JPS61103840A - 外皮投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬物の経皮吸収を促進しうる外皮投与用組成
物および薬物の経皮吸収を促進する方法に関する。

従来薬物を外皮に投与する場合は殺菌、消毒、鎮痛、鎮
痒、消炎など外皮またはその直下の皮下組織等、局所的
に作用することを目的とするものであった。また、全身
的作用を目的とする場合は、経口症や注射による投与が
従来より行われてきた。

経口症の場合は、吸収後肝−次代謝を受けやすいことや
、吸収が不充分であったり、また効果の持続を計るには
一次的に必要以上の高濃度の体内濃度になる欠点があっ
た・、またインドメタシンの如く、経口投与によって胃
腸障害を生起する例もあ□る。一方、注射による投与は
、速やかな吸収が得られるが、医師等の専門家が必要で
ある。

近年、上記副作用や欠点を改善するため、全身作用を目
的とする経皮投与方法が堤案されている。

医薬を経皮投与した場合、薬効の持続化が容易であるこ
と、薬物の体内／１度コントロールが可能になることや
皮膚組織から血流に入るため肝−次代」Ｉを受けにくい
等の利点がある。

しかしながら、正常皮膚は本来異物の体内への侵入を１
υノぐバリアー機能を持っているため、［・ｚ陽を経由
して医薬を投与するのは局所用途に限られていた。この
ため、全身作用を目的とする場合には経皮吸収促進助剤
が必要であり、近年各種のものが提案されている０例え
ば、米国特許第３．５５１゜５５４号には、ジメチルス
ルホキンドをはしめ、ジメチルアセトアミド、ジメチル
フォルムアミド、メチルデシルスルホキノド等が開示さ
れている。

また、低級アルキルアミドと組み合わせた吸収促進助剤
としてツメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソ
プロピルアルコール、イソプロピルパルミテート等（米
国特許第３，４７２．９３１号）や、２−ピロリドンと
適当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコールのエステルを組
み合わせた例（米国特許ｍ４．ｏ１７，６４１号）等が
あるが、これら吸収促進助剤は、効果、安全性、使用域
の点で未だ充分とはいえない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、薬物の経皮吸収を高めうる外用投与用
組成物を提供するものである。

本発明の他の目的は、薬物の経皮吸収を高めろ方法を提
供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、かかる問題点を解決するために鋭意研究
した結果、■−アルキルー２−ピロリドンー５−カルボ
ン酸の脂肪族炭化水素エステル（以下、１−アルキルＰ
ＣＡエステルという）が、薬物の皮Ｆ透過性、経皮吸収
性を高めること、また当該ピロリドンカルボン酸の炭化
水素エステルが外皮に適用されうる薬物を製剤化するに
当たっての基剤の一要素として使用しうろことを見いた
した。

本発明は、上記新知見に基づいて完成されたちのであり
、その要旨は次の通りである：■１−アルキルＰＣＡエ
ステルから選ばれる少なくとも一種のエステル化合物を
含有してなる外皮投与用組成物 ■更に、薬物を配合してなる外皮投与用組成物である。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　Ｉピロリドンカルボン酸またはそのナト
リウム塩は、槌来よりエモリエント剤として知られてお
り、化粧品に使用されている。また、ピロリドンカルボ
ン酸のエステルは、非水溶系界面活性剤、繊維柔軟剤、
乳化安定助剤等の用途での例がある。しかしながら、前
記ｌ−アルキルＰＣＡエステルが薬物の経皮吸収を促進
することは予想できなかった。

ｌ−アルキルＰＣＡエステルのエステル部分としては、
炭素数１〜２４程度のものが好ましい。

また、当８亥エステルとしては、アルキルエステル、不
飽和炭化水素エステルなどがあげられる。アルキルエス
テルにおけるアルキルは環状のもの、１１ｉ口ちシクロ
アルキルであってもよく、又、鎖状（直鎖状、分枝状の
いずれでもよい）であってもよい。

また、不飽和炭化水素エステルにおける不飽和炭化水素
基も直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよい、鎮状アル
キルは、炭素数１〜２０のものが好ましく、環状アルキ
ルは、炭素数６〜１２が好ましく、不飽和炭化水素基は
６〜２４のものが好ましい。

１位のアルキル部分のアルキル基としては、たとえばメ
チル、エチル、ロープロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｔ−ブチル、１ｓｏ−アミル、ｎ−アミルなど
の炭素数１〜５のものが好ましい。

具体的には、鎖状アルキルエステルとしては、ｌ−アル
キルピロリドンカルボン酸メチルエステル、ｌ−アルキ
ルピロリドンカルボン酸エチルエステル、ｌ−アルキル
ピロリドンカルボンＦＪ　ｎ　−プロピルエステル、１
−アルキルピロリドンカルボンｆｉｎ−ブチルエステル
、ｌ−アルキルピロリドンカルボン酸ｎ−ヘプチルエス
テル、■−アルキルピロリドンカルボン１ｄｎ−オクチ
ルエステル、ｌ−アルキルピロリドンカルボン酸ｎ−ノ
ニルエステル、１−アルキルピロリドンカルボン酸ｎ　
−デシルエステル、ｌ−アルキルピロリドンカルボン酸
ｎ−ウンデシルエステル、１−アルキルピロリドンカル
ボンＦＪｌｎ−ドデシルエステル、ｌ−アルキルピロリ
ドンカルボンｒＩＩｎ−トリデシルエステル、■−アル
キルピロリドンカルボン￥Ｉｎ−テトラデシルエステル
、１−アルキルピ口リドンカルボン（１）１ｎ−へキサ
デンルエステル、１−アルキルピロリドンカルボン酸ｎ
−オクタデシルエステル、１−アルキルピロリドンカル
ボンａｎ−エイコノルエステル、ｌ−アルキルピロリド
ンカルボン［Ｊｉｓｏ−プロピルエステル、ｌ−アルキ
ルピロリドンカルボン酸２−メチルヘキシルエステル、
１−アルキルピロリドンカルボン酸２−エチルヘキンル
エステル、■−アルキルピロリドンカルボンａ３．７−
シメチルオクチルエステル、ｌ−アルキルピロリドンカ
ルボン酸２−へキシルデシルエステル、１−アルキルピ
ロリドンカルボン酸２−オクチルドデシルエステル、ｌ
−アルキルピロリドンカルボンｒｌＩ２．４．４−）ジ
メチル１−ペンタンエステル、１−アルキルピロリドン
カルボン酸メチルオクチルエステルなどの直鎖および分
岐鎖のものがあげられる。上記化合物における１−アル
キルにおけるアルキルはメチル、エチル、ロープロピル
、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−アミル、１ｓｏ
−アミルなどである。

環状アルキルエステルとしては、ｌ−アルキルピロリ１
′ンカルボン酸２−７クロヘキノルエチルエステル、１
−アルキルピロリドンカルボン酸ンクロヘプチルエステ
ル、ｌ−フルキルピロリドンカルボン酸ンクロヘキシル
メチルエステル、１−アルキルピロリドンカルボン酸ン
クロオクチルエステル、１−アルキルピロリドンカルボ
ン酸４−シクロへキシルデシルエステル、１−アルキル
ピロリドンカルボン酸３−シクロペンチルプロピルエス
テル、１−アルキルピロリドジカルボン酸５−メチル−
２−イソブロビルクロヘキンルエステルなどがあげられ
る。上記化合物における１−フルキルにおけるアルキル
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｎ−アミル、１ｓｏ−アミルなどである
。

不飽和炭化水素エステルとしては、ｌ−アルキルピロリ
ドンカルボン酸−Ｃ４ｓ−３−へキセニルエステル、１
−アルキルピロリドンカルボン酸−オレイルエステル、
１−アルキルピロリドンカルボン酸すルイルエステルな
どがあげられる。上記　　　　　　　　　　　　　！化
合物における１−アルキルにおけるアルキルはメチル、
工ｙ−ル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プｒＪピル、ドブチ
ル、ｎ−アミル、１ｓｏ−アミルなどである１不飽和炭
化水素エステルとしては、さらにテルペンアルコール由
来のエステルが例示され、その具体例としては、１−ア
ルキルピコリドンカルボン酸ゲラニルエステルなどがあ
げられ、その場合のテルペンアルコールの炭素数は１０
〜２０であることが好ましい、上記化合物における１−
アルキルにおけるアルキルはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、１ｓｏ−プロピル、ドブチル、ｎ−アミル、１ｓ
ｏ−アミルなどである。

本発明で使用されるｌ−アルキルＰＣＡエステルは、た
とえば、２−ピロリドンカルボン酸エステルとハロゲン
化アルキル（ハロゲンとしては、たとえばクロル、ブロ
ム、ヨードなどが挙げられる）とを反応させることによ
って製造される。

本発明に関する１−アルキルＰＣＡエステル中、総炭素
数１３以上のものは、−ｍに掻性の大きい親水性化合物
と併用することにより、また、総炭素数７〜１２のもの
は、−ｉに非極性の疎水性化合物と併用することによ−
、て吸収促進効果を、しり大きくすることができる。

親木性基剤としては、例えば次の如きものが例示される
。

■低級アルコール： 具体的には、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ
−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−
ブチルアルコール、１ｓｏ−ブチルアルコール、５ｅｔ
−ブチルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｎ−アミ
ルアルコール、’１ｓｏ−アミルアルコールなどの炭素
数１〜５の１価アルコールが好ましいものとして列挙さ
れる。

■グリセリン、そのエステル： エステルとしてはモノ、ジ又はトリエステルのいずれで
もよく、酸成分としては炭素数２〜６の脂肪酸、特に酢
酸が好ましい、具体的にはグリセリンモノアセテート、
グリセリンジアセテート、グリセリントリアセテートな
どが列挙される。

■チオグリセロール： モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよく、例え
ばり−モノチオグリセロールが例示される。

■乳酸、そのエステル： エステルにおけるアルコール部分としては、炭素数１〜
４の脂肪族１価アルコールが好ましい。

具体的には乳酸、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル
などが列挙される。

■環状尿素： ５員環又は６員環のものが好ましく、具体的にはＮ、Ｎ
”−ジメチルエチレン尿素、エチレン尿素、プロピレン
尿素などが列挙される。

■一般式 〔式中、Ｒ＋　、Ｒｔ　、Ｒｓ及びＲ４はそれぞれ水素
原子、炭素数１〜４の低級アルキル基（メチル、エチル
、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルなと）
、ニトロまたは炭素数１〜２のアシルを示す、〕 で表わされる化合物。

具体的には尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−エチル尿素、Ｎ
−ブチル尿素、１．ｌ−ジメチル尿素、１．３−ジメチ
ル尿素、１．１−ジエチル尿素、１．３−ジエチル尿素
、１．１．３．３−テトラメチル尿素、Ｎ−アセチル−
Ｎｏ−メチル尿素、ニトロ尿素などが列挙される。

■一般式 〔式中、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキ
ル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル
など）、ｎは３〜５の整数を示す、〕で表わされる化合
物： 具体的には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ
−メチルピペリドン、カプロラクタム、Ｎ−メチルカプ
ロラクタムなどが列挙される。　　　　　　　　　　　
ｊ■−最式 〔式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ１はそれぞれ水素原子、炭素
数１〜３の低級アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、１ｓｏ−プロピルなど）を示す、〕で表わされる化
合物：。

具体的には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　　Ｎ−ジエチル
ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルア
セトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオン
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ、Ｎ−
ジエチルプロピオンアミドなどが列挙される。

■アルキレングリコール・ アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好ましく、
具体的にはエチレングリコール、１．３−プロパンジオ
ール、１．２−プロパンジオール、ブタンジオール、ベ
ンタンジオール、２−メチル−２，４−ペンクンジオー
ル、２−エチル−１゜３−ヘキサンジオールなどが列挙
される。

［株］モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエ
ーテル。

モノアルキルエーテルにおけるアルキルとしては炭素数
１〜２のものが好ましい、具体的には、エチレングリコ
ールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチ
ルエーテルなどがあげられる。

■ラクトン： ４員環または５員環のものが好ましく、具体的にはβ−
プロピオラクトン、Ｔ−ブチロラクトンなどがあげられ
る。

疎水性基剤としては、例えば、 ■炭素数７〜２０のアルコール、当該アルコールは、直
鎖状アルコール、分枝状アルコール、不飽和アルコール
のいずれでもよく、具体的にはラウリルアルコールなど
の直鎖状アルコール、１ｓｏ−ステアリルアルコールな
どの分枝状アルコール、オレイルアルコールなどの不飽
和アルコールなどが挙げられる。

■ハロゲンで置換されていてもよい炭素数５〜３０の脂
肪族炭化水素； 当該脂肪族炭化水素は、直鎖状、分枝状又は環状のいず
れでもよい、置換基としてのハロゲンとしてはブロム、
クロルが好ましい。

脂肪族炭化水素部分としては、鎖状の場合には炭素数５
〜３０（好ましくは６〜２４）の飽和あるいは１または
２個の不飽和結合を育するアルキル基が好ましく、環状
の場合には単環、２環のものが好ましい、単環の場合の
炭素数は６〜ｌＯで上の単環がアルキレンを介して結合
されたものであってもよい、２環の場合には炭素数１０
〜１２が好ましく、それは、例えば１以上のメチルなど
の低級アルキルで置換されていてもよい、具体的には、
ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン、ｎ−オク
タン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、ｎ−ウンデカン、ｎ　
　ドデカン、ｎ　テ１ラデカン、ｎ−ヘキサデカン、ｎ
−オクタデカン、２−メチル−ペンクン、２−メチルヘ
キサン、２．３−ジメチルヘキサン、２−メチルノナン
、２，６−シクロオクタン、２．２．４，４．６．８．
８−ヘプタメチルノナン、プリスタン、スクヮラン、軽
質流動パラフィン、バラメタン、リモネン、リモネンダ
イマーの水素添加物、シクロヘキサン、１．３−ジメチ
ルシクロヘキサン、シクロオクタン、イソブチルシクロ
ヘキサン、シクロドデカン、メチルデカリン、デカリン
、オクチルブロマイド、デシルブロマイド、ドデシルブ
ロマイド、ヘキサデシルブロマイド、ドデシルクロライ
ド、シフロムドデカン等があげられる。

■総炭素数１１〜２６の脂肪族カルボン酸のアルコール
エステル： アルコール部分としてはメチルアルコール、エチルアル
コール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ！Ｏ−プロピルア
ルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｉｓｏ　　　　　　
　　　　　　　、Ｆ・−ブチルアルコール、５ｅｃ−ブ
チルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルア
ルコール％　ｉｓ。

−アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコールなどの炭
素数１〜６の１価アルコールが好ましいものとして列早
ささる。　又カルボン酸部分としては炭素数ｌθ〜２０
の脂肪酸、就中、炭素数１２〜１８の飽和脂肪酸が好ま
しい、当該エステルの具体例としては、メチルラウレー
ト、エチルラウレート、ヘキシルラウレート、イソプロ
ピルミリステート、イソプロピルパルミテート、メチル
ステアレート、ブチルステアレートなどが例示される。

■炭素数ｌθ〜２４のモノ又はジエーテル：具体的には
ジオクチルエーテル、ジオクチルエーテル、ジオクチル
エーテル、ジドデシルエーテル、メトキシドデカン、エ
トキシドデカンなどのアルキルモノエーテル、１．８−
シネオールなどの脂環を有するエーテル、エチレングリ
コールジブチルエーテル、エチレングリコールジプロピ
ルエーテル、エチレングリコールジオクチルエーテルな
どのアルキルジエーテルなどがあげられる。

その好ましい炭素数は１０〜１Ｂである。

■炭素数１１−１５のケトン： 脂肪族ケトンが好ましく、たとえば２−ウンデカノン、
３−ウンデカノン、４−ウンデカノン、５−ウンデカノ
ン、６−ウンデカノン、３−ドデカノン、４−ドデカノ
ン、５−ドデカノン、２−トリデカノン、３−トリデカ
ノン、７−トリデカノン、８−ペンタデカノン、３−ヘ
キサデカノンなどがあげられる。

ｌ−アルキルモノエーテルと前記親水性又は疎水性化合
物との配合割合は、重量比で９９：１〜ｌ：９９好まし
くは、前記親水性化合物との組合せでは２５　：　７５
〜ｌ：９９、疎水性化合物との組合せでは７５　：　２
５〜９９：ｌである。

また、本発明の外用投与組成物は、薬物の経皮吸収性を
高めるものであり、当該組成物の存在下に薬物を投与す
ればよいが、好ましくは、本発明組成物中に、あらかじ
め薬物を配合しておくことが好ましい。

本発明外用投与用組成物に配合される薬物は、外皮投与
可能な薬物であれば特に制限はなく、局所作用を目的と
する薬物であれば深部まで薬物を？ｌａすることを目的
とし、また全身作用を目的の場合は、速やかに当該薬物
が血中へ移行する。薬物は、好ましくは分子１１０００
以下、より好ましくは５．００以下である。

局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤（例、塩
酸プロ力イン、塩酸テトラカイン、塩酸ノブカイン、リ
ドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピベロ力イン）、抗ヒ
スタミン剤（例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフェニラミン、
ジフェニールイミダゾール、塩酸タレミゾール）、抗生
物質（例、リンコマイシン、ベーンリンＧ１エリスロマ
イシン、塩酸テトラサイクリン、タリンダマインン、カ
ナマイシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、フラジオマイシン、ナイスクチン、塩酸グラミ
ンジン、バシトラシン）、抗真菌剤〔例、グリセオフル
ビン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリル）チオカルバミン
酸−２−ナフチルエステル、塩酸シアメタノール、オレ
オスリノン、トリコマインン、ピロールニトリル、５−
フルオロウラノル〕などがあげられる。

全身用薬物としては、具体的にはヘンデジアゼビン類（
例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルジアゼパム、ロラ
ゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム）
、利尿剤〔例、サイアザイドＭ（例、ペンドロフルメチ
アンド、ポリチアジド、メチクロチアンド、トリクロル
メチアジド、チクロペンチアジド、ペンチルヒドロクロ
ロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド）、降
圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、アミノ
エーテル類（例、ジフェンヒドラミン゛、カルビノキサ
ミン、ノフェニルピラリン）、エチレンジアミン類（例
、フェンベンズアミン）、モノアミン類（例、クロルフ
ェニラミン）〕、非ステロイド系消炎剤（例、インドメ
クシン、イブプロ。

フェン、イブフェナック、アルクロフェナック、ツク０
フーナ・り・メフ＝ナム酸・フルルピプＯＸフェン、フ
ルフェナム酸、ケトプロフェン）、抗悪性腫瘍剤〔例、
５−フルオロウラノル、Ｌ７（２−ケトうヒト′ロフリ
ル）−５−フルオロウラノル、ソタラビン、プロクスウ
リジン〕、ステロイド系消炎剤（例、コルチゾン、ヒド
ロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリア
ムンノロン、デキサメサゾン、ベタメサゾン）、抗てん
かん剤（例、エトサクノミド）、不整脈治療剤（例、ア
ジマリン、ブラシマリン、ビ、ンドロール、プロプラノ
ロール、キニジン）、精神神経用剤〔例。

クロフルペリロール、トリフルペリドール、へロベリド
ール、モペロン）、スコポラミンＲ（例、メチルスコポ
ラミン、ブチルスコポラミン）、クロロプロマノン、ア
トロビン類（例、臭化メチルアトロピン、臭化メチルア
ニソトロピン）、血管拡張剤（例、イソソルビットシナ
イトレート、ニトログリセリン、四硼酸′ペンタエリス
リトール、プロパニルニトレート、ンピリダモーノ娑）
、抗生物質〔例、テトラサイクリン類（例、テトラサイ
クリン、オキシテトラサイクリン、メクサイクリ／、ド
キシサイクリン、ミノサイクリン）、クロラムフェニコ
ール類、エリメロマイノン類〕などがあげられる。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な量であれ
ばよ（、それは薬物の種類、患者の体重、症状などによ
って異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択す
ればよい、一般的には、ｌ−アルキルＰＣＡエステル及
びその他基剤のｔｔｉに対して０．０１〜２０重量％、
就中０．２〜１０重量％であることが好ましい。

なお、当該医薬組成物の皮膚塗付面積を増減することに
よって、薬物の使用量を調整できるので、必ずしも上記
の配合量に限定されるものではない。

本発明に係る外用医薬組成物は、そのままあるいは製薬
上許容される既知の第三成分などを添加して、軟膏、硬
膏、ローション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの
非乳化性の外用製剤として外皮に投与される。含浸剤と
しては、たとえば当該外用医薬組成物あるいはさらに既
知の第三成分を配合した組成物を適当な吸着体（ガーゼ
、濾紙、多孔質膜等）に吸若させたものがあげられ、こ
れ；よ一般に外科用粘着テープで固定４るごとによって
外皮に適用される。また、ゲル剤としては、たとえばジ
ベンジリデンソルビトール〔例、ゲルオールＤ１１（新
日本理化社！！り　）を用いてゲル状となし、支持体上
に展着したものなどがあげられる６また粘着テープ剤の
粘着性基剤としては、アクリル系其重合物、ポリビニル
エーテル化合物、ゴム系粘着性混合物など自体既知のも
のが挙げられる。

その他の外用裂創も自体既知の手段にて容易に調製する
ことができる。

以下実施例、実験例などによって本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない６ 製造例１ 構造式 を有するｌ−メチル−２−ピロリドン−５−カルボン酸
ｎ−ドデソルエステルの製造： ノｊ、、　ｌ：Ｉ　−ｌ・、ｌ′Ａ、＋１’機、ｒ＋？
ｉ　’ｌ”　Ｕ　−１・を０（１）えた３　Ｔｊ’１フ
ラスコに窒素気流中、６０％Ｎａ）ｌ−鉱油分散物３、
０　ｇ　　（０，０７５…１）と石油エーテル５０州１
を入れ、攪拌し、撹拌をとめてＮａ１ｌを沈澱させ、大
部分の石油エーテルを除き、トルエン２００　ｍｌをい
れ、攪拌した。２−ピロリドン−５−カルボン酸ｎ−ド
デンルエステル１７．４ｇ　（０，０５９ｍｏｌ　）の
トルエン溶液を滴下し、２時間還流した。室温にもどし
、ヨウ化メチル２５ｇ　（０，１７６ｍｏｌ　）のトル
エンｉ＠？ｆｌを滴下し、５時間還流した。

反応液を濾過し、溶媒を留去して、精製し、淡黄色の液
体の１−メチル−２−ピロリドン−５−カルボン酸ｎ−
ドデンルエステル１１．９ｇを得た、収率は６４．９％
（但し、２−ピロリドン−５−カルボンｆｉｎ−ドデシ
ルエステルからの収率）であった・ 他の１−アルキルＰＣＡエステルも同様にして製造例１
に準して、製造される。

実施例１〜３６ 基本処方 ｉｌｌ薬剤　　　　　　　　　　　　　　１重量％（２
）親水性又は疎水性化合物　　　　７４重量％（３）１
−アルキルＰＣＡエステル　　２ｓｕ量％（１）、（２
ン及び（３）として表１に示したものを各々用いて、上
記基本処方の液状組成物を、まず（３）を１２）に混合
し、更にｆｉ＋を溶解することによって調整した。

対す、ｑ処方１ （１）薬剤　　　　　　　　　　　　　１重量％（２）
親水性又は疎水性化合物　　　　９９重量％（２）とし
て各々表１中の実施例に記載したものを用い、ｆｉ＋を
（２）に溶解して各実施例から（３）成分を除いた組成
物を得た。

実施例３７〜４８ 基本処方 ＋ｌ＋薬剤　　　　　　　　　　　　　１重量％（２）
親水性又は疎水性化合物　　　　２４重重景Ｆ３１１−
アルキルＰＣＡエステル　　７５重量％ｆｉ＋、（２）
及び（３）として表１に示したものを各々用いて、上記
基本処方の液状組成物を、まず（３）を（２）に混合し
、更に（１１を溶解することによって調整した。

比較例１〜５ （１）薬剤　　　　　　　　　　　　　　１重■％（２
）親水性又は疎水性化合物　　　　　２４重量％（３）
ピロリドンカルボン酸又は ナトリウム塩　　　　　　　　　　７５重量％実験例１ 実施例１〜４８、対照処方ｌ及び比較例１〜５の組成物
における薬物の皮ｉ透過雇を切除したラット腹部皮膚を
使用して測定し、その結果を表１及び表２に示した。

なお、表１、表２中のＱ値は、次のことを意味する。

Ｃ：実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量Ｄ：対
照処方１における薬物の皮膚透過量（より定方性） 皮膚の表側に相当する部分が上記Ｕｌ成物に！妾し、皮
膚の裏側に相当側る部分が生理食塩水に接するようにラ
ット皮膚をガラス製３Ｂセルに取りつけ、生理食塩水中
に１３遇してきた薬物を高速液体クロマトグラフにて定
量した。なお、この実験は密封容器内で行った。

風下奈白 手続主甫正書１発） 昭和６０年３月Ｉ　日 １、事件の表示 昭和５９年特許願第２２６２７９号 ２、発明の名称 外皮投与用組成物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名（名称）　日東電気工業株式会社 ５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 ｆｌ）　　明細書第８頁、第１０行の「イソプロピルク
ロヘキシル」を「イソプロピルシクロヘキシル」に訂正
する。

（２）同書第１９頁、第１１行の「エンヒドラミン」を
「エンヒドラミン」に訂正する。

（３）　　同書第２０頁、第１９行の「フルルビプロ」
を「フルルビプロ」に訂正する。

（４ン　　同書第２５頁、第８行の「調整Ｊを「調製」
に訂正する。

（５）回書第２６頁、第３行の「調整」を「調製」に訂
正する。

（６）同書第２６頁、第１６行の次に下記の記載以上

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）１−アルキル−２−ピロリドン−５−カルボン酸
   の脂肪族炭化水素エステルから選ばれる少なくとも一種
   のエステル化合物を含有してなる外皮投与用組成物。
2. （２）エステル化合物の総炭素数が７〜１２である特許
   請求の範囲第（１）項記載の外皮投与用組成物。
3. （３）更に疎水性化合物を配合してなる特許請求の範囲
   第（２）項記載の外皮投与用組成物。
4. （４）エステル化合物の総炭素数が１３以上である特許
   請求の範囲第（１）項記載の外皮投与用組成物。
5. （５）更に親水性化合物を配合してなる特許請求の範囲
   第（４）項記載の外皮投与用組成物。