- (a) im Wesentlichen lösungsmittelundurchlässig;
- (b) im Wesentlichen nicht lösungsmittelquellbar;
- (c) im Wesentlichen reißfest;
und
- (d) im Wesentlichen schnittresistent.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1A–1D zeigen
jeweils ein TDD-Entsorgungssystem gemäß der vorliegenden Erfindung
mit einer Fläche
zum Immobilisieren und Isolieren einer einzelnen TDD, wie einem
Pflaster oder Mehrfach-TDD.
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2A–2C zeigen
TDD der Form Reservoir-Typ, Polymermatrix-Typ bzw. vom Typ mit Wirkstoff im
Klebstoff.
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3 zeigt
ein TDD-Entsorgungssystem, enthaltend ein Gemisch von Monomeren,
einem Initiator, ggf. einem Quervernetzungsmittel und auch einem
Deaktivierungsmittel ggf. in einem Gemisch mit einem Degradationsmittel
innerhalb des gleichen Bereichs.
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4 zeigt
ein TDD-Entsorgungssystem mit einem Deaktivierungsmittel ggf. im
Gemisch mit einem Degradationsmittel in einem ersten Bereich und
einem Gemisch von Monomeren, einem Initiator und ggf. einem Quervernetzungsmittel
in einem zweiten Bereich.
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5–10 zeigen
jeweils die Menge an Buprenorphin (BUP), die aus einer TDD aus 2B durch Extraktion
mit destilliertem Wasser Ethylacetat, Ethanol, Ethylether, Aceton
bzw. Methanol extrahierbar und daher einem Missbrauch zugänglich sind
und als die TDD in einem Buprenorphin TDD-Entsorgungssystem aus 1B immobilisiert
und isoliert wurde.
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11 zeigt
ein okklusives TDD-Entsorgungssystem gemäß der vorliegenden Erfindung,
gebunden als Buch in der Form eines Blatts oder mehrerer Blätter, jeweils
mit einem Bereich zum Immobilisieren und Isolieren einer einzelnen
TDD, wie einem Pflaster oder Mehrfach-TDD.
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12A–D
zeigen ein okklusives TDD-Entsorgungssystem gemäß der vorliegenden Erfindung,
gebunden in einem Buch in Form von mehreren zweifach gefalteten
Blättern,
jeweils mit einem Bereich zum Immobilisieren und Isolieren einer
einzelnen TDD, wie einem Pflaster oder Mehrfach-TDD.
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13 zeigt
ein Kit gemäß der vorliegenden
Erfindung, einschließlich
eines Behälters,
der eine oder mehrere transdermale Abgabevorrichtungen und ein TDD-Entsorgungssystem
in Form eines Booklets enthält, das
an einer Außenseite
des Behälters
befestigt ist.
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14 zeigt ein TDD-Entsorgungssystem gemäß der vorliegenden
Erfindung, umfassend zwei starre, nicht planare Substrate.
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DEFINITIONEN
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Der
Begriff „transdermale
Abgabevorrichtung" oder „TDD", wie hier verwendet,
bezieht sich auf eine Vorrichtung, die, wenn sie mit der Haut eines
Patienten kontaktiert wird, eine therapeutisch wirksame Menge eines
biologischen Wirkstoffs, wie etwa einer pharmazeutischen Verbindung,
z.B. einem Opioid, durch die Haut in den systemischen Kreislauf
transdermal abgeben kann.
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Der
Begriff „Opioid", wenn hier isoliert
verwendet, bezieht sich auf eine Verbindung mit μ-Opioid-Rezeptoragonist-Aktivität.
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Wie
hier verwendet, beziehen sich die Begriffe „nicht μ-Opioid" und „nicht μ-Opioid-Agonist" auf einem Wirkstoff, der ggf. stereospezifisch
an jeglichen κ-Opioid-Rezeptor, δ-Opioid-Rezeptor und/oder
ORL-1-Opioid-Rezeptor bindet, aber bezeichnenderweise nicht an einen μ-Opioid-Rezeptor,
und Agonistaktivität
erzeugt.
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Wie
hier verwendet, ist der Begriff „Deaktivierungsmittel" synonym mit dem
Begriff „Degradationsmittel" und schließt „Inaktivierungsmittel" ein.
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Wie
hier verwendet, bezieht sich der Begriff „nicht μ-Opioid-Deaktivierungsmittel" auf ein Mittel,
das nicht μ-Opioid-Agonisten
deaktiviert oder abbaut, aber welches einen Opioid-Agonisten, wie hier
definiert, nicht deaktiviert oder abbaut.
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Selbstverständlich schließt jede
Bezugnahme auf irgendeine pharmazeutische Verbindung innerhalb dieser
Offenbarung, wenn nicht anders angegeben, nicht nur diese pharmazeutische
Verbindung, d.h. die so genannte freie Form der Verbindung, sondern
auch pharmazeutisch verträgliche
Derivate der Verbindung, z.B. pharmazeutisch verträgliche Salze
der Verbindung, Basenformen der Verbindung und deren Gemische, auch Gemische
der freien Form und jegliche oder alle Derivat(e) und Stereoisomere
davon, ein.
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Der
Begriff „pharmazeutisch
verträgliches
Salz", wie hier
verwendet, z.B. für
ein Opioid, bezieht sich auf ein aus einer Säure und der basischen Stickstoffgruppe
eines Opioids gebildeten Salz. Bevorzugte Salze schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf Sulfat, Zitrat, Acetat, Oxalat, Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat,
Hydrogensulfat, Phosphat, saures Phosphat, Isonicotinat, Lactat,
Salicylat, saures Zitrat, Tartrat, Oleat, Tannatat, Pantothenat,
Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat,
Glucaronat, Saccharat, Format, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat,
Ethansulfonat, Benzylsulfonat, p-Tolulsulfonat und Pamoat (d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)).
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Der
Begriff „Basenform", wie hier verwendet,
z.B. für
ein Opioid, bezieht sich auf ein Salz, hergestellt aus einem Opioid
mit einer sauren funktionellen Gruppe, wie etwa einer funktionellen
Carbonsäure
oder Sulfonsäure
Gruppe, und einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder
organischen Base. Geeignete Basen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf
Hydroxide von Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium; Hydroxide
von erdalkalimetallen wie Kalzium und Magnesium; Hydroxide von anderen
Metallen wie Aluminium und Zink; Ammoniak und organischen Aminen,
wie unsubstituierten oder Hydroxy substituierten Mono-, Di- oder
Trialkylaminen; Dicyclohexylaminen; Tributylamin; Pyridin; N-Methlyl,
N-Ethylamin; Diethylamin; Triethylamin; Mono-, Bis- oder Tris-(2-hydroxy-niederalkylaminen),
wie Mono-, Bis- oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin, 2-Hydroxytert-butylamin
oder Tris-(hydroxymethyl)methylamin, N,N,-Di-niederalkyl-N-(hydroxyniederalkyl)-aminen,
wie N,N-Dimethyl-N-(2-hydroxyethyl)amin oder Tri-(2-hydroxyethyl)amin;
N-Methyl-D-glucamin; und Aminosäuren,
wie Arginin, Lysin und dergleichen.
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Der
Begriff „im
Wesentlichen", wie
hier verwendet, sollte im Bezug auf ein Adjektiv oder einer unmittelbar
nachfolgenden adjektiven Formulierung so verstanden werden, dass
das Adjektiv oder die adjektive Formulierung mindestens auf etwa
ein 95% Niveau, vorzugsweise auf mindestens etwa ein 98% Niveau,
stärker bevorzugt
auf mindestens ein 99% Niveau, z.B. auf ein mindestens etwa 99.9%
Niveau zutrifft, bezogen auf das Nomen oder Pronomen, auf das sich
das Adjektiv oder die adjektive Formulierung bezieht. Alternativ
kann der Begriff „im
Wesentlichen" mit
dem Begriff „vollständig" austauschbar verwendet
werden.
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Der
Begriff „im
Wesentlichen nicht",
wie hier verwendet, sollte im Bezug auf ein Adjektiv oder eine unmittelbar
nachfolgende adjektive Formulierung so verstanden werden, dass das
Adjektiv oder die adjektive Formulierung auf ein nicht mehr als
etwa ein 5% Niveau vorzugsweise nicht mehr als etwa ein 2% Niveau,
stärker
bevorzugt nicht mehr als etwa ein 1% Niveau, beispielsweise nicht
mehr als etwa ein 0,1% Niveau zutrifft, bezogen auf das Nomen oder
Pronomen, auf das sich das Adjektiv oder die adjektive Formulierung
bezieht. Alternativ kann der Begriff „im Wesentlichen nicht" mit dem Begriff „vollständig nicht" austauschbar verwendet werden.
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Der
Begriff „etwa", wie hier verwendet,
sollte im Bezug auf einen numerischen Wert oder Bereich als plus
oder minus 10% des numerischen Wertes oder Bereichs verstanden werden.
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Wie
hier verwendet, schließt
der Begriff „Copolymer" ein Polymer, umfassend
mindestens zwei verschiedene Monomeruntereinheiten, ein. Eine Polymerkette,
die aus drei verschiedenen Monomeren besteht (auch als Terpolymer
bekannt), ist daher im Begriff „Copolymer" eingeschlossen, wie es auch für Polymerketten,
die mehr als drei verschiedene Monomereinheiten enthalten, der Fall
ist.
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Wie
hier verwendet, schließt
der Begriff „Oligomer" Verbindungen ein,
umfassend sich wiederholende Monomereinheiten, wie bei einem Polymer
oder Copolymer, aber mit einem niedrigen Molekulargewicht, so dass
die Verbindung nicht als Polymer angesehen werden würde.
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GENAUE BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Diese
Anmeldung nimmt die Priorität
der provisorischen U.S. Patentanmeldung Nr. 60/387,800, eingereicht
am 10. Juni 2002, in Anspruch, welche hiermit in ihrer Gesamtheit
durch explizite Bezugnahme darauf durch Bezugnahme aufgenommen wird.
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Das
Entsorgungssystem der Erfindung kann zum Entsorgen eines jeglichen
Typs von TDD verwendet werden, ungeachtet der Konstruktion oder
Form dieser Vorrichtung und ungeachtet des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe,
die in der Vorrichtung enthalten sind. Wirkstoffe, die typischerweise
mit einem TDD verabreicht werden, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf
Opioide, nicht μ-Opioide,
Antiemetika (Scopolamine), kardiovaskulären Mitteln (Nitrate und Clonodin),
Hormone (Östrogen
und Testosteron), Nikotin, Vitamine, Nahrungsergänzungsmittel. Zum Zwecke der
Veranschaulichung wird hier primär
auf TDD, die ein Opioid-Analgetikum als den pharmazeutischen Wirkstoff
enthalten, Bezug genommen werden.
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1. Transdermale
Abgabevorrichtungen
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Typische
TDD enthalten eine pharmazeutische Verbindung, wie etwa mindestens
ein Opioid, und ggf. mindestens einen Opioid-Antagonisten in einer
zum Inhibieren des euphorischen Effekts des Opioids ausreichenden
Menge, für
den Fall, dass das Opioid und der Opioid-Antagonist beispielsweise oral, intravenös, bukkal,
nasal, parenteral, rektal und/oder vaginal an einen Säuger, normalerweise
einen Menschen, verabreicht werden. Im Kontakt mit der Haut eines
Patienten erlauben solche typischen TDD die transdermale Verabreichung
des Opioids, aber lassen entweder (a) nur die Verabreichung einer
kleinen Menge des Opioid-Antagonisten
zu, die zum Inhibieren des analgetischen Effekts des Opioids nicht
wirksam ist, oder (b) lassen die transdermale Verabreichung des
Opioid-Antagonisten nicht zu. Wenn solche TDD aber verwendet werden,
um das Opioid über
eine andere als transdermale Route zu verabreichen, z.B. wie etwa
intravenös,
bukkal, nasal, oral, parenteral, rektal und/oder vaginal, dann mildert
oder inhibiert der Opioid-Antagonist den euphorischen Effekt des
Opioids. Vorzugsweise inhibieren derartige TDD den euphorischen
Effekt des Opioids bei anderer als transdermaler Verwendung unabhängig davon,
ob die Vorrichtung vorher zweckgemäß zur Behandlung oder Verhütung von
Schmerz verwendet wurde.
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Obwohl
nicht erforderlich kann ein TDD so konstruiert werden, dass es einen
Drogenabhängigen
davon abhält,
entweder (a) den Opioid-Antagonisten von dem Opioid abzutrennen
oder (b) das Opioid aus der TDD zu isolieren, und dann das Opioid über eine
andere Route selbst zu verabreichen, wie etwa aber nicht beschränkt auf
oral, parenteral, nasal, intravenös, bukkal oder durch Inhalation
von Dämpfen,
d.h. einem Verabreichungsweg, der einen schnellen euphorischen Rausch,
auch bekannt als „Explosion" (engl. „burst"), den Drogenabhängige bevorzugen,
erzeugt. Wenn beispielsweise ein Drogenabhängiger versucht, das Opioid
aus der TDD durch Eintauchen in ein Lösungsmittel zu extrahieren,
dann würde
der Opioid-Antagonist auch extrahiert werden, was ein Gemisch aus
dem Opioid und dem Opioid-Antagonisten bereitstellt. Wenn ein Gemisch aus
dem Opioid und dem Opioid-Antagonisten über eine
andere als die beabsichtigte transdermale Route verabreicht wird, dann
würde der
Opioid-Antagonist seinen antagonistischen Effekt ausüben, um
den euphorischen Effekt des Opioids zu inhibieren.
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Jegliche
Vorrichtung, die dem Fachmann zur transdermalen Verabreichung eines
therapeutischen Mittels an einen Patienten bekannt ist, kann als
eine TDD qualifiziert werden. Beispielsweise kann die TDD eine TDD
vom Reservoir-Typ, eine TDD vom Polymermatrix-Typ oder ein TDD vom Typ mit Wirkstoff
im Klebstoff sein (siehe beispielsweise H.S. Tan und W.R. Pfister,
Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems,
PSTT, Vol. 2, Nr. 2, Feb. 1999, Seiten 60–69, dessen Offenbarungsgehalt
hier durch Bezugnahme aufgenommen ist). Die TDD ist so beschaffen,
dass sie im Kontakt mit der Haut des Patienten eine analgetisch
wirksame Menge des Opioids transdermal an den Patienten verabreicht.
Der Opioid-Antagonist verbleibt aber entweder in der TDD und wird
nicht an den Patienten verabreicht oder wird an den Patienten in einer
zum Inhibieren des analgetischen Effekts des Opioids unzureichenden
Menge verabreicht.
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Eine
TDD vom Reservoir-Typ umfasst typischerweise ein Reservoir, normalerweise
eine Flüssigkeit, das
zwischen einer undurchlässigen
Rückseitenfolie
und einer Geschwindigkeits kontrollierenden Membran, die mit einem
Haftklebstoff bedeckt ist, der die Haut kontaktiert, angebracht
ist. Das Reservoir, welches eine Lösung oder eine Dispersion sein
kann, enthält
das Opioid und den Opioid-Antagonisten. Die TDD wird durch die undurchlässige Rückseitenfolie
gestützt
und die Klebstoffoberfläche
wird durch eine Trennlage geschützt. Zum
Verabreichen des Opioids wird die Trennlage entfernt, um den Haftklebstoff
freizulegen, und der Haftklebstoff wird mit der Haut kontaktiert.
Das Opioid ist durch die Geschwindigkeits kontrollierende Membran
permeabel, durchdringt diese und den Klebstoff, kontaktiert die
Haut und durchdringt dann die Haut. Die Verabreichungsrate des Opioids
wird üblicherweise
durch die Rate bestimmt, mit der das Opioid die Geschwindigkeits kontrollierende
Membran durchdringt. Vorzugsweise beeinflusst der Haftklebstoff
die Verabreichungsrate nicht negativ und reagiert nicht chemisch
mit dem Opioid. Die Verabreichungsrate ist derartig, dass eine analgetisch wirksame
Menge des Opioids an den Patienten verabreicht wird. Im Gegensatz
zu dem Opioid durchdringt jedoch der Opioid-Antagonist, welcher an einer beliebigen
Stelle in dem Reservoir vorhanden sein kann, vorzugsweise nicht
die Geschwindigkeits kontrollierende Membran oder, falls doch, durchdringt
diese in einer Menge, die zum Inhibieren des analgetischen Effekts
des Opioids nicht ausreichend ist.
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2A zeigt
eine Ausführungsform
einer TDD vom Reservoir-Typ. Die TDD 10 umfasst ein Reservoir 11,
typischerweise in Form einer Lösung
oder einer Dispersion 12 mit einem darin dispergierten
Opioid 13 und einem Opioid-Antagonisten 14. Das
Reservoir 11 ist zwischen einer undurchlässigen Rückseitenfolie 15,
einer Geschwindigkeits kontrollierenden Membran 16 und
einem Haftklebstoff 17 angeordnet. Eine Trennlage 18 ist auf
die Haftklebstoffschicht 17 aufgebracht und wird vor Verwendung
entfernt. Vorzugsweise sind das Opioid und der Opioid-Antagonist über das
Reservoir dispergiert, obwohl eine einheitliche Dispergierung nicht
notwendig ist.
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Eine
Abwandlung der TDD vom Reservoir-Typ ist das Polymermatrix-Design.
Im Polymermatrix-Design wird das Opioid und der Opioid-Antagonist
in einer Polymermatrix, die die Verabreichungsrate des Opioids kontrolliert,
dispergiert. Ähnlich
dem Design mit Flüssigkeitsreservoir
wird das Polymermatrix-Reservoir auf einer undurchlässigen Rückseitenfolie
unterstützt.
Anstatt einer kontinuierlichen Klebstoffschicht weist jedoch das
Polymermatrix-Design üblicherweise
einen peripheren Klebstoffring auf, der entlang der Kanten des Pflasters
angebracht ist. Eine Trennlage schützt die Klebstoffoberfläche und
die Oberfläche
der Polymermatrix. Um das Opioid zu verabreichen wird die Trennlage
entfernt, um die Polymermatrix und den Haftklebstoffring freizulegen,
und die Vorrichtung wird mit der Haut kontaktiert. Der Klebstoffring
hält die
Vorrichtung an der Haut, so dass die Polymermatrix direkt die Haut
kontaktiert. Wenn die Polymermatrix mit der Haut kontaktiert wird, diffundiert
das Opioid aus der Polymermatrix, kontaktiert die Haut des Patienten
und durchdringt die Haut. Die Verabreichungsrate des Opioid-Agonisten
wird üblicherweise
durch die Diffusionsrate des Opioids aus der Polymermatrix bestimmt.
Die Verabreichungsrate ist derartig, dass eine analgetisch wirksame
Menge des Opioids an den Patienten verabreicht wird. Der Opioid-Antagonist,
der an einem beliebigen Ort in der Polymermatrix vorhanden sein
kann, diffundiert andererseits nicht aus der Polymermatrix oder,
falls doch, diffundiert in einer Menge, die zum Inhibieren des analgetischen
Effekts des Opioids nicht ausreichend ist.
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2B zeigt
eine typische Ausführungsform
einer TDD der vorliegenden Erfindung vom Polymermatrix-Typ. Die
TDD 20 umfasst ein Reservoir 21 in Form einer
Polymermatrix 22 mit einem darin dispergierten Opioid 23 und
einem Opioid-Antagonisten 24. Vorzugsweise sind das Opioid
und der Opioid-Antagonist über die
Polymermatrix dispergiert, obwohl eine einheitliche Dispergierung
nicht notwendig ist. Die Polymermatrix 21 ist auf einer
undurchlässigen
Rückseitenfolie 25 unterstützt und
weist einen peripheren Klebstoffring 26 auf, der an den
Kanten des Pflasters angebracht ist. Eine Trennlage 28 wird
auf den peripheren Ring des Klebstoffs 26 aufgebracht und
die Polymermatrix 22 wird vor Verwendung entfernt.
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Die
TDD vom Typ mit Wirkstoff im Klebstoff umfasst den Opioid-Agonisten
und den Opioid-Antagonisten direkt in der Haftklebstoffmatrix dispergiert.
Die Klebstoffmatrix wird typischerweise auf der Oberseite mit einer
undurchlässigen
Rückseitenfolie
und auf der Seite, die zur Haut zeigt, mit einer undurchlässigen Trennlage
unterstützt.
Zum Verabreichen des Opioids wird die Trennlage entfernt, um die
Klebstoffmatrix freizulegen, und die Vorrichtung wird mit der Haut
kontaktiert. Die Klebstoffmatrix befestigt die Vorrichtung an der
Haut und bewirkt typischerweise die Kontrolle der Verabreichungsrate
des Opioids. Ähnlich
dem Polymermatrix-Design erlaubt das Design mit Wirkstoff im Klebstoff
dem Opioid aus der Klebstoffmatrix zu diffundieren, die Haut des
Patienten zu kontaktieren und die Haut zu durchdringen. Die Verabreichungsrate
des Opioids wird üblicherweise
durch die Diffusionsrate des Opioids aus der Klebstoffmatrix bestimmt.
Die Diffusionsrate ist derartig, dass eine analgetisch wirksame
Menge des Opioids an den Patienten verabreicht wird. Andererseits
diffundiert der Opioid-Antagonist, der an einer beliebigen Stelle
der Klebstoffmatrix vorhanden sein kann, nicht aus der Klebstoffmatrix
oder nur in einer Menge, die zum Inhibieren des analgetischen Effekts
des Opioids nicht ausreichend ist.
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2C zeigt
eine Ausführungsform
einer TDD der Erfindung eines typischen Typs mit Wirkstoff im Klebstoff.
Die TDD 30 umfasst eine Klebstoffmatrix 31 mit
darin dispergiertem Opioid 32 und Opioid-Antagonist 33.
Das Opioid und der Opioid-Antagonist sind vorzugsweise über die
Klebstoffmatrix dispergiert, obwohl eine einheitliche Dispergierung
nicht notwendig ist. Die Klebstoffmatrix 31 wird auf einer
undurchlässigen
Rückseitenfolie 34 unterstützt und
weist eine undurchlässige
Trennlage 35 auf der zur Haut zeigenden Seite auf, welche
vor Verwendung entfernt wird.
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TDD
vom Reservoir-Typ, Polymermatrix-Typ und dem Typ mit Wirkstoff im
Klebstoff sind dem Fachmann gut bekannt (siehe z.B. H.S. Tan und
W. Pfister, Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery
Systems, PSTT, Vol. 2, Feb. 1999, dessen Offenbarungsgehalt hier
durch Bezugnahme aufgenommen ist). In einer bevorzugten Ausführungsform
immobilisiert und isoliert ein erfindungsgemäßes TDD-Entsorgungssystem vorteilhafterweise
eine TDD vom Polymermatrix-Typ und/oder eine TDD vom Typ mit Wirkstoff im
Klebstoff, um den Missbrauch des in der TDD enthaltenen Wirkstoffs
zu verhindern, zu kontrollieren oder zu hemmen.
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Jegliche
im Stand der Technik bekannte Geschwindigkeits kontrollierende Membran
kann in der TDD der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Es
ist bevorzugt, eine Membran auszuwählen, die den Durchtritt einer
jeglichen oder einer jeglichen detektierbaren Menge des Opioid-Antagonisten
nicht ermöglichst,
insbesondere in jenen Fällen,
in denen der Opioid-Antagonist
die Haut eines Patienten durchdringen kann. Geeignete Materialien
für Geschwindigkeits
kontrollierende Membranen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf
Polyethylen; Polypropylen; Ethylen/Propylen-Copolymere; Ethylen/Ethylacrylat-Copolymere; Ethylen/Vinylacetat-Copolymere;
Polyacrylate; Polymethylacrylate; Silikon-Elastomere; medizinische Polydimethylsiloxane;
Neopren-Kautschuk; Polyisobutylene; chloriertes Polyethylen; Polyvinylchlorid;
Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer; Polymethacrylat-Polymer (Hydrogel);
Polyvinylidenchlorid; Poly-(Ethylen-Terephthalat); Butyl-Kautschuk;
Epichlorhydrin-Kautschuk; Ethylenvinylalcohol-Copolymere; Ethylenvinyloxyethanol-Copolymer;
Silikon-Copolymere, z.B. Polysiloxan-Polycarbonat-Copolymere; Polysiloxan-Polyethylenoxid-Copolymere;
Polysiloxan-Polymethacrylat-Copolymere;
Polysiloxan-Alkylen-Copolymere (z.B. Polysiloxan-Ethylen-Copolymere),
Polysiloxan-Alkylensilan-Copolymere (z.B. Poly(Siloxan-Co-Ethylensilan),
und dergleichen; Cellulose-Polymere, z.B. Methyl- oder Ethylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose und Cellulose-Ester; Polycarbonate;
Polytetrafluorethylen; Stärken;
Gelatine; natürliche
und synthetische Kautschuke; und jegliches andere natürliche oder
synthetische Polymer oder Faser; und Kombinationen davon.
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Die
Rückseitenschicht
kann aus jeglichem geeigneten Material, das fair den Inhalt des
Reservoirbereichs, der Polymermatrix oder der Klebstoffmatrix undurchlässig ist,
sein.
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Geeignete
Materialien für
Rückseitenfolien
sind dem Fachmann wohl bekannt und schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf
okklusive Polymere, wie etwa Polyurethan, Polyester, wie etwa Poly(Ethylenphthalat),
Polyetheramid, Copolyester, Polyisobutylen, Polyester, Polyethylen
hoher und niedriger Dichte, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Metallfolien
und Laminaten von Metallfolien mit geeigneten Polymerfolien.
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Geeignete
Materialien für
die Polymermatrix sind dem Fachmann wohl bekannt und schließen ein, sind
aber nicht beschränkt
auf Polyethylen; Polypropylen; Ethylen/Propylen-Copolymere; Ethylen/Ethylacrylat-Copolymere;
Ethylen/Vinylacetat-Copolymere; Silikon-Elastomere, insbesondere medizinische
Polydimethylsiloxane; Neopren-Kautschuk; Polyisobutylen; chloriertes
Polyethylen; Polyvinylchlorid; Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer; Polymethacrylat-Polymer
(Hydrogel); Polyvinylidenchlorid; Poly(Ethylenterephthalat); Butyl-Kautschuk;
Epichlorhydrin-Kautschuk; Ethylenvinylalcohol-Copolymer; Ethylenvinyloxyethanol-Copolymer;
Silikon-Copolymere, beispielsweise Polysiloxan-Polycarbonat-Copolymere;
Polysiloxan-Polyethylenoxid-Copolymere,
Polysiloxan-Polymethacrylat-Copolymere, Polysiloxan-Alkylen-Copolymere
(z.B. Polysiloxan-Ethylen-Copolymere), Polysiloxan-Alkylensilan-Copolymere
(z.B. Poly(Siloxan-Co-Ethylensilan), und dergleichen; Cellulose-Polymere;
beispielsweise Methyl- oder
Ethylcellulose, Hydroxypropyl-Methylcellulose und Cellulose-Ester;
Polycarbonate; Polytetrafluorethylen; und Kombinationen davon. Vorzugsweise
weist die Polymermatrix eine Glasübergangstemperatur unterhalb
der Raumtemperatur auf. Das Polymer kann, muss aber nicht notwendigerweise
einen von Null verschiedenen Kristallisationsgrad bei Raumtemperatur
aufweisen. Quervernetzende Monomereinheiten oder -stellen können in
das Polymer eingebaut werden. Beispielsweise können quervernetzende Monomere
in Polyacrylat-Polymere eingebracht werden. Die quervernetzenden
Monomere stellen Stellen zum Quervernetzen der Polymermatrix nach
dem Mikrodispergieren des Opioids und des Opioid-Antagonisten in
dem Polymer zur Verfügung.
Bekannte quervernetzende Monomere für Polyacrylat schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf Polymethacrylester von Polyolen, wie etwa Butylendiacrylat und Dimethacrylat,
Trimethylolpropantrimethacrylat, und dergleichen. Andere Monomere,
die Quervernetzungsstellen bereitstellen, schließen Allylacrylat, Allylmethacrylat,
Diallylmaleat und dergleichen ein. Es ist bevorzugt, eine Polymermatrix
auszuwählen,
die die Ausdiffusion einer jeglichen oder einer jeglichen detektierbaren Menge
des Opioid-Antagonisten nicht zulässt, insbesondere in jenen
Fällen,
in denen der Opioid-Antagonist die Haut des Patienten durchdringen
kann.
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Geeignete
Materialien für
die Haftklebstoffmatrix sind dem Fachmann wohl bekannt und schließen ein, sind
aber nicht beschränkt
auf Polyisobutylene, Polysiloxane und Polyacrylat-Copolymere (Polyacrylester), Klebstoffe
auf Basis von Naturkautschuk/Karayakautschuk, Hydrogele, hydrophile
Polymere und Polyurethane, wie etwa die in H.S. Tan und W. Pfister,
Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems,
PSTT, Vol. 2, Feb. 1999, dessen Offenbarungsgehalt hier durch Bezugnahme
aufgenommen ist, beschrieben. Der Klebstoff kann ferner modifizierende
Monomere, Klebrigmacher, Weichmacher, Füllstoffe, Waxe, Öle und andere
Zusatzstoffe enthalten, um die gewünschten Klebrigkeitseigenschaften
zu verleihen. Es ist bevorzugt, eine Haftklebstoffmatrix auszuwählen, die
die Ausdiffusion einer jeglichen Menge oder einer jeglichen detektierbaren
Menge des Opioid-Antagonisten nicht zulässt, insbesondere in jenen
Fällen,
in denen der Opioid-Antagonist die Haut eines Patienten durchdringen
kann.
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Vorzugsweise
kann die Größe der Vorrichtung
von etwa 1 cm2 bis mehr als 200 cm2 variieren und liegt typischerweise zwischen
etwa 5–50
cm2. Verfahren zur Herstellung von TDD sind
dem Fachmann wohl bekannt.
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Beispiele
für in
transdermalen Abgabevorrichtungen verwendbare Vorrichtungen schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf jene in U.S. Patent Nr. 4,806,341; 5,069,909; 5,236,714; 5,240,711;
5,718,914; 5,902,603; 5,968,547; 6,162,456; und 6,344,212 beschrieben.
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Die
TDD kann ggf. einen oder mehrere Durchdringungsverbesserer enthalten,
die die Geschwindigkeit mit der das Opioid die Haut des Patienten
durchdringt, erhöhen.
Vorzugsweise verbessert der Durchdringungsverbesserer nicht die
Durchdringungsfähigkeit
des Opioid-Antagonisten durch die Haut. Der Durchdringungsverbesserer
sollte die Geschwindigkeits kontrollierende Membran durchdringen
oder aus der Polymermatrix oder Klebstoffmatrix ausdiffundieren,
so dass er die Haut des Patienten kontaktieren kann und die Durchdringungsfähigkeit
des Opioids durch die Haut des Patienten verbessern kann. Geeignete
Durchdringungsverbesserer zur Verwendung in den TDD und Verfahren
der Erfindung schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf C2-C4-Alkohole,
wie etwa Ethanol und Isopropanol, Polyethylenglycolmonolaurat, Polethylenglycol-3-lauramid, Dimethyllauramid,
Sorbitantrioleat, Fettsäuren,
Ester von Fettsäuren
mit etwa 10 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, Monoglyceride oder Gemische
von Monoglyceriden von Fettsäuren
mit einem Gesamtmonoestergehalt von mindestens 51%, wobei die Monoester
jene mit von 10–20
Kohlenstoffatomen sind, und Gemischen von Mono-, Di- und Triglyceriden
von Fettsäuren.
Geeignete Fettsäuren
schließen
ein, sind aber nicht beschränkt auf
Laurinsäure,
Myristinsäure,
Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure und
Palmitinsäure.
Monoglyceriddurchdringungsverbesserer schließen beispielsweise Glycerinmonooleat,
Glycerinmonolaurat und Glycerolmonolinolat ein. Beispiele für in den
vorliegenden Erfindung nützliche
Durchdringungsverbesserer schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf
jene in den U.S. Patent Nr. 3,472,931; 3,527,864; 3,896,238; 3,903,256;
3,952,099; 3,989,816; 4,046,886; 4,130,643; 4,130,667; 4,299,826;
4,335,115; 4,343,798; 4,379,454; 4,405,616; 4,746,515; 4,316,893;
4,405,616; 4,060,084; 4,379,454; 4,560,553; 4,863,952; 4,863,970;
4,879,275; 4,940,586; 4,960,771; 4,973,968; 5,066,648; 5,164,406;
5,277,169; 5,229,130; 5,238,933; 5,308,625; 4,326,566; 5,378,730;
5,420,106; 5,641,504; 5,716,638; 5,750,137; 5,785,991; 5,837,289;
5,834,468; 5,882,676; 5,912,009; 5,952,000; 6,004,578; und Idson,
Percutaneous Absorption, J. Pharm. Sci. Vol. 64, No. b6, Juni 1975,
Seiten 901–924
beschrieben.
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Die
TDD kann weiterhin andere Zusatzstoffe umfassen, die üblicherweise
in therapeutischen Produkten verwendet werden. Beispielsweise kann
die TDD auch ein oder mehrere Konservierungsmittel oder bakteriostatische
Mittel enthalten, z.B. Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat,
Chlorcresol, Benzalkoniumchloride, und dergleichen; oder andere
Wirkstoffe, wie etwa antimikrobielle Mittel, insbesondere Antibiotika; Anästhetika,
andere Schmerzmittel, antipuritische Mittel.
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Jegliches
Opioid oder nicht μ-Opioid,
ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon, eine Basenform davon oder Gemisch von einer jeglichen
Kombination von solchen Opioiden und/oder deren Derivaten, die im Stand
der Technik bekannt sind, können
in der TDD enthalten sein. Opioide, von denen man glaubt, dass sie zumindest
etwas μ-Opioid-Rezeptor-Agonistaktivität (und ggf.
zumindest etwas Agonistaktivität
auch an einem oder mehreren des κ-Opioid-Rezeptors,
des δ-Opioid-Rezeptors
und des ORL-1-Rezeptors) aufweisen, schleißen ein, sind aber nicht beschränkt auf
Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid,
Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid,
Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin,
Dihydromorphon, Dihydroisomorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten,
Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten,
Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl, Heroin,
Hydrocodon, Hydromorphon, Hydromorphodon, Hydroxypethidin, Isomethadon,
Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin,
Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein,
Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen,
Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Pantopon, Papaveretum,
Paregoric, Pentazocin, Phenadoxon, Phendimetrazin, Phendimetrazon,
Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin,
Promedol, Properidin, Propoxyphen, Propylhexedrin, Sufentanil, Tilidin,
Tramadol, und Gemischen davon. Nicht μ-Opioide schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf ORL-1 spezifische Opioid-Agonisten, wie etwa Nociceptin, Deltorphin
und dergleichen und Gemischen davon. In einer bevorzugten Ausführungsform
schließt
das Opioid Buprenorphin, pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Basenformen
davon, Fentanyl, pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Basenformen
davon, Oxycodon, pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Basenformen
davon und jegliche Kombinationen von derartigen Opioiden und/oder
deren Derivaten ein.
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In
bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
schließt
der Opioid-Agonist Hydrocodon, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon,
Codein, Levorphanol, Meperidin, Methadon, Oxymorphon, Buprenorphin,
Fentanyl, Dipipanon, Heroin, Tramadol, Etorphin, Dihydroetorphin,
Butorphanol, Levorphanol, pharmazeutische verträgliche Salze davon, Basenformen
davon und jegliche and alle Gemische davon ein. Stärker bevorzugt schließt der Opioid-Agonist
Oxycodon, Hydrocodon, Fentanyl, Buprenorphin, pharmazeutisch verträgliche Salze
davon, Basenformen davon und jegliche und alle Gemische davon ein.
Am stärksten
bevorzugt schließt
der Opioid-Agonist Buprenorphin, pharmazeutisch verträgliche Salze
davon, Basenformen davon, Fentanyl, pharmazeutisch verträgliche Salze
davon, Basenformen davon und jegliche Kombinationen von derartigen
Opioiden und/oder deren Derivaten ein.
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Vorzugsweise
insbesondere für
passive Pflaster, ist das Opioid ein freies Opioid, d.h. nicht eine
pharmazeutisch verträgliche
Salzform des Opioids. Für
Pflaster, die Iontophorese verwenden, um die Durchdringung der Haut
durch das Opioid zu ermöglichen,
sind jedoch pharmazeutisch verträgliche
Salzformen des Opioids bevorzugt.
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Alternativ,
anstatt oder zusätzlich
zu den Opioid-Agonisten, kann die TDD einen pharmakologischen Wirkstoff
enthalten, der einen gewünschten
biologischen oder pharmakologischen Effekt induzieren kann, welcher
einschließen
kann, aber nicht beschränkt
ist auf (1) Beeinflussen von Vitalprozessen; (2) Ausüben eines prophylaktischen
Effekts auf den Patienten und Verhüten eines unerwünschten
Effekts, wie etwa Verhüten
einer Infektion; (3) Lindern eines Zustandes, der durch eine Erkrankung
verursacht wird oder ein Symptom dafür ist, z.B. Lindern von Schmerz
und Entzündung;
und/oder (4) entweder Lindern, Vermindern oder vollständig Beseitigen
der Erkrankung, des Zustandes oder eines Symptoms beim Patienten.
Der Effekt des Klebstoffs kann lokal sein, wie etwa zum Bereitstellen
eines betäubenden
Effekts, oder er kann systemisch oder eine Kombination davon sein.
Allgemeine Kategorien von Wirkstoffen können in einer Ausführungsform
einschließen,
sind aber nicht beschränkt
auf: ACE-Inhibitoren, Adenohypophysealhormonen; Adrenalin bedingte
Neuronenblockiermittel; Adrenocorticalsteroide; Inhibitoren der
Biosynthese von Adrenocorticalsteroiden; alpha-adrenerge Agonisten;
alpha-adrenerge Antagonisten; selektive alpha-2-adrenerge Agonisten;
Androgene; Antisuchtmittel; Antiandrogene; Antiinfektiva, wie etwa
Antibiotika, antimikrobielle Mittel und antivirale Mittel; Analgetika
und analgetische Kombinationen; anorexische Mittel; Antihelmintika;
antiarthritische Mittel; antiasthmatische Mittel; Antikonvulanzien;
Antidepressiva; antidiabetische Mittel; Antidiarrhetika; antiemetische
und prokinetische Mittel; antiepileptische Mittel; antiöstrogenische
Mittel; antifungale Mittel; Antihistaminika; entzündungshemmende
Mittel; Antimigränezubereitungen;
antimuscarinische Mittel; Mittel gegen Brechreiz; Antineoplastika;
antiparasitere Mittel; Antiparkinson-Medikamente; Mittel gegen Blutgerinnung;
Antiprogestine; Antipruretika; Antipsychotika; Antipyretika; Antispasmodika;
Anticholinergika; antithroidische Mittel; Antitussiva; Azaspirodecandione;
Sympaticomimetika; Xanthinderivate; kardiovaskuläre Zubereitungen, einschließlich Kalium- und Kalziumkanalblocker,
Alphablocker, Betablocker und Antiarrythmika; Blutdruck senkende
Mittel, Diuretika und Antidiuretika; Vasodilatoren, einschließlich allgemeinkoronar,
peripher und zerebral; Stimulanzien für das Zentralnervensystem;
Vasokonstriktoren; Husten- und
Erkältungszubereitungen,
einschließlich
Dekongestanzien; Hormonen, wie etwa Estradiol und anderen Steroiden,
einschließlich
Kortikosterioiden; Hypnotika; Immunosuppressiva; Mukelrelaxanzien;
parasympatholytische Mittel; Pyschostimulanzien; Sedativa; Tranquilizer;
Nikotin und Säureadditionsalze
davon; Benzodiazepine; Barbiturate; Benzothiadiazide; Beta-adrenergische Agonisten;
beta-adrenergische Antagonisten; selektive Beta-1-adrenergische
Antagonisten; selektive Beta-2-adrenergische Antagonisten; Gallensäuresalze;
Mittel, die das Volumen und die Zusammensetzung von Körperflüssigkeiten
beeinflussen; Butyrophenone; Mittel, die die Kalzifikation beeinflussen;
Katecholamine; cholinergische Agonisten; Cholinesterasereaktivatoren;
dermatologische Mittel; diphenylbutylpiperidine; Mutterkornalkaloide;
ganglionische Blockiermittel; Hydantoine; Mittel zur Kontrolle der
gastrischen Aktivität
und Behandlung von Magengeschwüren;
hematopoietische Mittel; Histamine; 5-Hydroxytryptamin-Antagonisten;
Medikamente zur Behandlung von hyperlipiproteinemie; Laxative; Methylxanthine;
Moncaminoxidaseinhibitoren; neuromuskuläre Blockiermittel; organische
Nitrate; pancreatische Enzyme; Phenothiazine; Prostaglandine; Retinoide;
Mittel für
Spastizität
und akute Muskelspasmen; Succinimide; Thioxanthine; trombolytische
Mittel; Thyroidmittel; Inhibitoren des tubularen Transports von
organischen Verbindungen; Medikamente, die die Uterusmobilität beeinflussen;
Vitamine und dergleichen; oder Kombinationen davon.
-
Alternativ,
anstelle von oder zusätzlich
zu einem Opioid-Agonisten kann die TDD eine Wirkkomponente enthalten,
die einschließt,
aber nicht beschränkt
ist auf Flurogestonacetat, Hydroxyprogesteron, Hydroxyprogesteronacetat,
Hydroxyprogesteroncaproat, Medroxy-Progesteronacetat, Norethindron, Norethindronacetat,
Noresthisteron, Norethynodrel, Desogestrel, 3-Ketodesogestrel, Gestaden,
Levonorgestrel, Estradiol, Estradiolbenzoat, Estradiolvalerat, Estradiolcyprionat,
Estradioldecanoat, Estradiolacetat, Ethinylestradiol, Estriol, Esteron,
Mestranol, Betamethason, Betamethasonacetat, Kortison, Hydrokortison,
hydrocortisonacetat, Corticosteron, Fluocinolonacetonid, Prednisolon,
Prednison, Triamcinolon, Aldosteron, Androsteron, Testosteron, Methyltestosteron
oder eine Kombination davon.
-
Alternativ,
anstelle von oder zusätzlich
zu einem Opioid-Agonisten kann die TDD eine Wirkkomponente enthalten,
die einschließt,
aber nicht beschränkt
ist auf: a) Corticosteroide, z.B. Cortison, Hydrocortison, Prednisolon,
Beclomethasonpropionat, Dexamethason, Bemethason, Flumethason, Triamcinolon,
Triamcinolonacetonid, Fluocinolon, Fluocinolonacetonid, Fluocinolonacetat,
Clobetasolpropionat oder dergleichen oder Kombination davon; b)
analgetische Entzündungshemmende
Mittel, z.B. Acetaminophen, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Indomethacin,
Diclofenac, Diclofenacnatrium, Alclofenac, Ibufenac, Oxyphenbutazon,
Phenylbutazon, Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Salicylsäure, Methylsalicylat,
Acetylsalicylatsäure,
1-Menthol, Campher, Slindac, Tolmetinnatrium, Naproxen, Fenbufen
oder dergleichen oder Kombinationen davon; c) hypnotische Sedative,
z.B. Phenobarbital, Amorbarbital, Cyclobarbital, Lorazepam, Haloperidol
oder dergleichen oder eine Kombination davon; d) Tranquilizer, z.B.
Fulphenazin, Thioridazin, Diazepam, Flurazepam, Chlorpromazin oder
dergleichen oder eine Kombination davon; e) Blutdruck senkende Mittel,
z.B. Clonidin, Clonidinhydrochlorid, Bopinidol, Timolol, Pindolol,
Propranol, Propranolhydrochlorid, Bupranolol, Indenolol, Bucumolol, Nifedipin,
Bunitrolol oder dergleichen oder eine Kombination davon; f) hypotensive
Diuretika, z.B. Bendroflumethiazid, Polythiazid, Methylchlorthiazid,
Trichlormethiazid, Cyclopenthiazid, Benzlyhydrochlorthiazid, Hydrochlorthiazid,
Bumetanid oder dergleichen oder eine Kombination davon; g) Antibiotika
z.B. Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Metacyclin, Doxycyclin,
Minocyclin, Fradiomycinsulfat, Erythromycin, Chloramphenicol oder
dergleichen oder eine Kombination davon; h) Anästhetika, z.B. Lidocain, Benzocain,
Ethylaminobenzoat oder dergleichen oder eine Kombination davon;
i) antimikrobielle Mittel, z.B. Benzalkoniumchlorid, Nitrofurazon,
Nystatin, Sulfacetamid, Clotriamazol oder dergleichen oder eine
Kombination davon; j) antifungale Mittel, z.B. Pentamycin, Amphotericin
B, Pyrolnitrin, Clotrimazol oder dergleichen oder eine Kombination
davon; k) Vitamine, z.B. Vitamin A, Ergocalciferol, Cholecalciferol,
Octotriamin, Riboflavin, Buttersäureester
oder dergleichen oder eine Kombination davon; l) Antiepileptika,
z.B. Nitrazepam, Meprobamat, Clonazepam oder dergleichen oder eine
Kombination davon; m) Antihistamine, z.B. Diphenhydraminhydrochlorid,
Chlorpheniramin, Diphenylimidazol oder dergleichen oder eine Kombination
davon; n) Antitussiva, z.B. Dextromethorphan, Terbutalin, Ephedrin,
Ephedrinhydrochlorid oder dergleichen oder eine Kombination davon;
o) Sexualhormone, z.B. Progesteron, Estradiol, Estriol, Estron oder
dergleichen oder eine Kombination davon; p) Antidepressiva, z.B. Doxepin;
q) Vasodilatoren, z.B. Nitroglycerin, Isosorbidnitrat, Nitroglycol,
Pentaerythritoltetranitrat, Dipyridamol oder dergleichen oder eine
Kombination davon; r) andere Medikamente, z.B. 5-Flurouracil, Dihydroergotamin, Desmopressin,
Digoxin, Methoclopramid, Domperidon, Scopolamin, Scopolaminhydrochlorid
oder dergleichen oder eine Kombination davon; oder dergleichen oder
eine Kombination davon.
-
Die
wirksame Menge des in der TDD vorhandenen Wirkstoffs hängt vom
spezifischen Wirkstoff, dem Typ der Vorrichtung, den zur Herstellung
der Vorrichtung verwendeten Materialien, und der Dauer über der
der Wirkstoff an den Patienten verabreicht wird, ab. Wenn der Wirkstoff
ein Opioid ist, beträgt
jedoch wie in der TDD vorhandenen analgetisch wirksamen Menge des
Opioids typischerweise von etwa 0,1 bis etwa 500 mg, vorzugsweise
von etwa 1 bis 100 mg und stärker
bevorzugt von etwa 1 bis etwa 50 mg. Ein Fachmann kann leicht die
analgetisch wirksame Menge eines Opioids oder nicht μ-Opioids,
die für
eine bestimmte Indikation gebraucht wird, bestimmen.
-
2. TDD-Entsorgungssysteme
-
Das
TDD-Entsorgungssystem gemäß der Erfindung
enthält
vorzugsweise mindestens ein Substrat auf welches ein Klebstoff aufgebracht
ist. Es kann mindestens ein Substrat geben, das beweglich (d.h.
leicht auf sich selbst zurückgebogen
werden kann, ohne seine mechanische Integrität zu verlieren) oder starr
(d.h. welches entweder mechanisch oder physikalisch einem Zurückbiegen
auf sich selbst entgegenwirkt oder nicht auf sich selbst zurückgebogen
werden kann, ohne seine mechanische Integrität zu verlieren, entweder per
Hand oder mechanisch) ist. Bewegliche Substrate können dargestellt
werden, wie z.B. in 1B (für einzelne TDD-Entsorgungssysteme)
und 1D (für
Mehrfach-TDD-Entsorgungssysteme)
gezeigt. Starre Substrate können
wie beispielsweise in 1A (für einzelne TDD-Entsorgungssysteme)
und 1C (für
Mehrfach-TDD-Entsorgungssysteme) gezeigt, dargestellt werden. Die
Beweglichkeit oder Starrheit von mindestens einem Substrat gemäß der Erfindung
kann nicht nur durch die chemische Natur des Substratmaterials beeinflusst
werden, sondern auch u.a. durch die Dimensionen (Dicke, Länge und/oder
Breite) des Substratmaterials.
-
Wie
in 1A gezeigt, schließt das erfindungsgemäße TDD-Entsorgungssystem
eine äußere Schicht (1)
und eine innere Schicht (4) ein, welche durch einen Klebstoff
(3) verbunden werden, der einen ersten Teil der inneren
Schicht bedeckt. Die Kombination der inneren und äußeren Schichten
bildet eine geschlossene Region (2), der Immobilisierung und/oder
Abdichtung zwischen der in Richtung der inneren Schicht zeigenden Seite
der äußeren Schicht
und der Richtung der inneren Schicht zeigenden Seite der äußeren Schicht.
Wie weiterhin in 1B gezeigt wird, sind die inneren
und äußeren Schichten
vorzugsweise so verbunden, dass sie eine abdichtbare Öffnung zwischen
den beiden Schichten bilden. Wie in 1B gezeigt
ist, wird die Öffnung
vorzugsweise durch eine Klappe (6) abgedichtet, die einen
Klebstoff (3) enthält,
der mindestens einen Teil der Klappe, die zum Abdichten der Öffnung verwendet
wird, bedeckt. 1C und 1D zeigen
Bookletanaloge mit Mehrfachsubstrat der in 1A bzw. 1B gezeigten
Einzelsubstrat-TDD-Entsorgungssysteme.
-
Wenn
nur ein Substrat mit Klebstoff beschichtet ist, ist es vorzugsweise
beweglich, so dass es auf sich selbst gefaltet werden kann, um eine
darin platzierte TDD zu immobilisieren und zu isolieren. Alternativ
kann, wenn nur ein Substrat mit Klebstoff beschichtet ist, ein zweites
entgegengesetztes Substrat vorhanden sein, wobei das zweite Substrat
vorzugsweise geeignet sein sollte, irreversibel an mindestens ein
mit Klebstoff beschichtetes Substrat gebunden zu werden. In dieser
alternativen Ausführungsform
kann das mit Klebstoff beschichtete Substrat und das zweite entgegengesetzte
Substrat beweglich oder starr sein, wie gewünscht.
-
In
bestimmten Ausführungsformen
kann das Substrat oder die Substrate ausreichend starr sein, um das
Substrat unfähig
zu machen, auf sich selbst ohne Beschädigung oder Reizen des Substrats
zurückgefaltet zu
werden. Gemäß diesen
Ausführungsformen
kann das Entsorgungssystem ein oder mehrere starre Substrate umfassen,
welche entweder planar oder nicht Planar sein können. Wie in den 14A und 14B gezeigt
wird, kann das nicht Planare Substrat vorzugsweise so konfiguriert
und dimensioniert sein, um eine Einbuchtung 50 in einer
Seite zum Aufnehmen der TDD bereitzustellen. Abhängig von der Dicke des Substrats und
der Tiefe der Einbuchtung kann die Seite des Substrats, die entgegengesetzt
der Einbuchtung liegt, entweder Planar oder nicht Planar sein. Wie
in der 14A veranschaulichten Ausführungsform
gezeigt wird, kann das Substrat eine Einbuchtung an einer Seite
und eine entsprechende erhöhte
Oberfläche
auf der anderen Seite aufweisen. Vorzugsweise sind eine vorhandene
Klebstoffbeschichtung und jegliche optionale Komponenten mindestens
in oder auf dem Substrat innerhalb der Einbuchtung als auch über einem
anderen Teil der Seite des Substrats angebracht. Zusätzlich können zwei
Substrate, die jeweils eine Einbuchtung haben, bereitgestellt werden.
Bei Verwendung kann die TDD im Wesentlichen innerhalb der Einbuchtung
eines ersten Substrats platziert werden und ein zweites Substrat
kann damit verbunden und in Kontakt mit dem ersten Substrat platziert
werden, so dass die Einbuchtung des zweiten Substrats im Wesentlichen über der
TDD ausgerichtet ist und die TDD, das erste Substrat und das zweite
Substrat irreversibel aneinander geklebt sind. Die Einbuchtung 50 kann
eine Tiefe aufweisen, die weniger als, gleich oder mehr als die
Dicke der TDD ist. Vorzugsweise ist, wenn nur ein Substrat vorhanden
ist, die Dicke der Einbuchtung etwa gleich oder größer als
die Dicke der TDD. Wenn zwei Substrate vorhanden sind, kann entweder
eines oder beide mit Einbuchtungen versehen werden. In solchen Ausführungsformen
kann die Gesamttiefe der Einbuchtung oder Einbuchtungen weniger
als, gleich, oder mehr als die Dicke der TDD sein, vorzugsweise
etwa gleich der Dicke der TDD.
-
In
bestimmten Ausführungsformen
kann das Substrat zusätzlich
ein oder mehrere hervortretende Elemente aufweisen, die ausreichend
starr und/oder scharf sind, dass sie die darin platzierte TDD durchstoßen. Solche
Ausführungsformen
sind insbesondere vorteilhaft zum Durchstechen des Reservoirs einer
TDD vom Reservoir-Typ, um einen leichteren Austritt des Wirkstoffs
aus dem Reservoir und eine Wechselwirkung mit dem Substrat, dem
Klebstoff und jeglichen anderen optionalen Komponenten, die vorhanden
sind, zu erlauben.
-
3 veranschaulicht
eine alternative Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. Der Gegenstand ist ein TDD-Entsorgungssystem
mit einem oder mehreren Initiatoren (und ggf. Co-Initiatoren), Monomeren (und
ggf. Co-Monomeren), Quervernetzungsmitteln und Deaktivierungsmitteln
(für die
Wirkkomponente(n) der TDD), die innerhalb der Region für die Immobilisierung
und/oder Abdichtung des TDD-Entsorgungssystems angebracht sind.
Insbesondere schließt
das erfindungsgemäße TDD-Entsorgungssystem
eine Klebstoffschicht ein (ggf. eine oder mehrere zusätzliche
Komponenten enthaltend) (41) mit einer Übertragungsseite und einer
entgegengesetzten Seite. Der Gegenstand schließt ferner eine äußere Schicht
(43) ein mit einer zur Klebstoffschicht zeigenden Seite
und einer entgegengesetzten Seite, wobei die Klebstoffschicht an
die äußere Schicht
gebunden ist, um eine Region für
die Immobilisierung und/oder Abdichtung (44) zwischen der
entgegengesetzten Seite der Klebstoffschicht und der zu der Klebstoffschicht
zeigenden Seite der äußeren Schicht zu
bilden. Vorzugsweise sind die Schichten des TDD-Entsorgungssystems der Erfindung reißbeständig.
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4 veranschaulicht
eine zusätzliche
Ausführungsform
des erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystems
mit einer Übertragungsseite
und einer entgegengesetzten Seite und ggf. einem Klebstoff (61),
der auf dem Perimeter der Übertragungsseite
angebracht ist. Die Übertragungsseite
umfasst eine erste (62) und zweite (63) Region,
die ggf. voneinander durch eine Membran oder impermeable Barriere
(64) getrennt sein können.
Entweder die erste Region oder die zweite Region oder beide weisen
mindestens eine der vorstehend genannten Komponenten darin angebracht
auf. Vorzugsweise ist, wenn beide der ersten und zweiten Regionen
mindestens einen der vorstehend genannten Komponenten enthalten,
die Komponente(n), die vorhanden ist (sind), in den jeweiligen Regionen
nicht exakt gleich. Das TDD-Entsorgungssystem schließt ggf.
auch eine Trennlage ein, die den Klebstoff bedeckt, und die Trennlage
ist vorzugsweise ablösbar.
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Das
Substrat (die Substrate), das in dem erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystem
eingeschlossen ist (sind), schließen vorzugsweise ein, sind
aber nicht beschränkt
auf robuste, reißbeständige (Co)Polymere
und/oder (Co)Polymerverbundstoffe. Die (Co)Polymere des Substrats
können
amorph sein oder können vorteilhafterweise
auf eine Art orientiert werden, die einschließt, aber nicht beschränkt ist
auf uniaxial, biaxial, multiaxial, flächenweise, Kristallin kettengefaltet,
Kristallin kettenverlängert,
nicht Kristallin kettenverlängert, Flüssigkristallin,
fibrilar, laminar, sphärulitisch,
oder dergleichen oder jegliche Kombination davon. Beispiele für Substrate
zur Verwendung in dem TDD-Entsorgungssystem der Erfindung können einschließen, sind
aber nicht beschränkt
auf: Polyester, z.B. Poly(ethylenterephthalat), Poly(butylenterephthalat),
Poly(ester-ether)-Copolymere, Poly(esteramid)-Copolymere oder dergleichen;
Polycarbonate; Polyurethane, z.B. Poly(ester-urethan), Poly(ether-urethan), Poly(ether-urethan-harnstoff),
Poly(ester-urethan-harnstoff), Poly(ether-harnstoff), Poly(ester-harnstoff),
Poly(siloxan-urethan), Poly(carbonat-urethan) oder dergleichen;
Poly(meth)acrylate), z.B. Poly(methylmethacrylat), Ethylen-(methacrylat)-Copolymere, teilweise
mit Metallsalz neutralisierte Poly(meth)acrylsäure, teilweise mit aliphatischen
Kohlenwasserstoffen verseifte Poly(meth)acrylsäuren oder dergleichen; Poly(meth)acrylsäure; Poly(vinylacetat),
wie etwa Ethylen-Vinylacetat-Copolymere; Polyamide, z.B. Nylons,
Aramidfasern, wie etwa Kevlar®, Poly(ester-amid)-Copolymere,
Poly(ether-amid)-Copolymere, oder dergleichen; Polyether, z.B. Poly(ether-keton),
Poly(ether-keton-keton), Poly(ether-ester)-Copolymere, Poly(ether-amid)-Copolymere,
oder dergleichen; Polyimide; Kohlenstofffaserverbundstoffe; Polymer-Keramikverbundstoffe;
Polymer-Metal(Legierungs)verbundstoffe; die in U.S. Patent Nr. 4,588,580;
5,573,778; oder 5,750,134 beschriebenen Polymere; oder Copolymere
davon; oder eine Kombination davon.
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Insbesondere
im Bezug auf die Ausführungsformen,
die ein oder mehrere starre Substrate umfassen, kann das Substrat
ein Polymer oder einen Polymerverbundstoff enthalten, der ausreichend
Dicke und Starrheit aufweist, um zu verhindern, dass das Substrat
ohne Beschädigung
oder Reißen
des Substrats gefaltet wird. Zusätzlich
zu den vorstehenden Polymeren und Polymerverbundstoffen können solche
starren Substrate Fiberglas, Metalle und/oder Keramiken und/oder
Verbundstoffe, die eine oder mehrere solche Komponenten mit einem
beliebigen Polymer umfassen, einschließen. Beispielsweise können solch
starre Substrate Metalle, wie etwa Aluminium, Titan, Stahl, Edelstahl
sowie Metall/Keramikverbundstoffe, die Metalle umfassen, enthalten.
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Obwohl
die Dicke des Substrats (der Substrate) nicht besonders beschränkt ist,
sind bewegliche Substrate vorzugsweise dünner als starre Substrate.
Zusätzlich
hängt die
gewünschte
Dicke des Substrats (der Substrate) u.a. von ihren relativen Variiereigenschaften,
zum Verhindern, Hemmen und Vermindern von Missbrauch, z.B. des Opioid-Agonisten
(d.h. je besser die Variiereigenschaften des Substratmaterials sind,
z.B. gegen mögliche
Extraktionslösungsmittel,
desto weniger dick muss es sein). Beispielsweise kann ein bewegliches
Substrat vorzugsweise eine Dicke von etwa 0,0005 Zoll (13 μm) bis etwa
0,01 Zoll (250 μm)
aufweisen, vorzugsweise von etwa 0,001 Zoll (25 μm) bis etwa 0,005 Zoll (130 μm), wohingegen
starre Substrate vorzugsweise dicker sind als etwa 0,005 Zoll (130 μm), vorzugsweise
mit einer Dicke von etwa 0,01 Zoll (250 μm) bis etwa 1 Zoll (25 μm).
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Obwohl
die Länge
und Breite des Substrats (der Substrate) nicht besonders beschränkt ist,
sind Substrate (und insbesondere der Teil der Substrate, der mit
einem Klebstoff beschichtet ist, wenn weniger als das gesamte Substrat
beschichtet ist), die eine Seite mit einem Bereich, der der zu entsorgenden
TDD annähernd gleich
ist, aufweisen, für
erfindungsgemäße TDD-Entsorgungssysteme
vom Mehrfachsubstrat-Bookletstyp bevorzugt, während es allgemein nur notwendig
ist, dass die Substrate (und insbesondere der Teil der Substrate, der
mit einem Klebstoff beschichtet ist, wenn weniger als das gesamte
Substrat beschichtet ist) eine Querschnittsfläche aufweisen, die ausreicht,
um die TDD oder die Wirkkomponente(n) darin vor Missbrauch zu schützen. Das
heißt,
die gewünschte
Länge und
Breite des Substrats (der Substrate) (und insbesondere der Teil
des Substrats (der Substrate), der mit Klebstoff beschichtet ist,
falls weniger als das gesamte Substrat beschichtet ist) können u.a.
von der relativen Irreversibilität
der Haftung zu der TDD und/oder der Fähigkeit die TDD oder die darin
enthaltenen Wirkkomponente(n) zu isolieren und abzudichten, zum
Verhindern, Hemmen oder Vermindern von Missbrauch des, z.B. Opioid-Agonisten
(d.h. je besser die Haftung des Klebstoff beschichteten Substrats
an die TDD und/oder je besser die Barriere der anhaftenden Substrat-TDD-Kombination gegen
z.B. Extraktion durch Lösungsmittel,
desto weniger lang und/oder breit muss das Substrat (die Substrate)
oder insbesondere der Teil des Substrats (der Substrate), die mit
Klebstoff beschichtet sind, falls weniger als das gesamte Substrat
beschichtet ist, sein). In einer Ausführungsform beträgt der Querschnittsbereich
einer Seite des Substrats (und insbesondere des Teil des Substrats,
der mit einem Klebstoff beschichtet ist, wenn weniger als das gesamte
Substrat beschichtet ist) nicht mehr als 10% mehr als die TDD, an
welche es haften soll, alternativ nicht mehr als etwa 5% mehr als
die TDD, beispielsweise ungefähr
gleich als die TDD.
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Das
Substrat kann mit einem geeigneten Etikett ausgestattet werden,
das den Verbraucher bzgl. korrekter Handhabung instruiert. Das Substrat
kann auch eine Farbe aufweisen, wie etwa rot, die mit der Farbe von
typischen TDD kontrastiert.
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Die
Klebstoffbeschichtung auf dem Substrat (den Substraten) in dem TDD-Entsorgungssystem
der Erfindung kann vorteilhafterweise ähnlich oder identisch zu den
für die
Verwendung in TDD zahlreich in TDD verwendeten sein, wie vorstehend
beschrieben. Zusätzlich
oder alternativ kann die Klebstoffbeschichtung des Substrats (der
Substrate) einschließen,
ist aber nicht beschränkt
auf Epoxide, Polyimide, Polyamide, Silikone, Acrylate, Polymere,
die Wiederholungseinheiten mit substituierten oder unsubstituierten
phenolischen Einheiten enthalten oder dergleichen oder ein Copolymer
oder eine Kombination davon. Besondere bevorzugte Klebstoffe, die
zum Beschichten auf das Substrat (die Substrate) verwendet werden
können,
schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf Klebstoffe auf Epoxybasis, wie den von Durapower erhältlichen
und Haftklebstoffe, wie etwa die Klebstoffe 387-2051 und 387-3054
auf Acrylbasis, erhältlich
von National Starch, und die Klebstoffe 7-4102, 7-4202, 7-4302, 7-4402, 7-4502
und 7-4602 auf Silikonbasis, erhältlich
von Dow Silicones. Ohne an einer bestimmten Theorie gebunden sein
zu wollen, wird angenommen, dass zumindest auf nicht starren Substraten
die Klebstoffe auf Silikonbasis Vorteile haben, bzgl. des Isolierens
der Wirkkomponente(n) der anhaftenden TDD, wodurch dessen Missbrauch
verhindert, gehemmt oder vermindert wird, zumindest im Vergleich
zu anderen Klebstoffen auf Kautschukbasis, z.B. den Zahlreichen
in U.S. Patent Nr. 5,804,215 beschrieben. Zusätzlich wird angenommen, dass
Klebstoffe auf Acrylbasis ebenso vorteilhaft sein können.
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Obwohl
die Dicke der Klebstoffbeschichtung(en) nicht besonders beschränkt ist
(sind), ist die Dicke vorzugsweise ausreichend, um im Wesentlichen
das Substrat, auf welchem die Klebstoffschicht aufgebracht ist,
an die TDD entweder an es selbst, an den nicht mit Klebstoff beschichteten
Teil des mindestens einen Substrats oder an das zweite Substrat,
falls vorhanden, anzuhaften. Beispielsweise kann die Klebstoffbeschichtung
vorteilhafterweise eine Dicke von etwa 0,0005 Zoll (13 μm) bis etwa
0,1 Zoll (2.5 mm) aufweisen, vorzugsweise von etwa 0,001 Zoll (25 μm) bis etwa
0,01 Zoll (250 μm),
stärker
bevorzugt von etwa 0,002 Zoll (50 μm) bis etwa 0,004 Zoll (100 μm). In einer
bevorzugten Ausführungsform
ist die Dicke der Klebstoffbeschichtung ausreichend, um die TDD
innerhalb ihrer Bereiche der Immobilisierung und Isolierung im Wesentlichen
abzudichten und im Wesentlichen irreversibel an das mit Klebstoff
beschichtete Substrat, an es selbst, die nicht mit Klebstoff beschichteten
Bereiche des mindestens einen Substrats oder das zweite Substrat,
falls vorhanden, zu binden.
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Gegebenenfalls
aber vorzugsweise kann das erfindungsgemäße TDD-Entsorgungssystem vorteilhafterweise
ein klebriges Rückseitenmaterial
enthalten, wie etwa eine Trennrückschicht
oder eine Schicht, die in eine Trennrückschicht überführt wurde durch das Aufbringen
einer Trennbeschichtung, die entfernbar auf der Klebstoffbeschichtung
des Substrats aufgebracht wurde, so dass die Rückseite leicht von der Klebstoffbeschichtung
entfernt werden kann z.B. abgezogen werden kann, wenn es gewünscht ist,
dass die Klebstoffschicht im Wesentlichen an die TDD, an es selbst,
an einen nicht mit Klebstoff beschichteten Bereich des mindestens
einen Substrats und/oder an ein zweites Substrat, falls vorhanden,
haftet.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
kann das erfindungsgemäße TDD-Entsorgungssystem
vorteilhafterweise Mehrfachsubstrate enthalten, die jeweils eine
Klebstoffschicht aufweisen, auf welcher vorzugsweise ein entfernbares
klebriges Rückseitenmaterial
oder eine Trennbeschichtung aufgebracht ist, so dass es leicht von
der Klebstoffbeschichtung entfernt werden kann, z.B. abgezogen werden
kann, wenn es gewünscht ist,
dass die Klebstoffschicht im Wesentlichen an die TDD, an es selbst,
an einen nicht mit Klebstoff beschichteten Teil des mindestens einen
Substrats und/oder an ein zweites Substrat, falls vorhanden, haftet.
Diese Mehrfachsubstrate können
vorteilhafterweise anhaften, immobilisieren, isolieren und/oder
den Missbrauch von einer oder mehreren TDD verhindern, hemmen oder
vermindern.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
umfasst das erfindungsgemäße TDD-Entsorgungssystem
Mehrfachsubstrate, auf welchen jeweils ein Klebstoff aufgebracht
ist und welche ggf. auch mehrfache Klebstoffrückseitenmaterialien umfassen,
die jeweils entfernbar auf einer der Klebstoffbeschichtungen auf
den Mehrfachsubstraten angebracht sind, und wobei die Mehrfachsubstrate
in einer Form vom Bookletstyp aneinander gebunden sind. Diese Ausführungsform
ist in 11 versanschaulicht. Einzelne
Blätter,
z.B. (72) und (74), die jeweils ein TDD-Entsorgungssystem
umfassen, sind in Form eines Booklets (70) gebunden. Wie
vorstehend im Detail erläutert,
ist jedes einzelne Blatt aus mindestens einem mit Klebstoff beschichteten
Substrat hergestellt, z.B. (76), wobei das Blatt ggf. die
folgende Komponente(n) umfasst: ein Monomer und ggf. mindestens
ein Co-Monomer; einen Initiator und ggf. mindestens einen Co-Initiator;
mindestens ein Quervernetzungsmittel; mindestens ein Deaktivierungsmittel
für einen
Opioid-Agonisten, z.B. einen Opioid-Antagonisten; und Gemische davon.
In der in 11 veranschaulichten Ausführungsform
wird ein schützendes
Klebstoffrückseitenmaterial,
wie etwa die in der Figur veranschaulichte Rücktrennlage (78),
von dem jeweiligen Blatt entfernt und entsorgt, bevor dieses Blatt
zur Entsorgung von mindestens einer TDD verwendet wird. Das Booklet,
hier mit Abdeckungen (80) und (82), wird auf geeignete
Weise entsorgt, wenn es verbraucht ist, z.B. wenn jedes Blatt zur
Entsorgung von TDD verwendet worden ist. Falls gewünscht, kann
ein geeigneter Text mit Instruktionen zur TDD-Entsorgung auf dem
TDD-Entsorgungssystem bereitgestellt werden, wie etwa eine Substrattrennlage.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
umfasst das TDD-Entsorgungssystem gemäß der Erfindung mehrere zweifach
gefaltete Substrate auf welchen jeweils ein Klebstoff aufgebracht
ist und welche ggf. auch mehrere Klebrückseitenmaterialien umfassen,
die jeweils entfernbar auf einer Klebstoffbeschichtung auf den mehreren
Substraten angeordnet sind, und wobei die mehreren Substrate in
einer Form vom Bookletstyp gebunden sind. Diese Ausführungsform
ist in 12A veranschaulicht. Einzelne
zweifach gefaltete Blätter, von
denen zur Vereinfachung nur eines (92) gezeigt ist, jeweils
ein TDD-Entsorgungssystem umfassend, sind in Form eines Booklets
(90) gebunden. Wie vorstehend im Detail erläutert, ist
jedes einzelne zweifach gefaltete Blatt aus mindestens einem mit
Klebstoff beschichteten Substrat hergestellt, wobei das Blatt ggf.
die folgenden Komponente(n) umfasst: ein Monomer und ggf. mindestens
ein Co-Monomer; einen Initiator und ggf. mindestens einen Co-Initiator;
mindestens ein Quervernetzungsmittel; mindestens ein Deaktivierungsmittel
für einen Opioid-Agonisten;
und Gemische davon.
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Das
TDD-Entsorgungssystem Booklet mit mehreren zweifach gefalteten Blättern wird
folgendermaßen zum
Entsorgen von TDD verwendet. 12B veranschaulicht
das Entfernen eines Teils eines schützenden Klebstoffrückseitenmaterials,
wie etwa der in der Figur veranschaulichten Rückseitentrennschicht (94),
von einem Blatt, so dass mindestens eine TDD, z.B. eine von einem
Patienten entfernte TDD, an die freigelegte Klebstoffbeschichtung
(96) des Blatts anhaften kann. Vorzugsweise wird die mit
Klebstoff beschichtete Oberfläche der
TDD mit der Klebstoffbeschichtung des Blatts kontaktiert. Die entfernte
Trennrückschicht
wird nach ihrer Entfernung geeignet entsorgt. 12C veranschaulicht die TDD (98), platziert
auf dem Klebstoff des Blatts, und das Entfernen eines anderen Teils
des schützenden
Klebstoffrückseitenmaterials,
wie etwa der in der Figur veranschaulichten Trennrückschicht
(100), von dem Blatt. Die entfernte Trennrückschicht
wird nach dem Entfernen geeignet entsorgt. 12D veranschaulicht
den Teil des zweifach gefalteten Blatts mit freigelegtem Klebstoff
(102), welcher über
der TDD gefaltet wird, um die TDD im Wesentlichen zu isolieren.
Das Booklet wird nach Gebrauch, z.B. wenn jedes Blatt zur Entsorgung
von TDD verwendet worden ist, auf geeignete Weise entsorgt. Diese
Art vom Entsorgungssystem kann leicht dazu angepasst werden, in
eine bevorzugte Presentationsverpackung einzupassen, während es
gleichzeitig den Bedarf an einer Verminderung des Missbrauchpotenzials
erfüllt.
Falls gewünscht,
kann ein geeigneter Text mit Instruktionen zur TDD-Entsorgung auf dem
Entsorgungssystem bereitgestellt werden, etwa auf einem Substrat
oder einer Trennlage.
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Wie
in 13 veranschaulicht, umfasst die vorliegende Erfindung
in bestimmten Ausführungsformen ein
Kit, enthaltend einen Behälter 52,
zu einschließend
von einem oder mehreren Pflastern, und ein TDD-Entsorgungssystem
in Form eines Booklets 54, umfassend mehrere Substrate 56.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
weist das erfindungsgemäße TDD-Entsorgungssystem
eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften auf: im Wesentlichen
lösungsmittelundurchlässig; im
Wesentlichen nicht lösungsmittelquellbar;
im Wesentlichen reißfest;
im Wesentlichen schnittresistent; im Wesentlichen im Bezug auf die
Bereiche von Immobilisierung und Isolierung des (der) darin enthaltenen
TDD abgedichtet, sobald darin TDD enthalten ist (sind); im Wesentlichen
irreversibel anhaftend, sobald das mit Klebstoff beschichtete Substrat
im Wesentlichen an es selbst, an einen nicht mit Klebstoff beschichteten
Teil von mindestens einem Substrat, z.B. durch Falten oder an das
zweite Substrat, falls vorhanden, anhaftet; im Wesentlichen die
Extraktion eines Wirkstoffs, z.B. des in dem TDD enthaltenen Opioid-Agonisten,
verhindernd; oder dergleichen; oder jegliche Kombination davon.
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Gegebenenfalls
aber vorzugsweise enthält
das TDD-Entsorgungssystem der Erfindung eine oder mehrere (alternativ
zwei oder mehrere) der folgenden Komponenten: Monomer (und ggf.
Co-Monomere) zum Polymerisieren; einen Initiator (und ggf. Co-Initiatoren)
zum Initiieren der Polymerisation, vorzugsweise durch Aktivieren
durch Energie, z.B. wie etwa Ultraviolett, UV-VIS oder sichtbares
Licht und/oder thermische Energie (oder Infrarotstrahlung); mindestens
ein Quervernetzungsmittel zum Vernetzen des (Co)Polymers; mindestens ein
Deaktivierungsmittel für
einen Opioid-Agonisten, wie etwa einen Opioid-Antagonisten, um dem
euphorischen Effekt des (der) in der TDD enthaltenen Opiod-Antagonisten
entgegenzuwirken, diesen zu verhindern, vermindern oder zu beenden,
für den
Fall, dass versucht wird, den (die) in der TDD enthaltenen Opioid-Agonisten
missbräuchlich
zu verwenden oder um den Opioid-Agonisten durch Deaktivierung, Biounverfügbarkeit, physikalische
Unverfügbarkeit,
Verlust von Attraktivität
des Wirkstoffs für
den Süchtigen
unzugänglich
zu machen, oder dergleichen, oder eine Kombination davon; mindestens
ein Deaktivierungsmittel für
einen Opioid-Agonisten, zum chemischen Abwandeln, Abbauen und/oder
Deaktivieren des (der) in der TDD enthaltenen Opioid-Agonisten,
so dass im Fall von Missbrauch der euphorische Effekt des (der)
in der TDD enthaltenen Opioid-Agonisten zumindest zeitweise (und
vorzugsweise permanent in der veränderten, abgebauten und/oder
deaktivierten Form) in vivo verhindert, vermindert oder beendet
wird; oder dergleichen oder eine Kombination davon. In einer Ausführungsform
kann das erfindungsgemäße TDD-Entsorgungssystem
ein Deaktivierungsmittel für
ein nicht μ-Opioid
enthalten.
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Diese
optionalen Komponenten können,
falls vorhanden, vorteilhafterweise in und/oder auf einem beliebigen
Teil des erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystems
enthalten sein, so dass diese optionalen Komponenten mit der TDD
in Kontakt kommen können,
sobald die TDD in dem TDD-Entsorgungssystem der Erfindung enthalten
ist. In einer bevorzugten Ausführungsform
sind diese optionalen Komponenten innerhalb der Klebstoffbeschichtung
auf mindestens einem Substrat gelöst oder dispergiert. Zusätzlich oder
alternativ können
diese optionalen Komponenten in und/oder auf dem zweiten Substrat,
falls vorhanden, vorhanden sein.
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In
einer Ausführungsform
ist mindestens eine der optionalen Komponenten in einem ersten Bereich der
Klebstoffbeschichtung, auf mindestens einem Substrat und/oder auf
dem zweiten Substrat, falls vorhanden, während mindestens eine andere
optionale Komponente in einem zweiten Bereich der Klebstoffbeschichtung,
auf mindestens einem Substrat und/oder auf dem zweiten Substrat,
falls vorhanden, vorhanden ist. In einer anderen Ausführungsform
sind alle vorhandenen optionalen Komponenten in dem gleichen Bereich
der Klebstoffbeschichtung auf mindestens einem Substrat und/oder
auf dem zweiten Substrat, falls vorhanden, lokalisiert.
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Das
Monomer und/oder Co-Monomer(e), falls vorhanden, dass in dem erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystem
enthalten sein kann, kann vorteilhafterweise jegliches Monomer und/oder
Co-Monomer(e) einschließen,
das verwendet werden kann, um, beispielsweise die Klebstoffschicht
(Beschichtung) des TDD-Entsorgungssystems und/oder der TDD, das
Geschwindigkeits kontrollierende Membranmaterial der TDD, das Material
von mindestens einem der Substrate, herzustellen, oder dergleichen,
oder ein Gemisch oder Copolymer davon. Beispielhafte Monomere/Co-Monomere
schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf Diisocyanate, Diole, Disäuren
(vorzugsweise Carbonsäuren),
Diester, Diamine, Epoxide, Diepoxide, Cyanoacrylate, (Meth)acrylsäure, einwertige
(Meth)acrylat-Metallsalze, organische (Meth)acrylate, Vinylacetat,
Poly(Vinylalkohol)-Vorläufer,
celluloseartige Monomere/Oligomere (z.B. Celluloseacetat, Cellulosepropionat,
Cellulosebutyrat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat,
Cellulosepropionatbutyrat, Cellulosenitrat, Methylcellulose, Ethylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Carboxyethylcellulose, Cellulosesalze, und
Kombinationen oder Copolymere davon, die ggf. auf eine Weise modifiziert
sein können,
wie etwa teilweise oder vollständig
verestert, teilweise oder vollständig
nitriert, teilweise oder vollständig
regeneriert, teilweise oder vollständig verethert, teilweise oder
vollständig
acifiziert, teilweise oder vollständig säureneutralisiert, oder dergleichen
oder Kombinationen davon) bei Raumtemperatur stabile α-Olefine,
Silikon enthaltende Monomere (z.B. Organosilane, Siloxane, oder
dergleichen oder eine Kombination davon), Phosphazene, oder dergleichen
oder jegliche Kombination davon.
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Der
Initiator und/oder Co-Initiator(en), falls vorhanden, die in dem
erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystem
enthalten sein können,
können
vorteilhafterweise jeden Initiator/Co-Initiator einschließen, der im Stand der Technik
für das
Initiieren der (Co)Polymerisation des Monomers (und/oder Co-Monomers),
das in dem erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystem
enthalten ist, bekannt ist und vorzugsweise spezifisch zur Verwendung
mit dem bestimmten Monomer/Co-Monomer(en) ausgewählt werden. Ein Fachmann ist
in der Lage eine solche spezifische Auswahl durch begrenzte Routineexperimente,
falls notwendig, vorzunehmen. Beispiele für Initiatoren/Co-Initiatoren
schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf Monoamine (z.B. zum Initiieren von Epoxiden), Verbindungen,
die freie Radikale bilden (z.B. Peroxide, Bis-Azo-Verbindungen,
oder dergleichen, z.B. zum Initiieren von α-Olefinen; (Meth)acrylsäuren oder
Metallsalzen davon; organischen (Meth)acrylaten; oder dergleichen),
insbesondere jenen Verbindungen, die UV-, photo- oder thermisch
aktiviert sind, oder dergleichen oder jegliche Kombination davon.
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Viele
Arten von freien Radikalinitiatoren sind zum Initiieren von Quervernetzung
geeignet, z.B. Azo- und Diazoverbindungen, wie etwa Azo-bis-isobutyronitril
(„AIBN"), organische Peroxide,
Hydroperoxide, Persulfate und Hydropersulfate, wie etwa Benzoylperoxid,
anorganische Peroxide und Persulfate, wie etwa Peroxidredoxsysteme,
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Initiatoren,
wie etwa hexasubstituierte Ethane und Photoinitiatoren; zahlreiche
Beispiele sind im Stand der Technik bekannt (siehe Sanchez et al., „Initiators
(Free-Redical)" in Kirk-Othmer
Encyc. of Chem. Technol., 4. Auflage, John Wiley & Sons, New York,
1995, Vol. 14, S. 431–460, dessen
Offenbarungsinhalt hier durch Bezugnahme aufgenommen ist). Geeignete
anionische Initiatoren zum Initiieren von Quervernetzung sind in
Stand der Technik bekannt und schließen ein aromatische Radikalanionen,
wie etwa Natriumnaphthalen; Alkyllithiumverbindungen, wie etwa t-Butyllithium;
Flurenylcarbanionen; 1,1-Diphenylmethylcarbanionen; Cumylkalium;
und jenen durch Quirk et al., „Initiators
(Anionic)" in Kirk-Othmer
Encyc. of Chem. Technol., 4. Auflage, John Wiley & Sons, New York,
1995, Vol. 14, S. 461–476,
beschrieben, dessen Offenbarungsinhalt hier durch Bezugnahme aufgenommen
ist. Geeignete kationische Initiatoren zum Initiieren von Quervernetzung
sind auch im Stand der Technik bekannt und schließen ein
erotische Säuren,
Kationendonoren (Initiatoren)/Friedel-Craftssäuren (Co-Initiator)-Systeme,
stabile Kationensalze und jenen durch Faust, „Initiators (Cationic)" in Kirk-Othmer Encyc.
of Chem. Technol., 4. Auflage, John Wiley & Sons, New York, 1995, Vol. 14, S.
476–482,
beschrieben, dessen Offenbarungsinhalt hier durch Bezugnahme aufgenommen
ist.
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Die
freien radikalischen, anionischen oder kationischen Initiatoren
können
durch bekannte Maßnahmen
zersetzt werden, z.B. thermisch oder photolytisch, wenn dieses erforderlich
ist, um die Polymerisation und/oder Quervernetzung zu initiieren.
Insbesondere Photoinitiatoren, wie jene in McGinniss, „Radiation
Curing" in Kirk-Othmer
Encyc. of Chem. Technol., 4. Auflage, John Wiley & Sons, New York,
1996, Vol. 20, S. 848–850,
beschrieben, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen
ist, sind im Stand der Technik sehr bekannt zum Initiieren von Quervernetzung.
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Beispielsweise
können
freie Radikal bildende Verbindungen einschließen, sind aber nicht beschränkt auf
Dicumylperoxid (z.B. käuflich
erhältlich
als PEROXIMON DC 400KEP® from Elf Atochem N.A.
und als ESPERAL 115RG® from Witco); 1,1-Di(t-butylperoxy)-3,3,5-trimethylcyclohexan
(z.B. käuflich
erhältlich
als VAROX 231XL® from
R.T. Vanderbilt und als LUPERCO 231 KB® from
Elf Atochem N.A.); α,α'-bis-(t-butylperoxy)-diisopropylbenzol
(z.B. käuflich
erhältlich
als RETILOX F40KEP® from Elf Atochem N.A.);
2,5-Dimethyl-2,5-di(t-butylperoxy)hexan (z.B. käuflich erhältlich als VAROX DBPH-50® from
R. T. Vanderbilt und als LUPERCO 101-XL® form
Elf Atochem N.A.); Di(t-butyl)peroxid
(z.B. käuflich
erhältlich
von Witco); 2,5-Dimethyl-2,5-di-(tert-butylperoxy)-3-hexin; tert-Butylcumylperoxid;
n-Butyl-(4,4-di-tert-butylperoxy)-valerat; tert-Amylperoxybenzoat; 4,4-Azobis-(4-cyanovalerinsäure); 1,1'-Azobis-cyclohexancarbonitril);
2,2'-Azobis-Isobutyronitril;
Benzoylperoxid; 2,2-bis-(tert-butylperoxy)-butan; 1,1-bis(tert-butylperoxy)-1-cyclohexan; 2,5-bis-(tert-butylperoxy)-2,5-dimethylhexan;
Bis-[1-(tert-butylperoxy)-1-methylethyl]-benzol;
tert-Butylhydroperoxid; tert-Butylperacetat; tert- Butylperoxyisopropylcarbonat;
tert-Butylperoxid; tert-Butylperoxybenzoat; Cumylhydroperoxid; Cyclohexanonhydroperoxide;
Lauroylhydroperoxid; Stearoylhydroperoxid; 2,4-Pentanedionperoxid;
Peracetsäure;
oder dergleichen oder jegliche Kombination davon.
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Polymerisierung
und/oder Quervernetzung können
selbstverständlich
auch durch Quellen hochenergetischer ionisierender Strahlung erreicht
werden. Beispielsweise kann Quervernetzung erreicht werden durch Bestrahlen
mit einem Elektronstrahl, einer Ultraviolettstrahlung, üblicherweise
in Gegenwart eines Photoinitiators, und Quellen hochenergetischer
ionisierender Strahlung wie etwa Gammastrahlung einer 60Co-
oder 137Cs-Quelle, α-Teilchen, β-Teilchen, schnellen Neutronen,
und Röntgenstrahlen,
von einer Kombination eines Polymers (Polymeren) und Monomers (Monomeren),
insbesondere Monomeren mit einer mittleren Funktionalität von mehr
als 2. Jeder dieser Techniken kann freie Radikale und/oder Ionen
erzeugen, die wiederum Polymerisation und/oder Quervernetzung initiieren
(Siehe Sanchez et al., „Initiators
(Free-Radical)" S.
454–457; Sheppard
et al., „Initiators" in Kirk-Othmer Encyc.
of Chem. Technol., 3. Auflage, John Wiley & Sons, New York, 1981, Vol. 13, S.
367–370,
dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist).
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Zumindest
die drei folgenden Quervernetzungs- oder Pfropfverfahren durch Strahlung
sind im Stand der Technik wohl bekannt: (1) das „Vorbestrahlungs"-Verfahren, wobei
das Polymer vor der Wechselwirkung mit dem Monomer (den Monomeren)
bestrahlt wird, (2) das „gegenseitige
Bestrahlungs"-Verfahren,
wobei das Polymer und das Monomer (die Monomeren) während der
Bestrahlung in Kontakt sind und (3) „Peroxid"-Verfahren, wobei das Polymer in Gegenwart
von Luft oder Sauerstoff vor der Wechselwirkung mit dem Monomer (den
Monomeren) bestrahlt wird (Siehe Stannett et al., „Polymerization
by High-Energy Radiation" in Comprehensive
Polymer Science, Pergamon Press, Oxford, 1989, Vol. 4, Eastmond
et al., Herausgeber, S. 327–334, dessen
Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist).
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Das
heißt,
das Mittel zum Initiieren freier Radikale zum Quervernetzen und/oder
Polymerisieren, welches es über
thermische und/oder photolytische Dissoziation arbeiten kann, kann
ein Initiator sein, ausgewählt aus
Azoverbindungen, Diazoverbindungen organischen Peroxiden, organischen
Hydroperoxiden, organischen Persulfaten, organischen Hydropersulfaten,
anorganischen Peroxiden, anorganischen Persulfaten, Peroxidredoxsystemen,
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Initiatoren, Photoinitiatoren und Gemischen
davon.
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Das
(die) Quervernetzungsmittel, falls vorhanden, die in dem erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystem
enthalten sein können,
können
vorteilhafterweise jegliches Quervernetzungsmittel einschließen, das im
Stand der Technik dafür
bekannt ist, chemisch oder physikalisch das vorhandene Monomer (und/oder Co-Monomer(e)),
oder die Oligomere und/oder (Co)Polymere, die nachfolgend daraus
gebildet werden, in dem erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystem zu
vernetzen und sind vorzugsweise ausgewählt aus den bestimmten (Co-)Monomeren/Oligomeren/(Co)Polymeren,
die verwendet werden. Ein Fachmann wäre in der Lage durch beschränkte Routineexperimente,
falls notwendig, eine solche Auswahl zu treffen.
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Quervernetzungsmittel
verfügen
vorzugsweise über
(a) funktionellen Gruppe(n), die mit einer Vielzahl von funktionellen
Gruppen auf dem oder gebunden an das bereits gebildete Oligomer
oder (Co)Polymer reagieren können
oder (b) polymerisierbaren Gruppen, die mit einer Vielzahl der anwachsenden
Oligomer- oder (Co)Polymerkettenenden reagieren können, wobei
Vernetzungen zwischen den Ketten innerhalb des Oligomers oder (Co)Polymers
gebildet werden. Beispiele für
Quervernetzungsmittel schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf Verbindungen, die im Mittel eine oder mehrere der Folgenden
aufweisen: mehr als zwei funktionelle Isocynatgruppen, mehr als
zwei funktionelle Hydroxylgruppen, mehr als zwei funktionelle Estergruppen (z.B.
für Umesterungsreaktionen),
mehr als zwei funktionelle Säuregruppen
(vorzugsweise Carbonsäuren), mehr
als zwei funktionelle Amingruppen (d.h. mit jeweils mindestens einer
reaktiven Stelle), eine oder mehrere reaktive Epoxidgruppen, mehr
als eine polymerisierbare ungesättigte
Gruppe, mehr als zwei einwertige Carboxylate-Metallsalzgruppen oder
dergleichen oder mehr als zwei einer Kombination der vorstehend
genannten funktionellen Gruppen.
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Quervernetzungsmittel
können
auch mit einer ehemals nicht reaktiven Stelle auf dem bereits gebildeten
Oligomer oder (Co)Polymer reagieren, um diese zu aktivieren. Dann
kann die aktive Stelle selbst mit einer reaktiven oder ehemals unreaktiven
Stelle auf einer bereits gebildeten Oligomer- oder (Co)Polymerkette
reagieren. Alternativ kann die reaktive Stelle mit anderen in dem
TDD-Entsorgungssystem der Erfindung reagieren, z.B. wie etwa den
vorstehend erwähnten
Monomeren/Co-Monomeren, die eventuell mit einer reaktiven oder ehemals
unreaktiven Stelle oder auf einer anderen bereits gebildeten Oligomer-
oder (Co)Polymerkette reagieren.
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Es
gibt mindestens ein Wirkstoffdeaktivierungsmittel, das in das erfindungsgemäße TDD-Entsorgungssystem
eingeschlossen werden kann. Beispielsweise kann ein Deaktivierungsmittel
für einen
Opioid-Agonisten eingeschlossen werden, das im Stand der Technik
bekannt ist, den (die) Opioid-Agonisten, der in der TDD enthalten
ist, chemisch zu verändern,
abzubauen und/oder zu deaktivieren, so dass im Missbrauchsfall der
euphorische Effekt des (der) in der TDD enthaltenen Opioid-Agonist(en)
zumindest zeitweise (und vorzugsweise permanent in ihrer veränderten,
abgebauten und/oder deaktivierten Form) in vivo verhindert, vermindert
oder beendet wird. Das Deaktivierungsmittel für den Opioid-Agonisten, falls
vorhanden, wird vorzugsweise spezifisch zur Verwendung mit dem bestimmten
Opioid-Agonist(en), der in der TDD enthalten ist, ausgewählt, obwohl
bestimmte Deaktivierungsmittel für
Opioid-Agonisten die chemische Veränderung, Abbaureaktion und/oder
Deaktivierung von vielen der verbreiteten Opioid-Agonisten bewirken.
Ein Fachmann ist in der Lage ein solch spezifische Auswahl durch
begrenzte Routineexperimente, falls notwendig, zu treffen.
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Andere
Beispiele von Wirkstoffdeaktivierungsmitteln schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf stark oxidierende Verbindungen und hochreaktive freie Radikal
bildende Verbindungen, z.B. wie jene Peroxide, Persäuren, Per(Metalloxide),
Per(nicht-Metalloxide) und Azoverbindungen, die vorstehend als Initiatoren (und/oder
Co-Initiatoren) aufgeführt
sind, oder eine Kombination davon. Zusätzlich oder alternativ kann
das Deaktivierungsmittel einschließen, ist aber nicht beschränkt auf
Wasserstoffperoxid; Per(nicht-Metalloxid)Säuren, wie etwa Periodsäure; oder
dergleichen; oder eine Kombination davon.
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Ein
anderes Beispiel für
ein Wirkstoffdeaktivierungsmittel, das enthalten sein kann, ist
ein Wirkstoffdeaktivierungsmittel, wie etwa ein Opioid-Antagonist.
Es gibt mindestens ein Deaktivierungsmittel für Opioid-Agonisten, das in
das TDD-Entsorgungssystem der Erfindung eingeschlossen werden kann.
Dieses kann vorteilhafterweise jegliches Deaktivierungsmittel für Opioid-Agonisten,
das im Stand der Technik bekannt ist, einschließen, wie etwa jeden Opioid-Antagonisten,
um dem euphorischen Effekt der (des) Opioid-Agonisten, der in der
TDD enthalten ist, entgegenzuwirken, diesen zu inhibieren, zu vermindern
oder zu beenden, falls versucht wird, den in der TDD enthaltenen
Opioid-Agonisten
zu missbrauchen. Das Deaktivierungsmittel für Opioid-Agonisten, falls vorhanden,
ist vorzugsweise spezifisch zur Verwendung mit dem bestimmten Opioid-Agonist(en),
der in der TDD enthalten ist, ausgewählt, obwohl bestimmte Opioid-Antagonisten
den euphorischen Effekt vieler üblicher
Opioid-Agonisten antagonisieren. Ein Fachmann ist in der Lage eine
solch spezifische Auswahl durch begrenzte Routineexperimente, falls
notwendig, vorzunehmen.
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Deaktivierungsmittel
für Opioid-Agonisten
können
vorteilhafterweise den Wirkstoff unzugänglich machen durch Inaktivieren
wie etwa durch chemische Inaktivierung oder Veränderung der Rezeptorbindungsstelle
des Opioid-Agonisten; mechanische Inaktivierung oder Veränderung
der Rezeptorbindungsstelle des Opioid-Agonisten; Biounverfügbarkeit,
physikalische Unverfügbarkeit,
Verlust der Attraktivität
des Opioid-Agonisten für
den Abhängigen,
z.B. ein Deaktivierungsmittel, das einen nicht tolerierbaren schlechten
Geschmack oder eine nicht tolerierbare Reaktion, wie etwa extremes
Erbrechen oder dergleichen, erzeugt; oder etwas dazu ähnliches;
oder eine Kombination davon.
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Beispielsweise
könnte
für einen
Opioid-Agonisten in einem transdermalen Pflaster oder einer anderen Abgabevorrichtung,
die durch Platzieren im vorliegenden TDD-Entsorgungssystem entsorgt
werden soll, das Deaktivierungsmittel ein chemisches- oder Denaturierungsmittel
sein, das die übrigen
Opioid-Moleküle
in der Dosierungsform verändern
und inaktivieren würde.
Das Deaktivierungsmittel könnte
alternativ oder zusätzlich ein
Opioid-Rezeptor sein, der die übrigen
Opioide in einem unlöslichen
Ligandrezeptorkomplex binden würde. Das
Deaktivierungsmittel könnte
alternativ oder zusätzlich
ein Opioid-Rezeptorantagonist sein, vorzugsweise mit größerer Spezifizität und/oder
Affinität
für den
Rezeptor des Opioids, welcher mit dem übrigen Opioid bei Missbrauch
isoliert oder verabreicht werden würde, wodurch der Zweck des
Missbrauchs des Opioids nicht erreicht werden würde. Dies würde die übrigen Opioide in vivo nutzlos
machen. Das Deaktivierungsmittel könnte alternativ oder zusätzlich den übrigen Opioid-Agonisten
physikalisch absondern, z.B. in einem undurchlässigen Mikrokügelchen
oder in einer permanent gebundenen Matrix. Ähnlich könnte das Deaktivierungsmittel
alternativ oder zusätzlich
ein nicht-Opioid mit, falls absorbiert, bedauerlichen oder dyseuphorischen
Eigenschaften sein, was den Missbrauch unattraktiv macht.
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Beispiele
für Deaktivierungsmittel
schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf μ-Opioid-Rezeptor vom Menschen
oder von der Rate; Opioid neutralisierende Antikörper; Opioid/narkotische Antagonisten,
wie etwa Naloxon, Naltrexon, Nalmefen, Cyclazin, Cyclazocin, Nalorphin,
Nalbuphin, Levallorphan, Butorphanol, Pentazocin, oder dergleichen,
oder eine Kombination davon; dyseuphorische oder reizende Mittel,
wie etwa Scopolamin, Ketamin, Atrophin, Senföle, oder dergleichen oder eine
Kombination davon; oder dergleichen; oder jegliche Kombinationen
davon.
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In
einer Ausführungsform
kann das TDD-Entsorgungssystem ein Deaktivierungsmittel für ein nicht μ-Opioid enthalten,
was einschließen
kann, aber nicht beschränkt
ist auf κ-Opioid-Rezeptor von der
Rate oder dem Menschen; δ-Opioid-Rezeptor
von der Rate oder dem Menschen; Naltrindol; Nobinaltorphimin; J-113397 (d.h.
wie offenbart in Ozaki et al. (2000) Eur. J Pharmacol., 402: 45);
JTC-801 (d.h. wie offenbart in Yamada et al. (2002) Br. J. Pharmacol.,
135: 323); [Nphe1,Arg14,Lys15]Nociceptin-NH2 (wie
offenbart in Calo et al. (2002) Br. J Pharmacol., 136: 303); und
Kombinationen davon. Andere geeignete Deaktivierungsmittel für nicht μ-Opioide
sollten dem Fachmann bekannt sein.
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Es
wird angemerkt, dass bestimmte Komponenten vorteilhafterweise ausgewählt werden
können,
um verschiedene Rollen in dem Entsorgungssystem für transdermale
Abgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung zu erfüllen. Beispielsweise
kann durch Einbringen eines Peroxids in das System das Peroxid als
Deaktivierungsmittel für
die in der TDD enthaltenen pharmazeutischen Verbindungen, wie etwa
ein Opioid-Agonist, fungieren, und auch als Initiator und/oder Co-Initiator,
falls vorhanden, fungieren, um die (Co)Polymerisierung des Monomers
und/oder Co-Monomers/Co-Monomere, die in dem TDD-Entsorgungssystem
vorhanden sind, zu initiieren.
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Falls
in dem erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystem
vorhanden, beträgt
der vorhandene Gesamtgehalt an Monomeren (einschließlich jeglicher
Co-Monomeren) von etwa 0,01% bis etwa 15%, vorzugsweise von etwa
0,1% bis etwa 10%, alternativ von etwa 0,1% bis etwa 5%, jeweils
bezogen auf das Gesamtgewicht der Schicht in und/oder auf welcher
das Monomer vorhanden ist.
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Wenn
in dem erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystem
vorhanden, beträgt
die vorhandene Gesamtmenge an Initiatoren (einschließlich jeglicher
Co-Initiatoren) von etwa 0,001% bis etwa 5%, vorzugsweise von etwa
0,01% bis etwa 3%, alternativ von etwa 0,1% bis etwa 2%, jeweils
bezogen auf das Gesamtgewicht der Schicht in und/oder auf welcher
der Initiator vorhanden ist.
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Wenn
in dem erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystem
vorhanden, beträgt
die vorhandene Menge von Quervernetzungsmittel von etwa 0,1% bis
etwa 20%, vorzugsweise von etwa 0,5% bis etwa 10%, alternativ von
etwa 1% bis etwa 5%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Schicht
in und/oder auf welcher das Quervernetzungsmittel vorhanden ist.
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Wenn
in dem erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystem
vorhanden, beträgt
die vorhandene Menge von Deaktivierungsmittel von etwa 0,001% bis
etwa 25%, vorzugsweise von etwa 0,01% bis etwa 15%, alternativ von
etwa 0,1% bis etwa 5%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der
Schicht in und/oder auf welcher das Deaktivierungsmittel vorhanden
ist.
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Wenn
in dem erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystem
vorhanden, beträgt
die vorhandene Gesamtmenge des Deaktivierungsmittels von etwa 0,001%
bis etwa 15%, vorzugsweise von etwa 0,01% bis etwa 10%, alternativ
von etwa 0,1% bis etwa 5%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht
der Schicht in und/oder auf welcher das Deaktivierungsmittel vorhanden
ist.
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Zusätzlich oder
alternativ sind bestimmte Aspekte des erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystems oder
irgendeine seiner Komponenten in der ebenfalls anhängigen PCT
Patentanmeldung Nr. PCT/US02/12920, das die U.S.A. bestimmt, eingereicht
am 23. April 2002, und in U.S. vorläufige Patentanmeldung Nr. 60/285,862
und 60/292,601, eingereicht am 23. April 2001 bzw. 22. Mai 2001,
wobei die PCT-Anmeldung von beiden Priorität beansprucht, beschrieben.
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Ein
anderer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zum Entsorgen
einer TDD und/oder zum Verhindern des Missbrauchs einer Komponente
einer TDD (z.B. eines Opioid-Agonisten).
Das Verfahren umfasst Bereitstellen eines erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystems,
das mindestens ein Substrat enthält,
auf welches eine Klebstoffschicht aufgebracht ist. Wenn es nur ein
Substrat gibt, auf welches der Klebstoff aufgebracht ist, kann es
vorzugsweise beweglich sein, so dass es auf sich selbst zurückgefaltet
werden kann, um eine darauf platzierte TDD zu immobilisieren und
isolieren. Alternativ, wenn es nur ein Substrat gibt, auf welches
ein Klebstoff aufgebracht ist, kann ein zweites entgegengesetztes
Substrat vorhanden sein, wobei das zweite Substrat vorzugsweise
irreversibel an mindestens ein mit Klebstoff beschichtetes Substrat
angehaftet werden kann. In dieser alternativen Ausführungsform
kann das mit Klebstoff beschichtete Substrat und das zweite entgegengesetzte
Substrat beweglich oder starr sein, wie gewünscht. Vorteilhafterweise schließen die Substrate
und Klebstoffe jene, wie vorstehend beschrieben, ein.
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Gegebenenfalls
aber vorzugsweise wird auch ein Klebstoffrückseitenmaterial oder eine
Trennbeschichtung, die entfernbar auf der Klebstoffbeschichtung
auf dem Substrat angebracht ist, bereitgestellt, so dass diese leicht
von der Klebstoffbeschichtung entfernt werden kann, z.B. abgezogen
werden kann, wenn es gewünscht
ist, dass die Klebstoffschicht im Wesentlichen an es selbst, an
einen nicht mit Klebstoff beschichteten Teil auf mindestens einem
Substrat oder an ein zweites Substrat, falls vorhanden, anhaftet.
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Das
Verfahren umfasst weiterhin Platzieren einer TDD auf einem Bereich
der Klebstoffbeschichtung und im Wesentlichen bedecken oder einschließen der
TDD innerhalb mindestens dieses Bereichs, um die TDD darin zu immobilisieren
und isolieren, entweder durch Falten des Substrats, so dass die
Klebstoffbeschichtung im Wesentlichen an es selbst oder an einen
nicht mit Klebstoff beschichteten Teil von mindestens einem Substrat
haftet, oder durch Kontaktieren der Klebstoffbeschichtung auf dem
Substrat mit einem zweiten Substrat, so dass die Klebstoffbeschichtung
im Wesentlichen an das zweite Substrat haftet. Zusätzlich oder
alternativ kann das Verfahren weiterhin das im Wesentlichen irreversible
Anhaften der TDD an mindestens einem Bereich der Klebstoffbeschichtung
oder von mindestens einem Substrat umfassen, um die TDD darauf zu
immobilisieren und isolieren, und dann Bilden eines Immobilisierungs-
und Isolierungsbereichs innerhalb dessen die TDD enthalten sein
kann.
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Gegebenenfalls
aber vorzugsweise kann das Verfahren auch das Bereitstellen eine
oder mehrere der folgenden Komponenten innerhalb des TDD-Entsorgungssystems
gemäß der Erfindung
einschließen:
Monomer (und ggf. Co-Monomere) zum Polymerisieren in ein (Co)Polymer;
einen Initiator (und ggf. Co-Initiatoren) zum Initiieren der Polymerisation
des (Co-)Monomers, vorzugsweise durch Aktivierung mit Energie, z.B.
wie etwa Ultraviolett, UV-VIS oder sichtbarem Licht und/oder thermische
Energie (oder Infrarotstrahlung); mindestens ein Quervernetzungsmittel
zum Quervernetzen des (Co)Polymers; mindestens ein Deaktivierungsmittel für einen
Opioid-Agonisten, um dem euphorischen Effekts des (der) Opioid-Agonist(en),
die in der TDD enthalten sind, entgegenzuwirken, diesen zu inhibieren,
zu vermindern oder zu beenden, für
den Fall, dass der Missbrauch des (der) Opioid-Agonist(en), die in der TDD enthalten
sind, versucht wird, oder um den Opioid-Agonisten durch Inaktivieren,
Biounverfügbarkeit,
physikalische Unverfügbarkeit,
Verlust der Attraktivität
des Wirkstoffs für
einen Süchtigen
unzugänglich
zu machen oder dergleichen oder eine Kombination davon; mindestens
ein Deaktivierungsmittel für
einen Opioid-Agonisten,
um den in der TDD enthaltenen Opioid-Agonisten (die Opioid-Agonisten)
chemisch zu verändern,
abzubauen und/oder zu deaktivieren, so dass im Missbrauchsfall der
euphorische Effekt des (der) in der TDD enthaltenen Opioid-Agonist(en)
zumindest zeitweise (und vorzugsweise permanent in ihrer veränderten,
abgebauten und/oder deaktivierten Form) in vivo inhibiert, vermindert
oder beendet wird; oder dergleichen; oder eine Kombination davon.
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Falls
vorhanden, können
diese optionalen Komponenten vorteilhafterweise in und/oder auf
einem beliebigen Teil des erfindungsgemäßen TDD-Entsorgungssystems
bereitgestellt werden, so dass diese optionalen Komponenten mit
der TDD in Kontakt kommen können,
sobald die TDD im TDD-Entsorgungssystem der Erfindung enthalten
ist. In einer bevorzugten Ausführungsform
werden die optionalen Komponenten in der Klebstoffbeschichtung auf
mindestens einem Substrat gelöst
oder dispergiert. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
werden diese optionalen Komponenten in mindestens einem Substrat
gelöst
oder dispergiert. Zusätzlich
oder alternativ können
diese optionalen Komponenten in und/oder auf dem zweiten Substrat, falls
vorhanden, bereitgestellt werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst das Verfahren das Bereitstellen von Mehrfachsubstraten,
welche jeweils eine Klebstoffbeschichtungsschicht aufweisen, auf
welcher vorzugsweise ein Klebstoffrückseitenmaterial oder eine
Trennbeschichtung entfernbar angebracht ist, so dass diese leicht
von der Klebstoffbeschichtung entfernt werden können, z.B. abgezogen werden
können,
wenn es gewünscht
ist, dass die Klebstoffschicht im Wesentlichen an die TDD, an es
selbst, an einen nicht mit Klebstoff beschichteten Teil von mindestens
einem Substrat und/oder an ein zweites Substrat, falls vorhanden,
haftet. Diese Mehrfachsubstrate können vorteilhafterweise jeweils
an eine oder mehrere TDD anhaften, diese immobilisieren, isolieren und/oder
den Missbrauch der selben verhindern, hemmen oder vermindern.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
umfasst das Verfahren das Bereitstellen eines TDD-Entsorgungssystems,
umfassend Mehrfachsubstrate, auf welchen jeweils ein Klebstoff aufgebracht
ist, und welches ggf. auch mehrere Klebstoffrückseitematerialien umfasst,
die jeweils auf einem der Klebstoffbeschichtungen der Mehrfachsubstrate
entfernbar aufgebracht sind, und wobei die Mehrfachsubstrate in
einer Form vom Bookletstyp aneinander gebunden sind. Die Mehrfachsubstrate
dieses Booklets können
jeweils bequem und vorteilhafterweise an eine oder mehrere TDD anhaften,
diese immobilisieren, isolieren und/oder den Missbrauch derselben
verhindern, hemmen und vermindern.
-
Die
folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung und nicht zur Einschränkung des
Bereichs der vorliegenden Erfindung.
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Beispiel 1
-
In
Beispiel 1 wurde eine transdermale Verabreichungsvorrichtung gemäß 2B mit
Buprenorphin (BUP) beladen. Die spezifische im Beispiel 1 verwendete
BUP-TDD war in ihrer Zusammensetzung der in Europa durch Gruenenthal
(Schweiz) unter dem Handelsnamen TRANSTEC verkauften gleich, aber
sie enthielt nur eine Gesamtmenge von 20 mg BUP (und wies daher
einen anderen Oberflächenbereich
als im Handel erhältliche
TDD auf). Die BUP-TDD wurde dann mit einem TDD-Entsorgungssystem
gemäß 1B immobilisiert
und isoliert. Dann wurde die aus der TDD extrahierbare Menge an
BUP (die daher möglicherweise
für Missbrauch
zugänglich
wäre),
in einigen Fällen
in dem TDD- Entsorgungssystem
enthalten, durch Extraktion unter Verwendung der folgenden Lösungsmittel
bestimmt: destilliertes Wasser, Leitungswasser, eine wässrige 0.026
M Natrumhydrogencarbonatlösung,
5%iger Essig, Aceton, Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder Ethylether.
Die Extraktionen wurden unter den folgenden Extraktionsbedingungen
durchgeführt:
nach 5 Minuten, 60 Minuten und 120 Minuten im Extraktionslösungsmittel
bei Raumtemperatur, etwa 25°C.
Für jedes
Extraktionslösungsmittel
war die TDD in folgenden Isolierungszuständen vorhanden: (1) ohne Falten
des TDD-Substrats („offene
Seite"), (2) mit
dem Substrat auf sich selbst gefaltet und aneinander angehaftet
(„aufeinander
gefaltet"), (3)
mit dem Substrat auf sich selbst gefaltet und aneinander angehaftet
und dann in etwa 10 bis etwa 50 Stücke zerschnitten („gefaltet
und geschnitten")
und (4) ohne Falten, während
das TDD-Substrat an dem Klebstoff eines TDD-Entsorgungssystems anhaftet
(wobei die Vorrichtung mit der Klebstoffseite nach unten anhaftet)
(„bedeckter
Klebstofffilm").
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Das
verwendete TDD-Entsorgungssystem bestand aus einem Film aus Poly(Ethylenterephthalat)/Poly(Ethylen-Co-Vinylacetat),
etwa 46 μm
dick, erhalten von der Firma 3M (Nr. 9733), beschichtet mit einem
Silikonhaftklebstoff, erhalten von Dow Silicones (Nr. 7-4302), etwa
220 μm dick.
Um den Klebstoff zu schützen, wurde
ein mit einer Trennbeschichtung versehener Poly(ethylenterephthalat)Film,
etwa 74 um dick, erhalten von der Firma 3M (Nr. 1022) darauf aufgebracht.
Der mit einer Trennbeschichtung versehene Film wurde, kurz bevor
das TDD-Entsorgungssystem an die BUP-TDD-Vorrichtung angehaftet
wurde, entfernt.
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Die 5–10 zeigen
jeweils den extrahierbaren Prozentsatz von BUP durch destilliertes
Wasser, Ethylacetat, Ethanol, Ethylether, Aceton bzw. Methanol,
aus der TDD in jedem der vorstehenden Isolierungszustände. Die
nachstehende Tabelle 1, aus welcher 5–10 konstruiert
wurden, zeigt die Daten für
jedes Extraktionsbeispiel.
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Prophetische Beispiel
2
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Für das prophetische
Beispiel 2 wird wie im Beispiel 1 eine transdermale Abgabevorrichtung
gemäß 2B mit
BUP beladen. Die BUP-TDD wird dann mit einem TDD-Entsorgungssystem gemäß 1C immobilisiert
und isoliert. Dann wird die aus der TDD extrahierbare Menge von
BUP (die daher den Missbrauch zur Verfügung stehen würde), in
einigen Fällen
in dem TDD-Entsorgungssystem enthalten, durch Extraktion mit den
folgenden Lösungsmitteln
bestimmt: destilliertes Wasser, Leitungswasser, wässrige 0,026
M Natrumhydrogencarbonatlösung,
5% Essig, Aceton, Methanol, Ethanol, Ethylacetat und/oder Ethylether.
Die Extraktionen werden unter den folgenden Extraktionsbedingungen
durchgeführt:
nach 5 Minuten, 60 Minuten und 120 Minuten im Extraktionslösungsmittel
bei Raumtemperatur, etwa 25°C,
und bei Rückfluss
(d.h. ungefähr
der Siedepunkt des Extraktionslösungsmittels).
Für jedes
Extraktionslösungsmittel
ist die TDD in folgenden Isolierungszuständen vorhanden: (1) ohne das
Substrat (d.h. das bereits an die TDD haftet) an das zweite Substrat anzuhaften
(die Vorrichtung wird mit der Klebstoffseite nach oben angehaftet)
(„offene
Seite"), (2) mit
der TDD zwischen dem ersten und zweiten Substrat haftend („sandwiched"), (3) mit der TDD
zwischen dem ersten und zweiten Substrat haftend und dann in etwa
10 bis etwa 50 Stücke
zerschnitten und zerteilt („gefaltet
und geschnitten")
und (4) ohne das erste Substrat (d.h. welches bereits an der TDD
haftet) an das zweite Substrat anzuhaften (die Vorrichtung haftet
mit der Klebstoffseite nach unten an) („bedeckter Klebstofffilm").
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Das
TDD-Entsorgungssystem zur Verwendung in diesem Beispiel besteht
aus einem Substratfilm aus Poly(Ethylenterephthalat)/Poly(Ethylen-Co-Vinylacetat),
etwa 46 μm
dick, erhalten von der Firma 3M (Nr. 9733), bedeckt mit einem Klebstoffgemisch.
Das Klebstoffgemisch enthält
etwa 95 Gew.-% eines Klebstoffs auf Acrylbasis, erhalten von Solutia
(Nr. 2464), in Kombination mit etwa 5% Benzoylperoxid (bezogen auf
den Feststoffgehalt des Klebstoffgemisches). Die Klebstoffgemischbeschichtung
ist zwischen etwa 150 bis 350 μm dick.
Um das Klebstoffgemisch zu schützen
wird ein mit einer Trennbeschichtung versehener Poly(ethylenterephthalat)Film
von etwa 50 bis 100 μm
dick, von der Firma 3M (Nr. 1022) darauf aufgebracht. Der mit einer Trennbeschichtung
versehene Film wird entfernt bevor das TDD-Entsorgungssystem an
die Wirkstoff enthaltende TDD angehaftet wird.