JPS61249934A - 外皮投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬物の経皮吸収を高めうる外皮投与用組成物
および薬物の経皮吸収を促進する方法に関する。

〔従来の技術〕

従来、薬物を外皮に投与する場合は殺菌、消毒、鎮痛、
鎮痒、消炎など外皮またはその直下の皮下組織等、局所
的に作用することを目的とするものであった。また、全
身的作用を目的とする場合は、経口や注射による投与が
従来より行われてきた。

経口の場合は、吸収後肝−次役謝を受けやすいことや、
吸収が不充分であったり、また効果の持続を計るには一
時的に必要以上の高濃度の体内濃度になる欠点があった
。またインドメタシンの如（、経口投与によって胃腸障
害を生起する例もある。

一方、注射による投与は、速やかな吸収が得られるが、
医師等の専門家が必要である。

近年、上記副作用や欠点を改善するため、全身作用を目
的とする経皮投与方法が提案されている。

薬物を経皮投与した場合、薬効の持続化が容易であるこ
と、薬物の体内濃度コントロールが可能になることや皮
膚組織から血流に入るため肝−次代謝を受けにくい等の
利点がある。

しかしながら、正常皮膚は本来異物の体内への侵入を防
ぐバリアー機能を持っているため、皮膚を経由して薬物
を投与するのは局所用途に限られていた。このため、全
身作用を目的とする場合には経皮吸収促進助剤が必要で
あり、近年各種のものが提案されている０例えば、米国
特許第３．５５１゜５５４号には、ジメチルスルホキシ
ドをはじめ、ジメチルアセトアミド、ジメチルフォルム
アミド、メチルデシルスルホキシド等が開示されている
。

また、低級アルキルアミドと組み合わせた吸収促進助剤
としてジメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソ
プロピルアルコール、イソプロピルビルミテート等（米
国特許第３．４７２，９３１号）や、２−ピロリドンと
適当なオイル、直鎖脂肪酸番アルコールのエステルを組
み合わせた例（米国特許第４．０１７，６４１号）等が
あるが、これら吸収促進助剤は、効果、安全性、使用感
の点で未だ充分とはいえない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、薬物の経皮吸収を高めうる外用投与用
組成物を提供するものである。

本発明の他の目的は、薬物の経皮吸収を高める方法を提
供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、かかる問題点を解決するために鋭意研究
した結果、特許請求の範囲に記載の（１）〜（３）の成
分の存在下薬物を外皮に投与すれば、当該薬物が皮膚か
ら効率よく吸収されること、当該成分よりなる組成物が
薬物を製剤化するに当たっての基剤の一要素として使用
しうろことを見出した。

本発明は、上記新知見に基づいて完成されたものであり
、その要旨は特許請求の範囲に記載した通りである。

本発明で使用される低級アルコールの好ましい炭素数は
１〜５、（特に２〜３）であり、通常は脂肪族１価アル
コールが好ましい、また、飽和、不飽和のいずれでもよ
（、また、直鎖、分岐鎖のいずれでもよい、かかる低級
アルコールとしては、具体的には、メチルアルコール、
エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール％　１５０−ブ
チルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−７’
チルアルコール、ｎ−アミルアルコール、１ｓｏ−アミ
ルアルコールなどが列挙される。

次に、本発明で使用される■の成分について説明する。

（ａｌ炭素数７〜２０のアルコール： 当該アルコールは、直鎖状、分枝状、環状のいずれでも
よく、また飽和、不飽和のいずれでもよい、従って、テ
ルペンアルコール、セスキテルペンアルコールなども包
含するものである。かかるアルコールとしては、ｎ−ヘ
プチルアルコール、ｎ−デシルアルコール、ラウリルア
ルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、
１−エイコサノール、２−エチルヘキシルアルコール、
２−ヘキシルアルコール、２−オクチル−ドデシルアル
コール、１ｓｏ−ステアリルアルコール、オレイルアル
コール、リナリルアルコニル、ゲラニルアルコール、ジ
メチルオクタツール、ネロール、シトロネロール、ファ
ルネソール、ネロリドール、ターピネオール、メントー
ル、ボルネオール、チモールなどが挙げられる。

（ｂｌハロゲンで置換されていてもよい炭素数５〜３゜
の脂肪族炭化水素： 当該脂肪族炭化水素は、直鎖状、分枝状又は環状のいず
れでもよい、置換基としてのハロゲンとしてはブロム、
クロルが好ましい。

脂肪族炭化水素部分としては、鎖状の場合には炭素数５
〜３０（好ましくは、６〜２４）の飽和あるいは１また
は２個の不飽和結合を有するアルキル基が好ましく、環
状の場合には単環、２環のものが好ましい。単環の場合
の炭素数は６〜１゜であることが好ましく、それは１以
上のメチル、和アルキルで置換されていてもよい、また
、２以上の単環がアルキレン（たとえば、メチレン、エ
チレン等）を介して結合されたものであってもよい、２
環の場合には炭素数１０〜１２が好ましく、それは、例
えば１以上のメチルなどの低級アルキルで置換されてい
てもよい、具体的には、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、
ｎ−へブタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン
、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン、ｎ−テトラデカン、
ｎ−ヘキサデカン、ｎ−オクタデカン、２−メチル−ペ
ンタン、２−メチルヘキサン、２．３−ジメチルヘキサ
ン、２−メチルノナン、２．６−シクロオクタン、２．
２，４，４，６．８．８−ヘプタメチルノナン、プリス
タン、スクワラン、軽質流動パラフィン、バラメタン、
リモネン、リモネンダイマーの水素添加物、シクロへ牛
サン、１．３−ジメチルシクロヘキサン、シクロオクタ
ン、イソブチルシクロヘキサン、シクロドデカン、メチ
ルデカリン、デカリン、オクチルブロマイド、デシルブ
ロマイド、ドデシルブロマイド、ヘキサデシルブロマイ
ド、ドデシルクロライド、ジブロムドデカン等があげら
れる。

（ｃｌ総炭素数１９〜２６、好ましくは１９〜２２の脂
肪族カルボン酸のアルコールエステル：アルコール部分
としてはメチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プ
ロピルアルコール、１ｓｏ−プロピルアルコール、ｎ　
　７”チルアルコール、１３Ｇ−ブチルアルコール、５
ｅｅ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−
アミルアルコール、ｉｓ。

−アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール等の炭素
数１〜６の１価アルコールが好ましいものとして列挙さ
れる。また、カルボン酸部分としては炭素数１８〜２０
の脂肪酸、就中、炭素数１８の飽和脂肪酸が好ましい、
当該エステルの具体例としては、たとえば、ステアリン
酸メチル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸メチル、オ
レイン酸エチル、リノール酸メチル、リノール酸エチル
などが例示される。

（ｄｌ炭素数１０〜２４のモノ又はジエーテル：具体的
にはジオクチルエーテル、ジオクチルエーテル、ジオク
チルエーテル、ジドデシルエーテル、メトキシドデカン
、エトキシドデカンなどのアルキルモノエーテル（好ま
しくは、炭素数１２〜１６のアルキルモノエーテル）、
１．８−シネオールなどの脂環を有するエーテル（好ま
しくは、炭素数１０の脂環を有するエーテル）、エチレ
ングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールジ
プロピルエーテル、エチレングリコールジオクチルエー
テルなどのアルキルジエーテル（好ましくは、炭素数１
０〜１８のアルキルジエーテル）などがあげられる。

ｔｅｌ炭素数１１〜１５のケトン： 脂肪族ケトンが好ましく、たとえば２−ウンデカノン、
３−ウンデカノン、４−ウンデカノン、５−ウンデカノ
ン、６−ウンデカノン、３−ドデカノン、４−ドデカノ
ン、５−ドデカノン、２〜トリデカノン、３−トリデカ
ノン、７−トリデカノン、８−ペンタデカノン、３−ヘ
キサデカノンなどがあげられる。

三者の配合割合は、好ましくは次の通りである。

即ち、■成分と■成分の和と■成分との重量比は９０：
１〜５０　：　５０であり、■成分と■成分との重量比
は３０ニア０〜７０：３０である。

本発明を用いた外用製剤に配合される薬物は、外皮投与
可能な薬物であれば特に制限はな（、それは局所作用を
目的とする薬物でも全身作用を目的とするものでもよい
、本発明によれば、局所作用を目的とする薬物であれば
深部まで薬物を浸透せしめ、また全身作用を目的とする
場合は、速やかに当該薬物を血中へ移行せしめる。薬物
は、好ましくは分子量１０００以下、より好ましくは５
００以下である。

局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤（例、塩
酸ブロカイン、塩酸テトラデカン、塩酸ジブカイン、リ
ドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピペロ力イン）、抗ヒ
スタミン剤Ｃ例、塩ｊＦ；フェンヒドラミン、マレイン
酸クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフェニラミン
、ジフェニールイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗
生物質（例、リンコマイシン、ペニシリンＧ１エリスロ
マイシン、塩酸テトラサイクリン、タリンダマイシン、
カナマイシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェ
ニコール、フラジオマイシン、ナイスクチン、塩酸グラ
ミシジン、バシトラシン）　、抗真１１剤〔例、グリセ
オフルビン、Ｎ−Ｊ−１−ルーＮ　−（３−トリル）チ
オカルバミン酸−２−ナフチルエステル、塩酸シアメタ
ゾール、オレオスリシン、トリコマイシン、ピロールニ
トリル、５−フルオロシトシン〕などがあげられる。

全身用薬物としては、具体的にはベンゾジアゼピン類（
例、ジアゼパム、ニトラゼバム、フルニトラゼバム、ロ
ラゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム
）、利尿剤〔例、サイアザイドＭ（例、ペンドロフルメ
チアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロ
ルメチアジド、チクロペンチアジド、ペンチルヒドロク
ロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、プメタニド）、
降圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、アミ
ノエーテル！！（例、ジフェンヒドラミン、カルピノキ
サミン、ジフェニルビラリン）、エチレンジアミンＩ！
（例、フェンベンズアミン）、モノアミンｌ［（例、ク
ロルフェニラミン）〕、非ステロイド系消炎剤（例、イ
ンドメタシン、イブプロフェン、イブフェナック、アル
クロフェナック、ジクロフェナック、メフェナム酸、フ
ルルビプロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン）
、抗悪性腫瘍剤（例、５−フルオロウラシル、１−（２
−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、シタ
ラビン、プロクスウリジン〕、ステロイド系消炎剤（例
、コルチゾン、ヒドロコルチゾン＼プレドニゾロン、プ
レドニゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベタ
メサゾン）、抗てんかん剤（例、エトサクシミド）、不
整脈治療剤（例、アジマリン、ブラシマリン、ピンドロ
ール、プロプラノロール、キニジン）、精神神経用剤〔
例、クロフルベリロール、トリフルペリドール、へロペ
リドール、モペロン〕、スコポラミン類（例、メチルス
コポラミン、ブチルスコポラミン）、クロロプロマシン
、アトロビン類（例、臭化メチルアトロビン、臭化メチ
ルアニソトロピン）、血管拡張剤（例、インソルビドジ
ナイトレート、ニトログリセリン、四硼酸ペンタエリス
リトール、プロパニルニトレート、ジピリダモール）、
抗生物質〔例、テトラサイクリン［（例、テトラサイク
リン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキ
シサイクリン、ミノサイクリン）、クロラムフェニコー
ル類、エリスロマイシン類〕などがあげられる。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な量であれ
ばよく、それは薬物の種類、患者の体重、症状などによ
って異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択す
ればよい、一般的には、本発明組成物に対して０．０１
〜２０重量％、就中０．２〜ｌＯ重量％であることが好
ましい。

なお、当該医薬組成物の皮膚塗付面積を増減することに
よって、薬物の使用量を調整できるので、かならずしも
上記の配合量に限定されるものではない。

本発明に係る外用医薬組成物は、そのままあるいは製薬
上許容される既知の第三成分などを添加して、軟膏、硬
膏、ローション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの
非乳化性の外用製剤として外皮に投与される。含浸剤と
しては、たとえば当該外用医薬組成物あるいはさらに既
知の第三成分を配合した組成物を適当な吸着体（ガーゼ
、濾紙、多孔質膜等）に吸着させたものがあげられ、こ
れは一般に外科用粘着テープで固定することによって外
皮に適用される。また、ゲル剤としては、たとえばジベ
ンジリデンソルビトール〔例、ゲルオールＤ＠（新日本
理化社製）〕を用いてゲル状となし、支持体上に展着し
たものなどがあげられる。

また粘着テープ剤の粘着性基剤としては、アクリル系共
重合物、ポリビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混合
物など自体既知のものが挙げられる。

その他の外用製剤も自体既知の手段にて容易に調製する
ことができる。

〔作用・効果〕

本発明の外皮投与用組成物は、薬物の経皮吸収を有効に
促進する作用を有するものであり、これに薬物を配合し
て外用製剤を調製するか、または当ｉＮ＆ｌｌ成物の存
在下に薬物を外用投与すれば、薬　　′物が容易に体内
へ吸収される。

〔実施例〕

以下実施例、実験例などによって本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。

実施例１〜２１ （１）薬物　　　　　　　　　　　　　１重量％（２）
■成分　　　　　　　　　　　４９重量％（３）■成分
　　　　　　　　　　　　１重量％（４）水　　　　　
　　　　　　　　４９重量％（１）、（２）及び（３）
として第１表に示したものを各々用いて、まず（２）、
（３）、（４）を混合し、さらに（１１を溶解すること
によって調製した。

比較処方 （１１薬物　　　　　　　　　　　　　１重量％（２）
■成分　　　　　　　　　　　９８重量％（３）■成分
　　　　　　　　　　　　１重量％（２）と（３）を混
合し、（１）を溶解することにより調製した。

実験例 実施例１〜２１の組成物における薬物の皮膚透過量を切
除したラット腹部皮膚を使用して測定し、その結果を第
１表に示した。

なお、第１表の促進率は次のことを意味する。

促進率−Ａ／Ｂ Ａ：実施例処方における薬物の皮膚透過量Ｂ：比較処方
における薬物の皮膚透過量（測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物と接し、皮膚の
裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラット
皮膚をガラス製透過セルに取りつけ、生理食塩水中に透
過してきた薬物を高速液体クロ　　　−マドグラフィー
にて定量した。なお、この実験は密封容器内で行った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記（１）〜（３）の成分を少なくとも一種含有してな
   ることを特徴とする外皮投与用組成物。 （１）低級アルコール。 （２）炭素数７〜２０のアルコール、ハロゲンで置換さ
   れていてもよい炭素数５〜３０の脂肪酸炭化水素、総炭
   素数１９〜２６の脂肪族カルボン酸のアルコールエステ
   ル、炭素数１０〜２４のモノまたはジエーテル、炭素数
   １１〜１５のケトン。 （３）水。