JP2648960B2

JP2648960B2 - 外用医薬組成物

Info

Publication number: JP2648960B2
Application number: JP8169389A
Authority: JP
Inventors: 和弘松山; 幸治丸山; 崇光村岡; 長八今野
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1989-03-31
Filing date: 1989-03-31
Publication date: 1997-09-03
Anticipated expiration: 2012-09-03
Also published as: JPH02258730A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は薬物を効率よく生体内へ経皮吸収させるため
の外用医薬組成物および経皮吸収を促進する方法に関す
る。

〔従来技術と発明が解決しようとする課題〕

従来、全身作用を目的とする薬剤は経口や注射により
投与されてきたが、経口の場合には肝一次代謝を受けや
すいこと、吸収のコントロールが難しいこと、副作用と
して胃腸障害が生起されること等、また注射の場合にも
持続化が困難であること、連日の投与が患者にとって苦
痛となり医師等の専門家を必要とすること等が問題とな
っていた。

そこで近年、これらの諸問題を解決しうる投与法とし
て経皮での投与が提案されるようになってきたものの、
この場合には皮膚が物質を透過させにくい性質を有して
いるために薬剤の透過速度が極めて遅いものとなること
が問題となる。そして、この問題を解決するために、最
近では経皮吸収促進剤を使用することが提案されてい
る。例えば、特公昭63−5014号公報、特開昭61−12225
号公報、特開昭62−226930号公報には人体に天然に存在
する含Ｎ化合物誘導体の経皮吸収促進効果についての記
載がある。また、特開昭57−81408号公報、特開昭63−2
46338号公報には透過増強物質を組み合わせたものの報
告がなされているが、このような場合でもどのような性
質の薬剤にどのような促進系が有効であるという開示は
なく、効果、安全性、使用感の点で十分なものは得られ
ていないのが実情である。

従来、皮膚は親水性物質よりも親油性物質を透過させ
やすいとされてきており、薬剤もそれ自体では親油性の
性質を有するものの方が透過し易いものと考えられる。
このことは現在まで上市されている経皮吸収製剤のほと
んどが親油性の性質を有する薬剤であることからもうか
がわれる。

ところが、親水性の性質を有する薬剤においても経皮
吸収製剤化によりその有効性が拡大するもの、また経
口、注射では副作用などの点から使用できなかったもの
が数多く残されており、これらを経皮吸収製剤化するた
めの技術が待ち望まれている。

本発明の目的は、親水性の性質を有する薬剤の経皮吸
収を高め得る外用医薬生成物を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らはかかる目的を達成するために鋭意研究を
重ねた結果、下記の成分（ｉ）〜（iii）から成る組成
物を適用することにより、薬剤の経皮吸収が高められる
ことを見出した。本発明はかかる親知見に基づいて完成
されたものであり、下記の要旨を有するものである。

即ち、下記の特定薬剤、薬剤透過増強物質および溶媒
成分を含有してなることを特徴とする外用医薬組成物で
ある。

ｉ）薬剤：後述の有機概念図上の有機性値と無機性値の
比（有機性値／無機性値;O/I）が１以下である薬剤から
選ばれる少なくとも１種。

ii）薬剤透過増強物質：総炭素数が６〜57であり、鎖状
炭素部の炭素数（ただし、鎖状炭素部分が２箇所以上の
場合には最も長鎖の部分の炭素数とする）が０〜20であ
り（ただし、総炭素数18以上の場合には二重結合および
／または分岐鎖を持つことが必須である）、後述の無基
性基表に基づいて計算した無機性値が０〜500であるも
のから選ばれる少なくとも一種。

iii）溶媒成分：低級アルコール、グリコール類、ピロ
リドン類から選ばれる少なくとも一種、またはそれらか
ら選ばれる少なくとも一種と水との混合溶媒。

本明細書において有機概念図とは藤田穆（FUSITA,Ats
ushi）氏の提案によるものであり、その詳細な説明はKu
mamoto Pharmaceutical Bulletin 第１号、第１〜16頁
（1954年）、Pharmaceutical Bulletin 第２巻、第２
号、第163〜173頁（1954年）、化学の領域第11巻、第
10号、第719〜725頁（1957年）、フレグランスジャーナ
ル第50号、第79〜82頁（1981年）などに説明されてい
るものである。即ち、全ての有機化合物の根源をメタン
（CH₄）とし、他の化合物はすべてメタンの誘導体とみ
なしてその炭素数、置換基、変態部、環などにそれぞれ
一定の数値を設定し、そのスコアを加算して有機性値、
および無機性値を求め、この値を有機性値をＸ軸、無機
性値をＹ軸にとった図上にプロットしていくものであ
る。

本明細書においては、無機性値は無機性基表〔「有機
概念図−基礎と応用−」甲田善生著第13頁（昭和59
年）〕を基準とする。なお、薬剤等の化合物のNH₄塩を4
00、軽金属（塩）を500として計算している。

本発明において、薬剤は有機概念図において有機性値
／無機性値（O/I）が１以下、好ましくは0.6以下である
もののうち、外用可能なものであれば特に制限はなく、
それは局所作用を目的とするものでも全身作用を目的と
するものであってもかまわない。また、薬剤の分子量は
好ましくは1000以下、より好ましくは500以下である。

薬剤としては、具体的には次の如き化合物が例示され
る：ベンゾジアゼピン類（例、ジアゼパム、ニトラゼパ
ム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フル
ジアゼパム、クロナゼパム）、利尿剤〔例、サイアザイ
ド類（例、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メ
チクロチアジド、トリクロルメチアジド、チクロペンチ
アジド、ペンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロ
チアジド、プメタニド）、降圧剤（例、クロニジン）、
抗ヒスタミン類〔例、アミノエーテル類（例、ジフェン
ヒドラミン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリ
ン）、エチレンジアミン類（例、フェンベンズアミ
ン）、モノアミン類（例、クロルフェニラミン）〕、非
ステロイド系消炎剤（例、インドメタシン、イブプロフ
ェン、イブフェナック、アルクロフェナック、ジクロフ
ェナック、メフェナム酸、フルルビプロフェン、フルフ
ェナム酸、ケトプロフェン）、抗悪性腫瘍剤（例、５−
フルオロウラシル、１−（２−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシル、シタラビン、プロクスウリジ
ン）、ステロイド系消炎剤（例、コルチゾン、ヒドロコ
ルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシ
ノロン、デキサメサゾン、ベタメサゾン）、抗てんかん
剤（例、エトサクシミド）、不整脈治療剤（例、アジマ
リン、プラジマリン、ピンドロール、プロプラノター
ル、キニジン）、精神神経用剤〔例、クロフルペリロー
ル、トリフルペリドール、ハロペリドール、モペロ
ン）、スコポラミン類（例、メチルスコポラミン、ブチ
ルスコポラミン）、クロロプロマジン、アトロピン類
（例、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピ
ン）、血管拡張剤（例、イソソルビットジナイトレー
ト、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、
プロパニルニトレート、ジピリダモール）、抗生物質
〔例、テトラサイクリン類（例、テトラサイクリン、オ
キシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイク
リン、ミノサイクリン）、クロラムフェニコール類、エ
リスロマイシン類〕などがあげられる。

本発明において薬剤透過増強物質は総炭素数が６〜57
であり、鎖状炭素部の炭素数（ただし、鎖状炭素部分が
２箇所以上の場合には最も長鎖の部分の炭素数とする）
が０〜20であり（ただし、総炭素数18以上の場合には二
重結合および／または分岐鎖を持つことが必須であ
る）、かつ無機性値が０〜500である化合物から選ばれ
るもののうち少なくとも一種である。前記鎖状部分の炭
素数は、好ましくは３〜18、さらに好ましくは８〜16で
あり、総炭素数は好ましくは８〜40である。また、総炭
素数18以上の場合における二重結合は好ましくは１〜５
個、さらに好ましくは１〜３個であり、また分岐鎖の数
は好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個であ
る。また、無機性値は好ましくは０〜350である。な
お、総炭素数18未満の化合物においても総炭素数18以上
の化合物と同様の二重結合、分岐鎖を有していてもよ
い。

薬剤透過増強物質としては、たとえば脂肪族一価また
は二価アルコール、脂肪酸のグリセリンエステル（好ま
しくは炭素数８〜40の飽和または不飽和脂肪酸のグリセ
リンエステル）、飽和または不飽和脂肪酸（好ましくは
炭素数８〜40）、非イオン性界面活性剤、両面界面活性
剤等が例示される。これらの物質は脂肪族基〔たとえば
総炭素数６〜36、好ましくは８〜30のアルキル基、総炭
素数６〜36、好ましくは８〜30のシクロアルキル基、総
炭素数６〜36、好ましくは８〜30の不飽和脂肪族基（不
飽和結合は二重結合）、総炭素数６〜36、好ましくは８
〜30の環状不飽和脂肪族基（不飽和結合は二重結
合）〕、総炭素数６〜57、好ましくは総炭素数８〜42の
アミノ基を有していてもよいものである。

薬剤透過増強物質としては、具体的には、たとえばｎ
−ヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−ヘキサデ
カン、ｎ−ブチルシクロヘキサン、YS−オイル−DH〔2,
4−ビス（４−メチルシクロヘキシル−２−メチルペン
タン〕、リモネン、Ｐ−メンタン、オレイン酸メチル、
カプリン酸エチル、イソプロピルミリステート、アズレ
ン、グアイアズレン、カムアズレン、ｎ−ヘキシルアル
コール、ｎ−ノニルアルコール、オレイルアルコール、
モノラウリン、モノオレイン、オレイン酸、ｎ−ドデカ
ノール、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、
オレイン酸モノエタノールアミン、ジオレイン、Ｎ−ラ
ウリルジメチルアミンオキサイド、Ｎ−ラウリルベタイ
ン等が例示される。

本発明における溶媒成分は薬剤および薬剤透過増強物
質を溶解しうるものであれば特に制限はなく、好ましく
は低級アルコール、グリコール類およびピロリドン類等
が例示される。低級アルコールとしては、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、is
o−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、iso−
ブチルアルコール、sec−ブチルアルコール、tert−ブ
チルアルコール、ｎ−アミルアルコール、iso−アミル
アルコール等の炭素数１〜５の脂肪族１価アルコールが
好適なものとして挙げられる。グリコール類としてはプ
ロピレングリコールやエチレングリコールのごときアル
キレングリコール（アルキレン部分は炭素数２または３
のものが望ましい）が好適なものとして挙げられる。ピ
ロリドン類としてはアルキル置換ピロリドン、ヒドロキ
シ置換ピロリドンが好適であり、置換基としてのアルキ
ル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−
ブチル、ｔ−ブチル等のような炭素数１〜４の低級アル
キル基が望ましい。具体的には、Ｎ−メチルピロリド
ン、Ｎ−ヒドロキシピロリドン等が挙げられる。

本発明組成物における各成分の配合割合は、好ましく
は次の通りである。即ち、薬剤透過増強物質と溶媒成分
との重量比は、通常0.5:99.5〜75:25であり、好ましく
は3:97〜30:70である。薬剤の配合比は所望の薬効を奏
するのに十分な量であればよく、薬剤透過増強物質と溶
媒成分の合計100重量部に対して、通常0.001〜50重量
部、好ましくは0.01〜20重量部である。なお、本発明組
成物は皮膚塗布面積を増減することによって、薬物の使
用量を調製できるので、必ずしも上記の配合量に限定さ
れるものではない。

本発明の外用組成物は外皮、粘膜に適用されるもので
ある。本発明にかかる外用組成物はそのまま、あるいは
製剤上許容される既知の成分などを添加して、軟骨剤、
硬骨剤、ローション剤、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル
剤、坐剤、吸入剤、軟カプセル剤、トローチなどの外用
製剤として投与される。含浸剤としては、たとえば、当
該組成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、多孔質膜等）
に吸着させたものが挙げられ、これは一般に外科用粘着
テープで固定することによって外皮に適用される。ま
た、ゲル剤してはたとえばジベンジリデンソルビトール
〔例ゲルオールＤ（新日本理化社製）〕を用いてゲル
状となし、支持体上に展着したものなどが挙げられる。
また、粘着テープ剤の粘着性基剤としてはアクリル系共
重合体、ポリビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混合
物など自体既知のものが挙げられる。その他の外用製剤
も自体既知の手段にて容易に調製することができる。

〔実施例〕

以下、実施例、実験例などによって本発明をより具体
的に説明するが、本発明はこれによって何ら限定される
ものではない。

実施例１、８、15および22 （１）テオフィリン 0.5重量部（２）薬剤透過増強物質 10 重量部（３）溶媒成分 90 重量部（２）および（３）として表１に示したものを用い
て、まず（２）、（３）を混合し、さらに（１）を加え
ることによって調製した。

実施例２〜７、９〜14、16〜21および23〜28 （１）薬剤１重量部（２）薬剤透過増強物質 10重量部（３）溶媒成分 90重量部（１）、（２）および（３）として表１に示したもの
を用いて、まず（２）、（３）を混合し、さらに（１）
を加えることによって調製した。

比較例１、８および15 （１）テオフィリン 0.5重量部（２）溶媒成分 100 重量部（２）として表１に示したものを用いて、（２）に
（１）を加えることによって調製した。

比較例２〜７、９〜14および16〜21 （１）薬剤１重量部（２）溶媒成分 100重量部（１）および（２）として表１に示したものを用い
て、（２）に（１）を加えることによって調製した。

比較例22 （１）テオフィリン 0.5重量部（２）ｎ−ドデカノール 100 重量部（２）に（１）を加えることによって調製した。

比較例23〜25 （１）薬剤１重量部（２）ｎ−ドデカノール 100重量部（１）として表１に示したものを用いて、（２）に
（１）を加えることによって調製した。

比較例26 （１）テオフィリン 0.5重量部（２）ｎ−ドデカノール 10 重量部（３）水 90 重量部まず（２）、（３）を混合し、さらに（１）を加える
ことによって調製した。

比較例27〜29 （１）薬剤１重量部（２）薬剤透過増強物質 10重量部（３）水 90重量部（１）および（２）として表１に示したものを用い
て、まず（２）、（３）を混合し、さらに（１）を加え
ることによって調製した。

比較例30 （１）ハロペリドール 0.5重量部（２）ｎ−オクタノール 10 重量部（３）エタノール 90 重量部まず（２）、（３）を混合し、さらに（１）を加える
ことによって調製した。

比較例31 （１）ジアゼパム１重量部（２）ｎ−オクタノール 10重量部（３）エタノール 90重量部（２）、（３）を混合し、さらに（１）を加えること
によって調製した。

比較例32 （１）トリアムシノロンアセトニド 0.1重量部（２）ｎ−オクタノール 10 重量部（３）エタノール 90 重量部（２）、（３）を混合し、さらに（１）を加えること
によって調製した。

実験例１実施例１〜28および比較例１〜32の組成物において薬
物の皮膚透過量を、切除したラット腹部皮膚を使用して
測定し、その結果を表１に示した。

（測定方法）皮膚の表側に相当する部分が上記組成物と接し、皮膚
の裏側に相当する部分が生理食塩水と接するようにラッ
ト皮膚をガラス製透過セルに取付け、生理食塩水中に透
過してきた薬物を高速液体クロマトグラフィーにて定量
した。その結果を表１にはそれぞれ透過量（μg/cm²・
ｈ・適用量）として示した。なお、表１にはあわせて、
実施例ならびに比較例において使用した薬剤の有機性
値、無機性値、有機性値／無機性値ならびに分子量も示
した。さらに、実施例ならびに比較例において使用した
薬剤透過増強物質の無機性値も表１に示した。

また、図１には表１に記載したもののうち、薬物＋オ
クタノール＋エタノールの組み合わせのもの（本発明）
と薬物＋エタノール（比較例）のもののみをピックアッ
プして、有機性値／無機性値対薬物透過量をプロットし
たものである。図１中、（□）は本発明であり、（＋）
は比較例である。

〔発明の効果〕本発明で使用される薬剤、薬剤透過増強物質および溶
媒成分を含有する組成物を外皮投与すれば、親水性の性
質を有する薬剤であっても薬物の経皮吸収は著しく促進
され、薬物は速やかに経皮吸収される。従って、本発明
に従えば、医師等の専門家を必要とせず、また、肝一次
代謝を受けることなく、薬物が速やかにかつ持続的に血
中に吸収されてその目的とする薬理活性が達成される。

【図面の簡単な説明】

図１は薬剤の有機性値／無機性値をＸ軸に、薬剤の透過
量をＹ軸にプロットした図である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｎ

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の特定薬剤、薬剤透過増強物質および
溶媒成分を含有してなることを特徴とする外用医薬組成
物。ｉ）薬剤：本文で定義する有機概念図上の有機性値と無
機性値の比（有機性値／無機性値;O/I）が１以下である
薬剤から選ばれる少なくとも１種。 ii）薬剤透過増強物質：総炭素数が６〜57であり、鎖状
炭素部の炭素数（ただし、鎖状炭素部分が２箇所以上の
場合には最も長鎖の部分の炭素数とする）が０〜20であ
り（ただし、総炭素数18以上の場合には二重結合および
／または分岐鎖を持つことが必須である）、かつ本文で
定義する無基性基表に基づいて計算した無機性値が０〜
500であるものから選ばれる少なくとも一種。 iii）溶媒成分：低級アルコール、グリコール類、ピロ
リドン類から選ばれる少なくとも一種、またはそれらか
ら選ばれる少なくとも一種と水との混合溶媒。