JPS61103840A - 外皮投与用組成物 - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、薬物の経皮吸収を促進しうる外皮投与用組成
物および薬物の経皮吸収を促進する方法に関する。
物および薬物の経皮吸収を促進する方法に関する。
従来薬物を外皮に投与する場合は殺菌、消毒、鎮痛、鎮
痒、消炎など外皮またはその直下の皮下組織等、局所的
に作用することを目的とするものであった。また、全身
的作用を目的とする場合は、経口症や注射による投与が
従来より行われてきた。
痒、消炎など外皮またはその直下の皮下組織等、局所的
に作用することを目的とするものであった。また、全身
的作用を目的とする場合は、経口症や注射による投与が
従来より行われてきた。
経口症の場合は、吸収後肝−次代謝を受けやすいことや
、吸収が不充分であったり、また効果の持続を計るには
一次的に必要以上の高濃度の体内濃度になる欠点があっ
た・、またインドメタシンの如く、経口投与によって胃
腸障害を生起する例もあ□る。一方、注射による投与は
、速やかな吸収が得られるが、医師等の専門家が必要で
ある。
、吸収が不充分であったり、また効果の持続を計るには
一次的に必要以上の高濃度の体内濃度になる欠点があっ
た・、またインドメタシンの如く、経口投与によって胃
腸障害を生起する例もあ□る。一方、注射による投与は
、速やかな吸収が得られるが、医師等の専門家が必要で
ある。
近年、上記副作用や欠点を改善するため、全身作用を目
的とする経皮投与方法が堤案されている。
的とする経皮投与方法が堤案されている。
医薬を経皮投与した場合、薬効の持続化が容易であるこ
と、薬物の体内/1度コントロールが可能になることや
皮膚組織から血流に入るため肝−次代」Iを受けにくい
等の利点がある。
と、薬物の体内/1度コントロールが可能になることや
皮膚組織から血流に入るため肝−次代」Iを受けにくい
等の利点がある。
しかしながら、正常皮膚は本来異物の体内への侵入を1
υノぐバリアー機能を持っているため、[・z陽を経由
して医薬を投与するのは局所用途に限られていた。この
ため、全身作用を目的とする場合には経皮吸収促進助剤
が必要であり、近年各種のものが提案されている0例え
ば、米国特許第3.551゜554号には、ジメチルス
ルホキンドをはしめ、ジメチルアセトアミド、ジメチル
フォルムアミド、メチルデシルスルホキノド等が開示さ
れている。
υノぐバリアー機能を持っているため、[・z陽を経由
して医薬を投与するのは局所用途に限られていた。この
ため、全身作用を目的とする場合には経皮吸収促進助剤
が必要であり、近年各種のものが提案されている0例え
ば、米国特許第3.551゜554号には、ジメチルス
ルホキンドをはしめ、ジメチルアセトアミド、ジメチル
フォルムアミド、メチルデシルスルホキノド等が開示さ
れている。
また、低級アルキルアミドと組み合わせた吸収促進助剤
としてツメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソ
プロピルアルコール、イソプロピルパルミテート等(米
国特許第3,472.931号)や、2−ピロリドンと
適当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコールのエステルを組
み合わせた例(米国特許m4.o17,641号)等が
あるが、これら吸収促進助剤は、効果、安全性、使用域
の点で未だ充分とはいえない。
としてツメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソ
プロピルアルコール、イソプロピルパルミテート等(米
国特許第3,472.931号)や、2−ピロリドンと
適当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコールのエステルを組
み合わせた例(米国特許m4.o17,641号)等が
あるが、これら吸収促進助剤は、効果、安全性、使用域
の点で未だ充分とはいえない。
本発明の目的は、薬物の経皮吸収を高めうる外用投与用
組成物を提供するものである。
組成物を提供するものである。
本発明の他の目的は、薬物の経皮吸収を高めろ方法を提
供することである。
供することである。
本発明者らは、かかる問題点を解決するために鋭意研究
した結果、■−アルキルー2−ピロリドンー5−カルボ
ン酸の脂肪族炭化水素エステル(以下、1−アルキルP
CAエステルという)が、薬物の皮F透過性、経皮吸収
性を高めること、また当該ピロリドンカルボン酸の炭化
水素エステルが外皮に適用されうる薬物を製剤化するに
当たっての基剤の一要素として使用しうろことを見いた
した。
した結果、■−アルキルー2−ピロリドンー5−カルボ
ン酸の脂肪族炭化水素エステル(以下、1−アルキルP
CAエステルという)が、薬物の皮F透過性、経皮吸収
性を高めること、また当該ピロリドンカルボン酸の炭化
水素エステルが外皮に適用されうる薬物を製剤化するに
当たっての基剤の一要素として使用しうろことを見いた
した。
本発明は、上記新知見に基づいて完成されたちのであり
、その要旨は次の通りである:■1−アルキルPCAエ
ステルから選ばれる少なくとも一種のエステル化合物を
含有してなる外皮投与用組成物 ■更に、薬物を配合してなる外皮投与用組成物である。
、その要旨は次の通りである:■1−アルキルPCAエ
ステルから選ばれる少なくとも一種のエステル化合物を
含有してなる外皮投与用組成物 ■更に、薬物を配合してなる外皮投与用組成物である。
Iピロリドンカルボン酸またはそのナト
リウム塩は、槌来よりエモリエント剤として知られてお
り、化粧品に使用されている。また、ピロリドンカルボ
ン酸のエステルは、非水溶系界面活性剤、繊維柔軟剤、
乳化安定助剤等の用途での例がある。しかしながら、前
記l−アルキルPCAエステルが薬物の経皮吸収を促進
することは予想できなかった。
l−アルキルPCAエステルのエステル部分としては、
炭素数1〜24程度のものが好ましい。
炭素数1〜24程度のものが好ましい。
また、当8亥エステルとしては、アルキルエステル、不
飽和炭化水素エステルなどがあげられる。アルキルエス
テルにおけるアルキルは環状のもの、11i口ちシクロ
アルキルであってもよく、又、鎖状(直鎖状、分枝状の
いずれでもよい)であってもよい。
飽和炭化水素エステルなどがあげられる。アルキルエス
テルにおけるアルキルは環状のもの、11i口ちシクロ
アルキルであってもよく、又、鎖状(直鎖状、分枝状の
いずれでもよい)であってもよい。
また、不飽和炭化水素エステルにおける不飽和炭化水素
基も直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよい、鎮状アル
キルは、炭素数1〜20のものが好ましく、環状アルキ
ルは、炭素数6〜12が好ましく、不飽和炭化水素基は
6〜24のものが好ましい。
基も直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよい、鎮状アル
キルは、炭素数1〜20のものが好ましく、環状アルキ
ルは、炭素数6〜12が好ましく、不飽和炭化水素基は
6〜24のものが好ましい。
1位のアルキル部分のアルキル基としては、たとえばメ
チル、エチル、ロープロピル、1so−プロピル、n−
ブチル、t−ブチル、1so−アミル、n−アミルなど
の炭素数1〜5のものが好ましい。
チル、エチル、ロープロピル、1so−プロピル、n−
ブチル、t−ブチル、1so−アミル、n−アミルなど
の炭素数1〜5のものが好ましい。
具体的には、鎖状アルキルエステルとしては、l−アル
キルピロリドンカルボン酸メチルエステル、l−アルキ
ルピロリドンカルボン酸エチルエステル、l−アルキル
ピロリドンカルボンFJ n −プロピルエステル、1
−アルキルピロリドンカルボンfin−ブチルエステル
、l−アルキルピロリドンカルボン酸n−ヘプチルエス
テル、■−アルキルピロリドンカルボン1dn−オクチ
ルエステル、l−アルキルピロリドンカルボン酸n−ノ
ニルエステル、1−アルキルピロリドンカルボン酸n
−デシルエステル、l−アルキルピロリドンカルボン酸
n−ウンデシルエステル、1−アルキルピロリドンカル
ボンFJln−ドデシルエステル、l−アルキルピロリ
ドンカルボンrIIn−トリデシルエステル、■−アル
キルピロリドンカルボン¥In−テトラデシルエステル
、1−アルキルピ口リドンカルボン(1)1n−へキサ
デンルエステル、1−アルキルピロリドンカルボン酸n
−オクタデシルエステル、1−アルキルピロリドンカル
ボンan−エイコノルエステル、l−アルキルピロリド
ンカルボン[Jiso−プロピルエステル、l−アルキ
ルピロリドンカルボン酸2−メチルヘキシルエステル、
1−アルキルピロリドンカルボン酸2−エチルヘキンル
エステル、■−アルキルピロリドンカルボンa3.7−
シメチルオクチルエステル、l−アルキルピロリドンカ
ルボン酸2−へキシルデシルエステル、1−アルキルピ
ロリドンカルボン酸2−オクチルドデシルエステル、l
−アルキルピロリドンカルボンrlI2.4.4−)ジ
メチル1−ペンタンエステル、1−アルキルピロリドン
カルボン酸メチルオクチルエステルなどの直鎖および分
岐鎖のものがあげられる。上記化合物における1−アル
キルにおけるアルキルはメチル、エチル、ロープロピル
、1so−プロピル、n−ブチル、n−アミル、1so
−アミルなどである。
キルピロリドンカルボン酸メチルエステル、l−アルキ
ルピロリドンカルボン酸エチルエステル、l−アルキル
ピロリドンカルボンFJ n −プロピルエステル、1
−アルキルピロリドンカルボンfin−ブチルエステル
、l−アルキルピロリドンカルボン酸n−ヘプチルエス
テル、■−アルキルピロリドンカルボン1dn−オクチ
ルエステル、l−アルキルピロリドンカルボン酸n−ノ
ニルエステル、1−アルキルピロリドンカルボン酸n
−デシルエステル、l−アルキルピロリドンカルボン酸
n−ウンデシルエステル、1−アルキルピロリドンカル
ボンFJln−ドデシルエステル、l−アルキルピロリ
ドンカルボンrIIn−トリデシルエステル、■−アル
キルピロリドンカルボン¥In−テトラデシルエステル
、1−アルキルピ口リドンカルボン(1)1n−へキサ
デンルエステル、1−アルキルピロリドンカルボン酸n
−オクタデシルエステル、1−アルキルピロリドンカル
ボンan−エイコノルエステル、l−アルキルピロリド
ンカルボン[Jiso−プロピルエステル、l−アルキ
ルピロリドンカルボン酸2−メチルヘキシルエステル、
1−アルキルピロリドンカルボン酸2−エチルヘキンル
エステル、■−アルキルピロリドンカルボンa3.7−
シメチルオクチルエステル、l−アルキルピロリドンカ
ルボン酸2−へキシルデシルエステル、1−アルキルピ
ロリドンカルボン酸2−オクチルドデシルエステル、l
−アルキルピロリドンカルボンrlI2.4.4−)ジ
メチル1−ペンタンエステル、1−アルキルピロリドン
カルボン酸メチルオクチルエステルなどの直鎖および分
岐鎖のものがあげられる。上記化合物における1−アル
キルにおけるアルキルはメチル、エチル、ロープロピル
、1so−プロピル、n−ブチル、n−アミル、1so
−アミルなどである。
環状アルキルエステルとしては、l−アルキルピロリ1
′ンカルボン酸2−7クロヘキノルエチルエステル、1
−アルキルピロリドンカルボン酸ンクロヘプチルエステ
ル、l−フルキルピロリドンカルボン酸ンクロヘキシル
メチルエステル、1−アルキルピロリドンカルボン酸ン
クロオクチルエステル、1−アルキルピロリドンカルボ
ン酸4−シクロへキシルデシルエステル、1−アルキル
ピロリドンカルボン酸3−シクロペンチルプロピルエス
テル、1−アルキルピロリドジカルボン酸5−メチル−
2−イソブロビルクロヘキンルエステルなどがあげられ
る。上記化合物における1−フルキルにおけるアルキル
は、メチル、エチル、n−プロピル、1so−プロピル
、n−ブチル、n−アミル、1so−アミルなどである
。
′ンカルボン酸2−7クロヘキノルエチルエステル、1
−アルキルピロリドンカルボン酸ンクロヘプチルエステ
ル、l−フルキルピロリドンカルボン酸ンクロヘキシル
メチルエステル、1−アルキルピロリドンカルボン酸ン
クロオクチルエステル、1−アルキルピロリドンカルボ
ン酸4−シクロへキシルデシルエステル、1−アルキル
ピロリドンカルボン酸3−シクロペンチルプロピルエス
テル、1−アルキルピロリドジカルボン酸5−メチル−
2−イソブロビルクロヘキンルエステルなどがあげられ
る。上記化合物における1−フルキルにおけるアルキル
は、メチル、エチル、n−プロピル、1so−プロピル
、n−ブチル、n−アミル、1so−アミルなどである
。
不飽和炭化水素エステルとしては、l−アルキルピロリ
ドンカルボン酸−C4s−3−へキセニルエステル、1
−アルキルピロリドンカルボン酸−オレイルエステル、
1−アルキルピロリドンカルボン酸すルイルエステルな
どがあげられる。上記 !化
合物における1−アルキルにおけるアルキルはメチル、
工y−ル、n−プロピル、1so−プrJピル、ドブチ
ル、n−アミル、1so−アミルなどである1不飽和炭
化水素エステルとしては、さらにテルペンアルコール由
来のエステルが例示され、その具体例としては、1−ア
ルキルピコリドンカルボン酸ゲラニルエステルなどがあ
げられ、その場合のテルペンアルコールの炭素数は10
〜20であることが好ましい、上記化合物における1−
アルキルにおけるアルキルはメチル、エチル、n−プロ
ピル、1so−プロピル、ドブチル、n−アミル、1s
o−アミルなどである。
ドンカルボン酸−C4s−3−へキセニルエステル、1
−アルキルピロリドンカルボン酸−オレイルエステル、
1−アルキルピロリドンカルボン酸すルイルエステルな
どがあげられる。上記 !化
合物における1−アルキルにおけるアルキルはメチル、
工y−ル、n−プロピル、1so−プrJピル、ドブチ
ル、n−アミル、1so−アミルなどである1不飽和炭
化水素エステルとしては、さらにテルペンアルコール由
来のエステルが例示され、その具体例としては、1−ア
ルキルピコリドンカルボン酸ゲラニルエステルなどがあ
げられ、その場合のテルペンアルコールの炭素数は10
〜20であることが好ましい、上記化合物における1−
アルキルにおけるアルキルはメチル、エチル、n−プロ
ピル、1so−プロピル、ドブチル、n−アミル、1s
o−アミルなどである。
本発明で使用されるl−アルキルPCAエステルは、た
とえば、2−ピロリドンカルボン酸エステルとハロゲン
化アルキル(ハロゲンとしては、たとえばクロル、ブロ
ム、ヨードなどが挙げられる)とを反応させることによ
って製造される。
とえば、2−ピロリドンカルボン酸エステルとハロゲン
化アルキル(ハロゲンとしては、たとえばクロル、ブロ
ム、ヨードなどが挙げられる)とを反応させることによ
って製造される。
本発明に関する1−アルキルPCAエステル中、総炭素
数13以上のものは、−mに掻性の大きい親水性化合物
と併用することにより、また、総炭素数7〜12のもの
は、−iに非極性の疎水性化合物と併用することによ−
、て吸収促進効果を、しり大きくすることができる。
数13以上のものは、−mに掻性の大きい親水性化合物
と併用することにより、また、総炭素数7〜12のもの
は、−iに非極性の疎水性化合物と併用することによ−
、て吸収促進効果を、しり大きくすることができる。
親木性基剤としては、例えば次の如きものが例示される
。
。
■低級アルコール:
具体的には、メチルアルコール、エチルアルコール、n
−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n−
ブチルアルコール、1so−ブチルアルコール、5et
−ブチルアルコール、n−ブチルアルコール、n−アミ
ルアルコール、’1so−アミルアルコールなどの炭素
数1〜5の1価アルコールが好ましいものとして列挙さ
れる。
−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n−
ブチルアルコール、1so−ブチルアルコール、5et
−ブチルアルコール、n−ブチルアルコール、n−アミ
ルアルコール、’1so−アミルアルコールなどの炭素
数1〜5の1価アルコールが好ましいものとして列挙さ
れる。
■グリセリン、そのエステル:
エステルとしてはモノ、ジ又はトリエステルのいずれで
もよく、酸成分としては炭素数2〜6の脂肪酸、特に酢
酸が好ましい、具体的にはグリセリンモノアセテート、
グリセリンジアセテート、グリセリントリアセテートな
どが列挙される。
もよく、酸成分としては炭素数2〜6の脂肪酸、特に酢
酸が好ましい、具体的にはグリセリンモノアセテート、
グリセリンジアセテート、グリセリントリアセテートな
どが列挙される。
■チオグリセロール:
モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよく、例え
ばり−モノチオグリセロールが例示される。
ばり−モノチオグリセロールが例示される。
■乳酸、そのエステル:
エステルにおけるアルコール部分としては、炭素数1〜
4の脂肪族1価アルコールが好ましい。
4の脂肪族1価アルコールが好ましい。
具体的には乳酸、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル
などが列挙される。
などが列挙される。
■環状尿素:
5員環又は6員環のものが好ましく、具体的にはN、N
”−ジメチルエチレン尿素、エチレン尿素、プロピレン
尿素などが列挙される。
”−ジメチルエチレン尿素、エチレン尿素、プロピレン
尿素などが列挙される。
■一般式
〔式中、R+ 、Rt 、Rs及びR4はそれぞれ水素
原子、炭素数1〜4の低級アルキル基(メチル、エチル
、n−プロピル、1so−プロピル、n−ブチルなと)
、ニトロまたは炭素数1〜2のアシルを示す、〕 で表わされる化合物。
原子、炭素数1〜4の低級アルキル基(メチル、エチル
、n−プロピル、1so−プロピル、n−ブチルなと)
、ニトロまたは炭素数1〜2のアシルを示す、〕 で表わされる化合物。
具体的には尿素、N−メチル尿素、N−エチル尿素、N
−ブチル尿素、1.l−ジメチル尿素、1.3−ジメチ
ル尿素、1.1−ジエチル尿素、1.3−ジエチル尿素
、1.1.3.3−テトラメチル尿素、N−アセチル−
No−メチル尿素、ニトロ尿素などが列挙される。
−ブチル尿素、1.l−ジメチル尿素、1.3−ジメチ
ル尿素、1.1−ジエチル尿素、1.3−ジエチル尿素
、1.1.3.3−テトラメチル尿素、N−アセチル−
No−メチル尿素、ニトロ尿素などが列挙される。
■一般式
〔式中、R2は水素原子又は炭素数1〜3の低級アルキ
ル(メチル、エチル、n−プロピル、1so−プロピル
など)、nは3〜5の整数を示す、〕で表わされる化合
物: 具体的には2−ピロリドン、N−メチルピロリドン、N
−メチルピペリドン、カプロラクタム、N−メチルカプ
ロラクタムなどが列挙される。
j■−最式 〔式中、R,、R,及びR1はそれぞれ水素原子、炭素
数1〜3の低級アルキル(メチル、エチル、n−プロピ
ル、1so−プロピルなど)を示す、〕で表わされる化
合物:。
ル(メチル、エチル、n−プロピル、1so−プロピル
など)、nは3〜5の整数を示す、〕で表わされる化合
物: 具体的には2−ピロリドン、N−メチルピロリドン、N
−メチルピペリドン、カプロラクタム、N−メチルカプ
ロラクタムなどが列挙される。
j■−最式 〔式中、R,、R,及びR1はそれぞれ水素原子、炭素
数1〜3の低級アルキル(メチル、エチル、n−プロピ
ル、1so−プロピルなど)を示す、〕で表わされる化
合物:。
具体的には、ホルムアミド、N−メチルホルムアミド、
N、N−ジメチルホルムアミド、N、 N−ジエチル
ホルムアミド、アセトアミド、N−メチルアセトアミド
、N、N−ジメチルアセトアミド、N、N−ジエチルア
セトアミド、プロピオンアミド、N−メチルプロピオン
アミド、N、N−ジメチルプロピオンアミド、N、N−
ジエチルプロピオンアミドなどが列挙される。
N、N−ジメチルホルムアミド、N、 N−ジエチル
ホルムアミド、アセトアミド、N−メチルアセトアミド
、N、N−ジメチルアセトアミド、N、N−ジエチルア
セトアミド、プロピオンアミド、N−メチルプロピオン
アミド、N、N−ジメチルプロピオンアミド、N、N−
ジエチルプロピオンアミドなどが列挙される。
■アルキレングリコール・
アルキレンとしては、炭素数2〜8のものが好ましく、
具体的にはエチレングリコール、1.3−プロパンジオ
ール、1.2−プロパンジオール、ブタンジオール、ベ
ンタンジオール、2−メチル−2,4−ペンクンジオー
ル、2−エチル−1゜3−ヘキサンジオールなどが列挙
される。
具体的にはエチレングリコール、1.3−プロパンジオ
ール、1.2−プロパンジオール、ブタンジオール、ベ
ンタンジオール、2−メチル−2,4−ペンクンジオー
ル、2−エチル−1゜3−ヘキサンジオールなどが列挙
される。
[株]モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエ
ーテル。
ーテル。
モノアルキルエーテルにおけるアルキルとしては炭素数
1〜2のものが好ましい、具体的には、エチレングリコ
ールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチ
ルエーテルなどがあげられる。
1〜2のものが好ましい、具体的には、エチレングリコ
ールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチ
ルエーテルなどがあげられる。
■ラクトン:
4員環または5員環のものが好ましく、具体的にはβ−
プロピオラクトン、T−ブチロラクトンなどがあげられ
る。
プロピオラクトン、T−ブチロラクトンなどがあげられ
る。
疎水性基剤としては、例えば、
■炭素数7〜20のアルコール、当該アルコールは、直
鎖状アルコール、分枝状アルコール、不飽和アルコール
のいずれでもよく、具体的にはラウリルアルコールなど
の直鎖状アルコール、1so−ステアリルアルコールな
どの分枝状アルコール、オレイルアルコールなどの不飽
和アルコールなどが挙げられる。
鎖状アルコール、分枝状アルコール、不飽和アルコール
のいずれでもよく、具体的にはラウリルアルコールなど
の直鎖状アルコール、1so−ステアリルアルコールな
どの分枝状アルコール、オレイルアルコールなどの不飽
和アルコールなどが挙げられる。
■ハロゲンで置換されていてもよい炭素数5〜30の脂
肪族炭化水素; 当該脂肪族炭化水素は、直鎖状、分枝状又は環状のいず
れでもよい、置換基としてのハロゲンとしてはブロム、
クロルが好ましい。
肪族炭化水素; 当該脂肪族炭化水素は、直鎖状、分枝状又は環状のいず
れでもよい、置換基としてのハロゲンとしてはブロム、
クロルが好ましい。
脂肪族炭化水素部分としては、鎖状の場合には炭素数5
〜30(好ましくは6〜24)の飽和あるいは1または
2個の不飽和結合を育するアルキル基が好ましく、環状
の場合には単環、2環のものが好ましい、単環の場合の
炭素数は6〜lOで上の単環がアルキレンを介して結合
されたものであってもよい、2環の場合には炭素数10
〜12が好ましく、それは、例えば1以上のメチルなど
の低級アルキルで置換されていてもよい、具体的には、
n−ペンタン、n−ヘキサン、n−へブタン、n−オク
タン、n−ノナン、n−デカン、n−ウンデカン、n
ドデカン、n テ1ラデカン、n−ヘキサデカン、n
−オクタデカン、2−メチル−ペンクン、2−メチルヘ
キサン、2.3−ジメチルヘキサン、2−メチルノナン
、2,6−シクロオクタン、2.2.4,4.6.8.
8−ヘプタメチルノナン、プリスタン、スクヮラン、軽
質流動パラフィン、バラメタン、リモネン、リモネンダ
イマーの水素添加物、シクロヘキサン、1.3−ジメチ
ルシクロヘキサン、シクロオクタン、イソブチルシクロ
ヘキサン、シクロドデカン、メチルデカリン、デカリン
、オクチルブロマイド、デシルブロマイド、ドデシルブ
ロマイド、ヘキサデシルブロマイド、ドデシルクロライ
ド、シフロムドデカン等があげられる。
〜30(好ましくは6〜24)の飽和あるいは1または
2個の不飽和結合を育するアルキル基が好ましく、環状
の場合には単環、2環のものが好ましい、単環の場合の
炭素数は6〜lOで上の単環がアルキレンを介して結合
されたものであってもよい、2環の場合には炭素数10
〜12が好ましく、それは、例えば1以上のメチルなど
の低級アルキルで置換されていてもよい、具体的には、
n−ペンタン、n−ヘキサン、n−へブタン、n−オク
タン、n−ノナン、n−デカン、n−ウンデカン、n
ドデカン、n テ1ラデカン、n−ヘキサデカン、n
−オクタデカン、2−メチル−ペンクン、2−メチルヘ
キサン、2.3−ジメチルヘキサン、2−メチルノナン
、2,6−シクロオクタン、2.2.4,4.6.8.
8−ヘプタメチルノナン、プリスタン、スクヮラン、軽
質流動パラフィン、バラメタン、リモネン、リモネンダ
イマーの水素添加物、シクロヘキサン、1.3−ジメチ
ルシクロヘキサン、シクロオクタン、イソブチルシクロ
ヘキサン、シクロドデカン、メチルデカリン、デカリン
、オクチルブロマイド、デシルブロマイド、ドデシルブ
ロマイド、ヘキサデシルブロマイド、ドデシルクロライ
ド、シフロムドデカン等があげられる。
■総炭素数11〜26の脂肪族カルボン酸のアルコール
エステル: アルコール部分としてはメチルアルコール、エチルアル
コール、n−プロピルアルコール、i!O−プロピルア
ルコール、n−ブチルアルコール、iso
、F・−ブチルアルコール、5ec−ブ
チルアルコール、t−ブチルアルコール、n−アミルア
ルコール% is。
エステル: アルコール部分としてはメチルアルコール、エチルアル
コール、n−プロピルアルコール、i!O−プロピルア
ルコール、n−ブチルアルコール、iso
、F・−ブチルアルコール、5ec−ブ
チルアルコール、t−ブチルアルコール、n−アミルア
ルコール% is。
−アミルアルコール、n−ヘキシルアルコールなどの炭
素数1〜6の1価アルコールが好ましいものとして列早
ささる。 又カルボン酸部分としては炭素数lθ〜20
の脂肪酸、就中、炭素数12〜18の飽和脂肪酸が好ま
しい、当該エステルの具体例としては、メチルラウレー
ト、エチルラウレート、ヘキシルラウレート、イソプロ
ピルミリステート、イソプロピルパルミテート、メチル
ステアレート、ブチルステアレートなどが例示される。
素数1〜6の1価アルコールが好ましいものとして列早
ささる。 又カルボン酸部分としては炭素数lθ〜20
の脂肪酸、就中、炭素数12〜18の飽和脂肪酸が好ま
しい、当該エステルの具体例としては、メチルラウレー
ト、エチルラウレート、ヘキシルラウレート、イソプロ
ピルミリステート、イソプロピルパルミテート、メチル
ステアレート、ブチルステアレートなどが例示される。
■炭素数lθ〜24のモノ又はジエーテル:具体的には
ジオクチルエーテル、ジオクチルエーテル、ジオクチル
エーテル、ジドデシルエーテル、メトキシドデカン、エ
トキシドデカンなどのアルキルモノエーテル、1.8−
シネオールなどの脂環を有するエーテル、エチレングリ
コールジブチルエーテル、エチレングリコールジプロピ
ルエーテル、エチレングリコールジオクチルエーテルな
どのアルキルジエーテルなどがあげられる。
ジオクチルエーテル、ジオクチルエーテル、ジオクチル
エーテル、ジドデシルエーテル、メトキシドデカン、エ
トキシドデカンなどのアルキルモノエーテル、1.8−
シネオールなどの脂環を有するエーテル、エチレングリ
コールジブチルエーテル、エチレングリコールジプロピ
ルエーテル、エチレングリコールジオクチルエーテルな
どのアルキルジエーテルなどがあげられる。
その好ましい炭素数は10〜1Bである。
■炭素数11−15のケトン:
脂肪族ケトンが好ましく、たとえば2−ウンデカノン、
3−ウンデカノン、4−ウンデカノン、5−ウンデカノ
ン、6−ウンデカノン、3−ドデカノン、4−ドデカノ
ン、5−ドデカノン、2−トリデカノン、3−トリデカ
ノン、7−トリデカノン、8−ペンタデカノン、3−ヘ
キサデカノンなどがあげられる。
3−ウンデカノン、4−ウンデカノン、5−ウンデカノ
ン、6−ウンデカノン、3−ドデカノン、4−ドデカノ
ン、5−ドデカノン、2−トリデカノン、3−トリデカ
ノン、7−トリデカノン、8−ペンタデカノン、3−ヘ
キサデカノンなどがあげられる。
l−アルキルモノエーテルと前記親水性又は疎水性化合
物との配合割合は、重量比で99:1〜l:99好まし
くは、前記親水性化合物との組合せでは25 : 75
〜l:99、疎水性化合物との組合せでは75 : 2
5〜99:lである。
物との配合割合は、重量比で99:1〜l:99好まし
くは、前記親水性化合物との組合せでは25 : 75
〜l:99、疎水性化合物との組合せでは75 : 2
5〜99:lである。
また、本発明の外用投与組成物は、薬物の経皮吸収性を
高めるものであり、当該組成物の存在下に薬物を投与す
ればよいが、好ましくは、本発明組成物中に、あらかじ
め薬物を配合しておくことが好ましい。
高めるものであり、当該組成物の存在下に薬物を投与す
ればよいが、好ましくは、本発明組成物中に、あらかじ
め薬物を配合しておくことが好ましい。
本発明外用投与用組成物に配合される薬物は、外皮投与
可能な薬物であれば特に制限はなく、局所作用を目的と
する薬物であれば深部まで薬物を?laすることを目的
とし、また全身作用を目的の場合は、速やかに当該薬物
が血中へ移行する。薬物は、好ましくは分子11000
以下、より好ましくは5.00以下である。
可能な薬物であれば特に制限はなく、局所作用を目的と
する薬物であれば深部まで薬物を?laすることを目的
とし、また全身作用を目的の場合は、速やかに当該薬物
が血中へ移行する。薬物は、好ましくは分子11000
以下、より好ましくは5.00以下である。
局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤(例、塩
酸プロ力イン、塩酸テトラカイン、塩酸ノブカイン、リ
ドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピベロ力イン)、抗ヒ
スタミン剤(例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフェニラミン、
ジフェニールイミダゾール、塩酸タレミゾール)、抗生
物質(例、リンコマイシン、ベーンリンG1エリスロマ
イシン、塩酸テトラサイクリン、タリンダマインン、カ
ナマイシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、フラジオマイシン、ナイスクチン、塩酸グラミ
ンジン、バシトラシン)、抗真菌剤〔例、グリセオフル
ビン、N−メチル−N−(3−トリル)チオカルバミン
酸−2−ナフチルエステル、塩酸シアメタノール、オレ
オスリノン、トリコマインン、ピロールニトリル、5−
フルオロウラノル〕などがあげられる。
酸プロ力イン、塩酸テトラカイン、塩酸ノブカイン、リ
ドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピベロ力イン)、抗ヒ
スタミン剤(例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフェニラミン、
ジフェニールイミダゾール、塩酸タレミゾール)、抗生
物質(例、リンコマイシン、ベーンリンG1エリスロマ
イシン、塩酸テトラサイクリン、タリンダマインン、カ
ナマイシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、フラジオマイシン、ナイスクチン、塩酸グラミ
ンジン、バシトラシン)、抗真菌剤〔例、グリセオフル
ビン、N−メチル−N−(3−トリル)チオカルバミン
酸−2−ナフチルエステル、塩酸シアメタノール、オレ
オスリノン、トリコマインン、ピロールニトリル、5−
フルオロウラノル〕などがあげられる。
全身用薬物としては、具体的にはヘンデジアゼビン類(
例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルジアゼパム、ロラ
ゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム)
、利尿剤〔例、サイアザイドM(例、ペンドロフルメチ
アンド、ポリチアジド、メチクロチアンド、トリクロル
メチアジド、チクロペンチアジド、ペンチルヒドロクロ
ロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド)、降
圧剤(例、クロニジン)、抗ヒスタミン類〔例、アミノ
エーテル類(例、ジフェンヒドラミン゛、カルビノキサ
ミン、ノフェニルピラリン)、エチレンジアミン類(例
、フェンベンズアミン)、モノアミン類(例、クロルフ
ェニラミン)〕、非ステロイド系消炎剤(例、インドメ
クシン、イブプロ。
例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルジアゼパム、ロラ
ゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム)
、利尿剤〔例、サイアザイドM(例、ペンドロフルメチ
アンド、ポリチアジド、メチクロチアンド、トリクロル
メチアジド、チクロペンチアジド、ペンチルヒドロクロ
ロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド)、降
圧剤(例、クロニジン)、抗ヒスタミン類〔例、アミノ
エーテル類(例、ジフェンヒドラミン゛、カルビノキサ
ミン、ノフェニルピラリン)、エチレンジアミン類(例
、フェンベンズアミン)、モノアミン類(例、クロルフ
ェニラミン)〕、非ステロイド系消炎剤(例、インドメ
クシン、イブプロ。
フェン、イブフェナック、アルクロフェナック、ツク0
フーナ・り・メフ=ナム酸・フルルピプOXフェン、フ
ルフェナム酸、ケトプロフェン)、抗悪性腫瘍剤〔例、
5−フルオロウラノル、L7(2−ケトうヒト′ロフリ
ル)−5−フルオロウラノル、ソタラビン、プロクスウ
リジン〕、ステロイド系消炎剤(例、コルチゾン、ヒド
ロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリア
ムンノロン、デキサメサゾン、ベタメサゾン)、抗てん
かん剤(例、エトサクノミド)、不整脈治療剤(例、ア
ジマリン、ブラシマリン、ビ、ンドロール、プロプラノ
ロール、キニジン)、精神神経用剤〔例。
フーナ・り・メフ=ナム酸・フルルピプOXフェン、フ
ルフェナム酸、ケトプロフェン)、抗悪性腫瘍剤〔例、
5−フルオロウラノル、L7(2−ケトうヒト′ロフリ
ル)−5−フルオロウラノル、ソタラビン、プロクスウ
リジン〕、ステロイド系消炎剤(例、コルチゾン、ヒド
ロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリア
ムンノロン、デキサメサゾン、ベタメサゾン)、抗てん
かん剤(例、エトサクノミド)、不整脈治療剤(例、ア
ジマリン、ブラシマリン、ビ、ンドロール、プロプラノ
ロール、キニジン)、精神神経用剤〔例。
クロフルペリロール、トリフルペリドール、へロベリド
ール、モペロン)、スコポラミンR(例、メチルスコポ
ラミン、ブチルスコポラミン)、クロロプロマノン、ア
トロビン類(例、臭化メチルアトロピン、臭化メチルア
ニソトロピン)、血管拡張剤(例、イソソルビットシナ
イトレート、ニトログリセリン、四硼酸′ペンタエリス
リトール、プロパニルニトレート、ンピリダモーノ娑)
、抗生物質〔例、テトラサイクリン類(例、テトラサイ
クリン、オキシテトラサイクリン、メクサイクリ/、ド
キシサイクリン、ミノサイクリン)、クロラムフェニコ
ール類、エリメロマイノン類〕などがあげられる。
ール、モペロン)、スコポラミンR(例、メチルスコポ
ラミン、ブチルスコポラミン)、クロロプロマノン、ア
トロビン類(例、臭化メチルアトロピン、臭化メチルア
ニソトロピン)、血管拡張剤(例、イソソルビットシナ
イトレート、ニトログリセリン、四硼酸′ペンタエリス
リトール、プロパニルニトレート、ンピリダモーノ娑)
、抗生物質〔例、テトラサイクリン類(例、テトラサイ
クリン、オキシテトラサイクリン、メクサイクリ/、ド
キシサイクリン、ミノサイクリン)、クロラムフェニコ
ール類、エリメロマイノン類〕などがあげられる。
薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な量であれ
ばよ(、それは薬物の種類、患者の体重、症状などによ
って異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択す
ればよい、一般的には、l−アルキルPCAエステル及
びその他基剤のttiに対して0.01〜20重量%、
就中0.2〜10重量%であることが好ましい。
ばよ(、それは薬物の種類、患者の体重、症状などによ
って異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択す
ればよい、一般的には、l−アルキルPCAエステル及
びその他基剤のttiに対して0.01〜20重量%、
就中0.2〜10重量%であることが好ましい。
なお、当該医薬組成物の皮膚塗付面積を増減することに
よって、薬物の使用量を調整できるので、必ずしも上記
の配合量に限定されるものではない。
よって、薬物の使用量を調整できるので、必ずしも上記
の配合量に限定されるものではない。
本発明に係る外用医薬組成物は、そのままあるいは製薬
上許容される既知の第三成分などを添加して、軟膏、硬
膏、ローション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの
非乳化性の外用製剤として外皮に投与される。含浸剤と
しては、たとえば当該外用医薬組成物あるいはさらに既
知の第三成分を配合した組成物を適当な吸着体(ガーゼ
、濾紙、多孔質膜等)に吸若させたものがあげられ、こ
れ;よ一般に外科用粘着テープで固定4るごとによって
外皮に適用される。また、ゲル剤としては、たとえばジ
ベンジリデンソルビトール〔例、ゲルオールD11(新
日本理化社!!り )を用いてゲル状となし、支持体上
に展着したものなどがあげられる6また粘着テープ剤の
粘着性基剤としては、アクリル系其重合物、ポリビニル
エーテル化合物、ゴム系粘着性混合物など自体既知のも
のが挙げられる。
上許容される既知の第三成分などを添加して、軟膏、硬
膏、ローション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの
非乳化性の外用製剤として外皮に投与される。含浸剤と
しては、たとえば当該外用医薬組成物あるいはさらに既
知の第三成分を配合した組成物を適当な吸着体(ガーゼ
、濾紙、多孔質膜等)に吸若させたものがあげられ、こ
れ;よ一般に外科用粘着テープで固定4るごとによって
外皮に適用される。また、ゲル剤としては、たとえばジ
ベンジリデンソルビトール〔例、ゲルオールD11(新
日本理化社!!り )を用いてゲル状となし、支持体上
に展着したものなどがあげられる6また粘着テープ剤の
粘着性基剤としては、アクリル系其重合物、ポリビニル
エーテル化合物、ゴム系粘着性混合物など自体既知のも
のが挙げられる。
その他の外用裂創も自体既知の手段にて容易に調製する
ことができる。
ことができる。
以下実施例、実験例などによって本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない6 製造例1 構造式 を有するl−メチル−2−ピロリドン−5−カルボン酸
n−ドデソルエステルの製造: ノj、、 l:I −l・、l′A、+1’機、r+?
i ’l” U −1・を0(1)えた3 Tj’1フ
ラスコに窒素気流中、60%Na)l−鉱油分散物3、
0 g (0,075…1)と石油エーテル50州1
を入れ、攪拌し、撹拌をとめてNa1lを沈澱させ、大
部分の石油エーテルを除き、トルエン200 mlをい
れ、攪拌した。2−ピロリドン−5−カルボン酸n−ド
デンルエステル17.4g (0,059mol )の
トルエン溶液を滴下し、2時間還流した。室温にもどし
、ヨウ化メチル25g (0,176mol )のトル
エンi@?flを滴下し、5時間還流した。
説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない6 製造例1 構造式 を有するl−メチル−2−ピロリドン−5−カルボン酸
n−ドデソルエステルの製造: ノj、、 l:I −l・、l′A、+1’機、r+?
i ’l” U −1・を0(1)えた3 Tj’1フ
ラスコに窒素気流中、60%Na)l−鉱油分散物3、
0 g (0,075…1)と石油エーテル50州1
を入れ、攪拌し、撹拌をとめてNa1lを沈澱させ、大
部分の石油エーテルを除き、トルエン200 mlをい
れ、攪拌した。2−ピロリドン−5−カルボン酸n−ド
デンルエステル17.4g (0,059mol )の
トルエン溶液を滴下し、2時間還流した。室温にもどし
、ヨウ化メチル25g (0,176mol )のトル
エンi@?flを滴下し、5時間還流した。
反応液を濾過し、溶媒を留去して、精製し、淡黄色の液
体の1−メチル−2−ピロリドン−5−カルボン酸n−
ドデンルエステル11.9gを得た、収率は64.9%
(但し、2−ピロリドン−5−カルボンfin−ドデシ
ルエステルからの収率)であった・ 他の1−アルキルPCAエステルも同様にして製造例1
に準して、製造される。
体の1−メチル−2−ピロリドン−5−カルボン酸n−
ドデンルエステル11.9gを得た、収率は64.9%
(但し、2−ピロリドン−5−カルボンfin−ドデシ
ルエステルからの収率)であった・ 他の1−アルキルPCAエステルも同様にして製造例1
に準して、製造される。
実施例1〜36
基本処方
ill薬剤 1重量%(2
)親水性又は疎水性化合物 74重量%(3)1
−アルキルPCAエステル 2su量%(1)、(2
ン及び(3)として表1に示したものを各々用いて、上
記基本処方の液状組成物を、まず(3)を12)に混合
し、更にfi+を溶解することによって調整した。
)親水性又は疎水性化合物 74重量%(3)1
−アルキルPCAエステル 2su量%(1)、(2
ン及び(3)として表1に示したものを各々用いて、上
記基本処方の液状組成物を、まず(3)を12)に混合
し、更にfi+を溶解することによって調整した。
対す、q処方1
(1)薬剤 1重量%(2)
親水性又は疎水性化合物 99重量%(2)とし
て各々表1中の実施例に記載したものを用い、fi+を
(2)に溶解して各実施例から(3)成分を除いた組成
物を得た。
親水性又は疎水性化合物 99重量%(2)とし
て各々表1中の実施例に記載したものを用い、fi+を
(2)に溶解して各実施例から(3)成分を除いた組成
物を得た。
実施例37〜48
基本処方
+l+薬剤 1重量%(2)
親水性又は疎水性化合物 24重重景F311−
アルキルPCAエステル 75重量%fi+、(2)
及び(3)として表1に示したものを各々用いて、上記
基本処方の液状組成物を、まず(3)を(2)に混合し
、更に(11を溶解することによって調整した。
親水性又は疎水性化合物 24重重景F311−
アルキルPCAエステル 75重量%fi+、(2)
及び(3)として表1に示したものを各々用いて、上記
基本処方の液状組成物を、まず(3)を(2)に混合し
、更に(11を溶解することによって調整した。
比較例1〜5
(1)薬剤 1重■%(2
)親水性又は疎水性化合物 24重量%(3)
ピロリドンカルボン酸又は ナトリウム塩 75重量%実験例1 実施例1〜48、対照処方l及び比較例1〜5の組成物
における薬物の皮i透過雇を切除したラット腹部皮膚を
使用して測定し、その結果を表1及び表2に示した。
)親水性又は疎水性化合物 24重量%(3)
ピロリドンカルボン酸又は ナトリウム塩 75重量%実験例1 実施例1〜48、対照処方l及び比較例1〜5の組成物
における薬物の皮i透過雇を切除したラット腹部皮膚を
使用して測定し、その結果を表1及び表2に示した。
なお、表1、表2中のQ値は、次のことを意味する。
C:実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量D:対
照処方1における薬物の皮膚透過量(より定方性) 皮膚の表側に相当する部分が上記Ul成物に!妾し、皮
膚の裏側に相当側る部分が生理食塩水に接するようにラ
ット皮膚をガラス製3Bセルに取りつけ、生理食塩水中
に13遇してきた薬物を高速液体クロマトグラフにて定
量した。なお、この実験は密封容器内で行った。
照処方1における薬物の皮膚透過量(より定方性) 皮膚の表側に相当する部分が上記Ul成物に!妾し、皮
膚の裏側に相当側る部分が生理食塩水に接するようにラ
ット皮膚をガラス製3Bセルに取りつけ、生理食塩水中
に13遇してきた薬物を高速液体クロマトグラフにて定
量した。なお、この実験は密封容器内で行った。
風下奈白
手続主甫正書1発)
昭和60年3月I 日
1、事件の表示
昭和59年特許願第226279号
2、発明の名称
外皮投与用組成物
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
氏名(名称) 日東電気工業株式会社
5、補正の対象
明細書の「発明の詳細な説明」の欄
6、補正の内容
fl) 明細書第8頁、第10行の「イソプロピルク
ロヘキシル」を「イソプロピルシクロヘキシル」に訂正
する。
ロヘキシル」を「イソプロピルシクロヘキシル」に訂正
する。
(2)同書第19頁、第11行の「エンヒドラミン」を
「エンヒドラミン」に訂正する。
「エンヒドラミン」に訂正する。
(3) 同書第20頁、第19行の「フルルビプロ」
を「フルルビプロ」に訂正する。
を「フルルビプロ」に訂正する。
(4ン 同書第25頁、第8行の「調整Jを「調製」
に訂正する。
に訂正する。
(5)回書第26頁、第3行の「調整」を「調製」に訂
正する。
正する。
(6)同書第26頁、第16行の次に下記の記載以上
Claims (5)
- (1)1−アルキル−2−ピロリドン−5−カルボン酸
の脂肪族炭化水素エステルから選ばれる少なくとも一種
のエステル化合物を含有してなる外皮投与用組成物。 - (2)エステル化合物の総炭素数が7〜12である特許
請求の範囲第(1)項記載の外皮投与用組成物。 - (3)更に疎水性化合物を配合してなる特許請求の範囲
第(2)項記載の外皮投与用組成物。 - (4)エステル化合物の総炭素数が13以上である特許
請求の範囲第(1)項記載の外皮投与用組成物。 - (5)更に親水性化合物を配合してなる特許請求の範囲
第(4)項記載の外皮投与用組成物。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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