JPH0481569B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、多量の或る種の製薬上活性なコルチ
コステロイド剤を外皮を通して供給（以下配送と
いう）する際に有効な局所組成物に関する。 〔発明の背景〕 接近の容易さ、適用の動力学、大きな表面積、
循環網およびリンパ管網への大露出、および治療
の非侵入性のため、皮膚を通しての製薬上活性な
薬剤の配送は、以前から有望な概念である。この
ことは、所望の生体利用性が全身または皮膚、領
域または局所のいずれである場合にも真実であ
る。 この形態の配送の利点は、限定されないが、例
えば非経口療法に関連する危険の回避；非経口療
法の不便さの排除；経口療法に固有の吸収および
代謝の可変速度の回避；短い生物半減期を有する
薬剤の配送を可能にさせることによつて薬物投与
の連続性を増大すること；および胃腸管を製薬活
性成分、防腐剤、タブレツト化剤等に露出するこ
とから生ずる胃腸刺激の排除である。最も重要な
ことに、局所配送は、局所である状態（または局
所発現を示す状態）を同一治療法で全身的並びに
局所的に有効に治療するポテンシヤルを有する。
このように、製薬を配送する有効な組成物が、高
度に求められている。 しかしながら、病原体および毒物の侵入、およ
び生理溶液の浸出に対してバリヤーとして役立た
ねばならないので、皮膚は高度に不透過性であ
る。それは、同時に体の微妙な動的電解質バラン
スを維持しながら自己の一体性を保存するために
不透過性でなければならない。皮膚は、収容機能
をはたさなければならず；微生物、化学薬品、放
射線および熱に対するバリヤーとしても機能しな
ければならない。 皮膚の良好な不透過性は、皮膚の通常の発育変
化および生理変化によつて作られる１つの非常に
薄い層の特性から生ずる。細胞が基底層内に形成
された後、それらは、最後に抜け落ちるまで皮膚
表面に向けて移行し始める。それらが、この以降
を経ると、漸進的に更に脱水され、そして角化さ
れるようになる。それらが表面に達すると、捨て
られる直前に、厚さ約10ミクロン（細胞10〜15
個）の密な代謝的に不活性な細胞の薄層を形成す
る。この層は、角質層または「角化層」と呼ばれ
る。角質層を構成する細胞の高度の角化の結果と
して、強バリヤーが形成される。それ故、非極性
ルートを通して、浸透、即ちこれらの細胞の膜を
横切つての浸透は、最も困難なままである。 他の可能な浸透ルートが、利用できる。第一
に、物質の導出を可能とさせる機構、例えば皮脂
器官は、物質の導入を可能とさせるように操作さ
れ得る。第二に、角質層は、高度に角化されてい
るが、約15％の脂質をベースとする細胞間物質を
含む。これは細胞の最密充填にも拘らず余り強く
ないルートを提供できる。 或る種の二成分系皮膚浸透系が、これらの脂質
の無秩序（disorder）を増大できることが既知で
ある。このように角質層内の細胞膜（cell−
envelope）の脂質部分の無秩序を増大すること
によつて、細胞の脂質充填は乱され得る。この乱
れは、或る種の製薬上活性な薬剤を角質層に通過
させる。この発見は、示差走査熱量法によつて確
認されている。或る種の二成分皮膚浸透増大系
は、細胞膜脂質の溶融に関連するTm−２ピーク
を排除することが示されている。 副腎コルチコステロイド、およびそれらの合成
類似体は、技術上既知の最も有用な製薬活性成分
のいくつかである。これらの化合物は、皮膚また
は粘膜の炎症を特徴づける局所熱、発赤、圧痛お
よび腫張の発生を防止するか存在を抑制する能力
を有する。これらの化合物の実用性は、コルチコ
ステロイドが刺激原因または薬剤が放射線、機
械、化学、感染または免疫のいずれであつても炎
症応答を抑制するという事実によつて、臨床セツ
テイング（setting）において拡大される。1949
年これらの化合物の効力のある抗炎症性の最初の
認識以来、それらの治療上の用途は、劇的に増大
している。コルチコステロイドの独特な生化学
的、薬理学的および生理学的性質は、それらを炎
症状態の局所治療に際してほとんど全般に有用に
させる。 コルチコステロイドは、全身適用によつて使用
されるとき多くの状態を治療する際にも有用であ
る。例えば、それらの効力のある抗炎症効果およ
び免疫抑制効果は、それらを大部分のリウマチ状
態および疾患の治療に際して有用にさせる。 コルチコステロイドは、前記全身状態および局
所状態の治療に際してこうとに有効であるが、１
つの重要な欠点をこうむる。コルチコステロイド
の大きさおよび形状は、それらを経皮的に配送さ
せるのを非常に困難にさせる。通常かつ商業的局
所ステロイド製剤は、局所状態の瞬時治療に十分
なステロイドを配送する際にわずかにだけ有効で
ある。既知のビヒクルからの経皮配送による全身
ステロイド療法は、事実上不可能である。従つ
て、皮膚を通してのステロイドの浸透の量および
速度の両方を増大するビヒクル系は、局所状態の
治療に際して更に有効であり、そして更に重要な
ことに局所適用による全身療法を実行可能にさせ
る機会を非常に増大させるであろう。局所療法に
よるステロイドの有効な全身配送は、局所療法が
ステロイド全身療法が支持されるときに通常の投
与法（経口または非経口）に関連するものよりも
低水準の副作用しか生じないので、高度に望まし
い。 ステロイドは、通常のステロイドビヒクル以上
の例外的浸透増大を与える特定のビヒクルに配合
することによつて、経皮的に有効に配送でき、そ
して更に驚異的に、ステロイドを経皮的に投与す
る全身法を実際的別法と今やさせる速度で配送で
きることが今や発見されている。詳細には、非ス
テロイド種の抗炎症剤および所定の置換アデノシ
ン誘導抗ウイルス剤およびグアニン誘導抗ウイル
ス剤を配送する際にだけ有用であると従来考えら
れていた細胞膜無秩序化化合物およびジオール化
合物からなる二成分浸透系の所定数の組み合わせ
が、所定の細胞膜無秩序化化合物以外の或る種の
通常の溶媒、補助溶媒、賦形剤および脂質を含ま
ないビヒクルまたは処法物中で使用されるとき、
或る種のコルチコステロイド、例えばトリアムシ
ノロンアセトニドの局所配送を終始一貫して劇的
に改善できることが発見されている。 米国特許第4343798号明細書は、C₅〜C₁₂脂肪酸
並びにコルチコステロイドを含有する局所抗微生
物剤／抗炎症剤組成物を記載している。 米国特許第3934013号明細書は、少なくとも２
種のコルチコステロイド、プロピレングリコー
ル、脂肪アルコールおよび水を含有する局所製薬
組成物を記載している。この特許は、炭素数16〜
24を有する脂肪アルコールとして、好ましくは飽
和１価第一級アルコール、例えばセチルアルコー
ル、ステアリルアルコールまたはベヘニルアルコ
ールとして「脂肪アルコール成分」を記載してい
る。 米国特許第4289764号明細書は、増大された貯
蔵寿命を有する局所製薬組成物を記載している。
これらの組成物は、ステロイド、プロピレングリ
コール15〜50重量％を含有し、そしてPH2.7〜3.3
に緩衝される。その明細書は、プロピレングリコ
ール（その低粘度のため）を長鎖パラフイン、脂
肪アルコールおよびロウから選択される化合物、
例えばセチルステアリルアルコール、ホワイト軟
パラフインおよび流動パラフインで増粘すること
の望ましさを記載している。 米国特許第4070462号明細書は、（）１，２−
プロパンジオール、２，３−ブタンジオールまた
は２−メチル−２，４−プロパンジオール５〜15
％、（）プロピレングリコールモノステアレー
ト１〜３％および（）残部としてのペトロラタ
ムおよびロウを包含する局所ビヒクルを開示して
いる。 1979年１月８日出願の米国特許出願第001974号
明細書は、痙瘡の量に有用な組成物を記載してい
る。これらの組成物は、過酸化ベンゾイル、C₆
〜C₁₄第一級アルコール、および１，２−プロパ
ンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−
ブタンジオール、および２，３−ブタンジオール
から選択されるジオールを含有する。この出願の
対応特許は、1980年７月23日に公告されている。
欧州特許出願第13459号明細書参照。 1981年８月27日出願の米国特許出願第296706号
明細書は、局所適用用の組成物を記載している。
記載されたこれらの組成物は、第一級アルコール
または各種のカルボキシレート化合物並びに所定
のジオールを併用して親油性の薬理上活性な化合
物を有効に配送するのに好適である。欧州特許出
願第43738号明細書参照。 1982年６月１日出願の米国特許出願第383391号
明細書は、ジオールおよび細胞膜無秩序化化合物
を利用して６−および２，６−置換プリンの９−
ピロリドンエトキシメチル誘導体（および関連化
合物）の浸透を助長する二成分浸透系を開示しか
つ請求している。これらのプリン化合物は、ウイ
ルス感染症、特に疱疹の治療に有効であると報告
されており、そして非経口的、経口的または局所
的に投与され得る。９−（２−ヒドロキシエトキ
シメチル）グアニンは、特に活性であると開示さ
れている。 １，２−プロパンジオール（「プロピレングリ
コール」）およびC₁₀〜C₁₄アルコールは、化粧品
処方物および製薬処方物において別々に使用され
ている。特に、プロピレングリコールは、或る種
の薬理上活性な薬剤、例えばコルチコステロイド
の浸透を増大すると数個の文献に記載されてい
る。J.ロスオルド等「軟膏からのコルチコステロ
イドの試験管内離脱および生体内吸収に対する処
方物の効果」、Medd.Novsk Favm Selsk、44、
21−45（1982）参照。D.M.アンジヨ等、「ヒトに
おける経皮浸透の予測法」、Percut aneous
Absorption of Steroids、pp31−51、アカデミ
ツク・プレス、ニユーヨーク州ニユーヨーク
（1980）も参照。 米国特許第3535422号明細書は、有機エモリエ
ントを含有する安定な過酸化ベンゾイル組成物に
関する。組成物は、C₄〜C₂₀脂肪族アルコール、
C₂〜C₃グリコール、C₁₂〜C₂₀脂肪酸およびそれら
のエステル、およびそれらの混合物から選択され
るエモリエントを包含する。 米国特許第4070462号明細書は、プロピレング
リコール６％およびプロピレングリコールモノス
テアレート１％を含有する局所ステロイド組成物
を記載している。 加国特許1072009号明細書は、C₅〜C₁₀直鎖アル
コールまたは最長鎖がC₅〜C₁₀であるC₁₇分岐鎖ア
ルコールを含有する局所抗微生物剤組成物を記載
している。 CA92：153、181jは、プロピレングリコール10
％およびジイソプロパノールアミン１％を含有す
るインドメタシン軟膏を記載している。 米国特許第2990331号明細書は、カルボン酸ア
ルキロールアミドを含有するテトラサイクリン組
成物を記載している。 H.バーンズ等、Br.J.Derm.、93、459（1975）
は、脂肪アルコールプロピレングリコール
（FAPG）と記載されるビヒクル中でのフルオシ
ノニドおよびフルオシノロンアセトニドの試験を
記載している。 P.J.W.アイリス等、Br.J.Derm.、99、307
（1978）は、商業上入手可能なコルチゾル軟膏か
らのコルチゾルの比較皮膚浸透を報告している。 シヤーフおよびグロス、Dermatologica、106、
357（1953）は、不飽和脂肪酸およびC₆〜C₁₄を飽
和脂肪酸が表皮増粘を生じさせる際に特に活性で
あることを指摘している。 J.ザツツ等、J.Pharm.Sci.、67、789（1978）
は、マウス皮膚を通してのヒドロコルチゾンの浸
透に対する処方因子の効果を記載している。 S.K.チヤンドラセカラン等、J.Pharm.Sci.、
67、1370（1978）は、ヒトの皮膚を痛しての薬物
透過の動的薬理学を記載している。 B.イドソン、Cosmetics＆Toiletries、95、59
（1980）は、薬物透過、従つて大部分の場合有効
性に影響を及ぼす因子が複雑であることを記載し
ている。この文献は、一つの薬物に対して理想的
状態を与えるビヒクルが別の薬物に対しては満足
ではないことがあることがあることを記載してい
る。予測は簡単ではなく、そして製品安定性はヒ
トでの試みによつて評価されなければならないと
結論されている。この文献は、シナラークリーム
（Synalar Cream）、即ち局所コルチコステロイ
ド製剤がソルビタンモノオレエートおよびプロピ
レングリコールを含有することを指摘している。 M.M.リーガー、Cosmetics＆Toiletries、94、
32−37（1979）および95、26−38（1980）は、皮膚
浸透の領域における現在の文献の検討を与えてい
る。 米国特許第4299826号明細書は、エリスロマイ
シン誘導体用の浸透増大剤としてのセバシン酸ジ
イソプロピル並びにアルコールを併用することに
よつて痙瘡を治療するための組成物を記載してい
る。 米国特許第2990331号明細書は、安定な水溶液
からのテトラサイクリン塩の非経口投与を記載し
ている。 CA79：122、308は、ヒトの表皮浸透を助長す
るｎ−アルキルイオン界面活性剤の電磁気的研究
を記載している。 〔発明の概要〕 本発明は、ヒトおよび動物の組織および系への
コルチコステロイドの経皮配送用の改良組成物お
よび方法に関する。本発明は、浸透コルチコステ
ロイド組成物および療法を提供し、そしてステロ
イド浸透を妨害する極性脂質または補助溶媒を実
質上含まない組成物中で処法（かつ適用）された
細胞膜無秩序化化合物とジオール化合物との二成
分系混合物と一緒にコルチコステロイドを使用す
ることに基づく。 本発明の組成物は、安全かつ有効な量のコルチ
コステロイド、並びにC₃〜C₄ジオール、例えば
プロピレングリコールおよび細胞膜無秩序化化合
物、例えばオレイン酸を含有する浸透増大ビヒク
ルからなる。前記ビヒクルは、飽和直鎖C₁₆〜C₂₀
第一級アルコール、およびC₄〜C₂₀モノまたはジ
カルボン酸を実質上含まない。組成物は、多量の
ステロイドを皮膚を通して有効に配送することに
よつてコルチコステロイド指示状態の有効な局所
治療を与えるように作用する。これらの組成物
は、ステロイドを局所または全身療法に有用な量
および速度で配送するように処方され得る。非ス
テロイドの親油性抗炎症活性成分並びに所定の抗
ウイルス剤用に設定されるこの二成分系混合物の
有効性は、ステロイド活性成分の異種の特性に微
して驚異的である。 本発明は、治療の必要なヒトまたは下等動物に
安全かつ有効な量の組成物を局所的に投与するこ
とからなる炎症または他のステロイド指示状態用
の治療法も包含する。組成物は、治療すべき状態
が局所治療法に応答するときに罹患部位に適用さ
れる。 〔発明の具体的説明〕 本明細書で使用する「局所投与」とは、表皮組
織、特に外皮または膜、例えば口腔または腟腔の
皮膚または膜上に直接塗るか広げることを意味す
る。 本明細書で使用する「安全かつ有効な量」と
は、薬物療法に伴う合理的な利益／危険比におい
て所望の免疫抑制または抗炎症効果または性能を
与えるのに十分な量の組成物を意味する。健全な
医学判定の範囲内で、製薬活性成分の使用量は、
治療すべき特定の状態、状態の重篤度、治療期
間、使用される特定の化合物、その濃度、患者の
状態、投与すべき同時治療薬、および患者または
主治医の特定の知識および専門知識内の同様の因
子に応じて変化するであろう。 本明細書で使用する「毒性上または製薬上許容
可能な」とは、合理的な利益／危険比において過
度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトお
よび不等動物の組織と接触させて使用するのに好
適であるステロイド化合物、並びに他の相容性薬
物、薬剤または不活性成分を意味する。 本明細書で使用する「からなる」とは、臨界的
二成分系浸透増大ビヒクルおよび製薬活性成分が
使用され、かつ浸透妨害脂質が本明細書に記載の
ように限定される限り、各種の他の相容性薬物ま
たは薬剤、並びに不活性成分、吸蔵剤、および化
粧ビヒクルが、本発明の組成物および方法で同時
に使用できることを意味する。このように「から
なる」という用語は、本明細書に開示の方法で必
須成分の使用を特徴づける更に制限的用語「のみ
からなる」および「本質上のみからなる」を包含
し、かつ含む。 本明細書で使用する「罹患部位」とは、炎症ま
たは病変の局所領域およびすぐ周囲の領域を意味
する。 本明細書で使用する「適用部位」は、機械的特
効性（sustained release）装置または包帯によ
つて適用するのに好適な部位、例えば耳のうし
ろ、背中、脚、腕、足の上部等を意味する。 本明細書で使用する「浸透増大」とは、本組成
物の二成分系の浸透増大剤（penetration−
enhancing carrler）が等しい化学ポテンシヤル
で他の組成物と比較したときに配合ステロイドの
著しい経表皮または経皮配送を与えることを意味
する。異なるビヒクル内での薬物のことなる溶解
度は、必ず皮膚を横切つての輸送に影響を及ぼす
ので、この後者の面は重要である。このように、
例えば、薬物がビヒクルＡに24％程度溶け、かつ
ビヒクルＢに４％程度溶け、組成物が等しい濃度
％で比較されるならば、より低い溶解度の浸透増
大剤は、更に可溶性のビヒクルの1/6の輸送性を
示すであろう。浸透増大を評価する等しい化学ポ
テンシヤルを確かめる最も単純な方法は、各種の
ビヒクル中の薬理活性成分の飽和溶液または等し
い飽和率の溶液を使用する方法である。 本明細書で使用する「実質上含まない」とは、
本発明の浸透増大組成物および浸透増大剤が単一
または特定の化合物またはこの用語によつて記載
される化合物の群の一員約3.5％未満、好ましく
は約１％未満、最も好ましくは約0.5％未満を含
有することを意味する。 本明細書で使用するすべての％は、特にことわ
らない限り、重量％である。 本発明の組成物は、最小限、免疫抑制または抗
炎症剤として有用なコルチコステロイド活性成
分、ジオール化合物および細胞膜無秩序化化合物
を必要とする。本発明の組成物は、皮膚刺激を減
少するか化粧アピールおよび許容性を高める場合
によつて配合される他成分、即ち増粘剤、顔料等
を追加的に含有できる。組成物は、浸透妨害極性
脂質または極性補助溶媒、特に直鎖C₁₆〜C₂₀飽和
第一級アルコールおよびC₄〜C₂₀モノーまたはジ
カルボン酸を実質上含むべきではない。 ステロイド 本発明で有用なステロイド成分は、製薬技術上
周知である。多くの型のステロイド、例えば避妊
型ステロイドが使用できるが、コルチコステロイ
ドが好ましい。これらは、ミラーおよびムンロ、
Drugs、19、119−134（1980）およびウオルフエ、
Burger′s Medicinal Chemistry、３、第４版、
ジヨーン・ウイリー・エンド・サンズ・ニユーヨ
ーク州ニユーヨーク、pp1273−1316、917−1309
（1981）に詳述されている。必須のステロイド構
造は、４個の環、即ち３個の６員環および１個の
５員環内に配置された17個の炭素原子からなる
（以下のベースステロイド構造参照）。これらは硬
質構造であるので、置換基の小さな変化は、生物
活性の著しい変化をもたらすことがある。これ
は、多分、タンパク代謝に包含される特定の部位
受容体との相互反応の変化の結果である。 （ベースステロイド構造） 価値がある多くの抗炎症ステロイドが、基本ス
テロイド構造の各種の修正によつて開発されてい
る。例えば、１，２−位における二重結合のヒド
ロコルチゾンへの導入は、糖質コルチコイド活性
を約４倍だけ増大し、一方同時に無機質コルチコ
イド効果を減少する。プレドニソンおよびプレド
ニソロンは、このような修正の例である。 本発明で有用なコルチステロイドの例は、限定
せずに、ヒドロキシトリアムシノロン、α−メチ
ルデキサメタゾン、β−メチルベタメタゾン、ジ
プロピン酸ベクロメタゾン、安息香酸ベタメタゾ
ン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメ
タゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デス
オキシメタゾン、デキサメタゾン、ジ酢酸ジフロ
ラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノ
ロン、フルクロロロンアセトニド、ピバル酸フル
メタゾン、フルシノロンアセトニド、フルオシノ
ニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコル
トロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリ
デン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢
酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メ
チルプレドニソロン、トリアムシノロンアセトニ
ド、コルチゾン、コルトドクソン、フルセトニ
ド、フルドロコルチゾン、ジ酢酸ジフルオロゾ
ン、フルランドレノロンアセトニド、メドリソ
ン、アムシナフエル、アムシナフイド、ブタメタ
ゾンおよびそのエステル、クロロプレドニソン、
クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、
ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニソ
リド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプ
レドニソロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニソ
ン、パラメタゾン、プレドニソロン、プレドニソ
ン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンである。 コルチコステロイド、特に前記コルチコステロ
イドのいずれかの混合物も、本発明で有用であ
る。 局所療法が望ましいときに本発明で有用な特定
のコルチコステロイドの例およびそれらの通常の
投与量は、４つの種類に分類され得る。 (1) 極効力 ジプロピオン酸ベクロメタゾン 0.5％ プロピオン酸クロベタソル 0.05％ 吉草酸ジフルコルトロン 0.3％ フルオシノロンアセトニド 0.2％ (2) 高効力 ジプロピオン酸ベクロメタゾン 0.025％ 安息香酸ベタメタゾン 0.025％ ジプロピオン酸ベタメタゾン 0.05％ 吉草酸ベタメタゾン 0.1％ デソニド 0.05％ デスオキシメタゾン 0.25％ ジ酢酸ジフロラソン 0.05％ 吉草酸ジフルコルトロン 0.1％ フルクロトロンアセトニド 0.025％ フルシノロンアセトニド 0.025％ フルロシノニド 0.05％ フルロコルトロン 0.5％ 酢酸フルプレドニデン（フルプドニデン）
0.1％ フルランドレノロン 0.05％ ハルシノリド 0.1％ 酪酸ヒドロコルチゾン 0.1％ トリアムシノロンアセトニド 0.1％ (3) 中効力 酪酸クロベタソン 0.05％ ピバル酸フルメタゾン 0.02％ フルオシノロンアセトニド 0.01％ フルコルチンブチルエステル 0.75％ フルコルトロン 0.2％ フルランドレナロン 0.0125％〜0.025％ 尿素を有するヒドロコルチゾン １％ (4) 温和 デキサメタゾン 0.01％ ヒドロコルチゾン（アルコールまたはアセテー
ト） 0.1％〜１％ メチルプレドニソロン 0.25％ コルチコステロイドの混合物も、本発明で有用
である。局所療法が望ましいときに本発明で使用
するのに特に好ましいコルチコステロイドは、例
えばトリアムシノロンアセトニド、酢酸ヒドロコ
ルチゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルオシノロン
アセトニド、フルパメゾン、およびこれらの化合
物の混合物である。 全身療法が望ましいときに本発明で有用な特定
のコルチコステロイドの例は、デスオキシコルチ
コステロン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチ
ゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾ
ン、プレドニソロン、プレドニソン、メチルプレ
ドニソロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、
およびこれらの化合物の混合物である。 本発明の組成物は、安全かつ有効な量のコルチ
コステロイド成分を含有する。組成物は、好まし
くは約0.01％〜約10％、更に好ましくは約0.02％
〜約５％のコルチコステロイドを含有する。組成
物は、最も好ましくは約0.05％〜約５％のコルチ
コステロイドを含有する。勿論、ステロイドの量
は、治療すべき状態、局所または全身効果のいず
れが望まれるかということ、適用用に利用できる
表面積、選択される特定のビヒクル、および適用
法に応じて変化するであろう。全身効果が望まし
いときには、多量が通常必要とされる。 ビヒクル 本発明のビヒクルは、コルチコステロイドの浸
透を著しく高める。それらは、最小限、ジオール
および細胞膜無秩序化化合物からなる。 本発明の組成物および方法で有用なジオール化
化合物は、例えば１，２−プロパンジオール、
１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオ
ール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタン
ジオール、またはこれらのジオール化合物の混合
物である。１，２−プロパンジオールおよび１，
２−ブタンジオールが、好ましいジオール化合物
である。１，２−プロパンジオールが、特に好ま
しいジオール化合物である。 本発明の組成物および方法で有用な「細胞膜無
秩序化化合物」は、例えばラウリン酸メチル、オ
レイン酸、オレイアルコール、モノオレインおよ
びミリスチルアルコールである。これらの「細胞
膜」無秩序化化合物の混合物も、使用できる。本
発明で使用するのに好ましい細胞膜無秩序化化合
物は、例えばラウリン酸メチル、オレイン酸およ
びミリスチルアルコールである。ラウリン酸メチ
ルが、特に好ましい細胞膜無秩序化化合物であ
る。 ジオール化合物対細胞膜無秩序化化合物の重量
比約１：１から約500：１の前記ジオール化合物
と細胞膜無秩序化化合物との二成分系混合物は、
本明細書に記載のコルチコステロイドに対して浸
透の著しい増大を与える。ジオール化合物対細胞
膜無秩序化化合物の比率約５：１から約100：１
が、好ましく、そして浸透成分は最も好ましくは
比率約10：１から約100：１で存在する。高度に
好ましい具体例においては、浸透成分は、比率約
10：１から約50：１で存在する。 本発明の組成物は、典型的には前記比率を使用
してジオール化合物と細胞膜無秩序化化合物との
浸透増大二成分系混合物10〜約99、重量％、好ま
しくは約15〜約99.9重量％を含有する。高度に好
ましい具体例においては、二成分系混合物は、本
発明の組成物に約50〜約99.9重量％の量で存在す
る。 前記選択は、単に浸透を最大限にすることは基
づかされている。しかしながら、或る局所処方物
においては、美的性質および化粧性が、同等また
は更に高いの重要性を有することがある。従つ
て、前記比率以外の範囲が好ましいことがある。
一般に、重量対重量比約１：１から約10：１を使
用する組成物は、前記成分を重量比約10：１から
約50：１で使用する系と同一程度の浸透増大を示
さないであろう。しかしながら、このような比率
（１：１から10：１）は、しばしばより良い美的
性質を生ずるので或る種のビヒクルまたは系に対
して好ましいことがある。一般に最大浸透を与え
ないが、それにも拘らず、このように美的に心地
良い組成物は、通常または従来のビヒクルまたは
系と比較したとき浸透の劇的増大を示すことに留
意すべきである。全組成物の約25％〜約45％の量
の二成分系混合物からなりかつ重量対重量比約
４：１から約６：１を使用する組成物は、化粧許
容性と増大された浸透との優秀な妥協またはバラ
ンスを与え、従つて好ましい。 場合によつて配合する成分 前記成分に加えて、本発明の組成物は、化粧上
許容可能の溶媒を場合によつて含有できる。使用
されるならば、溶媒は、二成分系組み合わせの浸
透作用を著しくは妨すべきではなく、そして好ま
しくは迅速かつ完全に蒸発して組成物の活性成分
のみを適用部位に残すべきである。好ましい溶媒
は、例えばエタノールおよびイソプロパノールで
ある。 水は、本発明の組成物内で溶媒または成分とし
て使用され得る。しかしながら、これの組成物へ
の水の単純な添加は、浸透増大化合物の若干また
はすべてを沈降させることがある。本発明の組成
物の処方物内でのこのような作用は、系の全体の
有効性を著しく減少してしまう。このことを防止
するために、水が使用されるならば、乳濁液また
はゲルが調製されることが好ましい。単独で使用
されるこれらの化合物それ自体は、組成物の所期
用途に十分に安定な乳濁液またはゲルを調製しな
いので、乳化剤またはゲル化剤が使用されるべき
である。 このような溶媒、即ち水、エタノールまたは２
−プロパノール（イソプロパノール、イソプロピ
ルアルコール）は、全組成物の０〜約80重量％を
構成できる。エタノールおよび２−プロパノール
は、好ましくは０％〜約70％の量で存在する。 しかしながら、局所製薬組成物で通常見出され
る或る種の溶媒、補助溶媒、賦形剤、脂質物質お
よび他の一般に許容可能な成分（細胞膜無秩序化
化合物以外）は、本発明の実施で避けられるべき
である。このような化合物は、若干の方式で細胞
膜無秩序化化合物がはたす役割またはこれらの化
合物が角質層内で占有する部位に対して競争する
と考えられる。この競争は、細胞膜無秩序化化合
物による角質層の脂質の破壊または無秩序化を防
止する。これらの化合物の若干は、細胞膜無秩序
化化合物に対して角質層脂質と競争し、そして細
胞膜無秩序化化合物は、角質層の脂質よりもむし
ろビヒクル内の脂質様化合物に優先的に分配する
であろう。このような選択競争は、細胞膜無秩序
化化合物による無秩序化または破壊を防止し、従
つてステロイドの浸透が助長できない。このよう
に、このような化合物は、本発明の組成物を処方
するときに避けられるべきである。使用するなら
ば、このような化合物は、一般にできるだけ少
量、即ち技術上確立された量よりもはるかに少な
い量で使用されるべきである。 例えば、炭化水素、例えば液体ペトロラタム
（鉱油、流動パラフイン、パラフイン油）、ホワイ
トペトロラタム、イエローペトロラタム、パラフ
イン、ミクロクリスタリンワツクス、およびセレ
シンは、すべて局所製薬処方物内で疎水性ビヒク
ルまたは構造マトリツクス調製剤として有用であ
ることが既知である。しかしながら、これらの賦
形剤のすべては、本発明の浸透増大能力を著しく
妨害してしまうことがある。これらの化合物は、
多分細胞膜無秩序化化合物に対する選択的競争に
より細胞膜無秩序化化合物が角質層の脂質に有効
に達するのを妨げることによつて、角質層の細胞
間脂質構造を有効に破壊する細胞膜無秩序化化合
物の能力を阻害すると考えられる。或る量のこの
ような成分は、そうでなければ特に有効である系
内で許容できるが、本発明の好ましい具体例にお
いては、このような成分は、約10％未満、好まし
くは約５％未満に限定される。 或る種の直鎖飽和C₁₆〜C₂₀n−脂肪アルコール
も、避けられるべきである。セチルアルコールお
よびステアリルアリコールは、局所処方物におい
て極めて通常の汎用成分である。これらのアルコ
ールの両方は、本ビヒクルの浸透増大を著しく妨
害合てしまう。これらのアルコール、並びに直鎖
飽和C₁₈n−アルコールは、本発明の系の浸透増大
能力を低下するらしい。従つて、好ましい具体例
においては、本発明の組成物は、このような化合
物を実質上含まず、即ち特定の化合物は、全組成
物の3.5重量％未満、更に好ましくは１重量％未
満の量で存在すべきである。高度に好ましい具体
例においては、本発明の組成物は、0.5％未満の
前記アルコールの群の特定の一員を含有する。 或る種の脂肪酸も、ステロイド浸透を非常に妨
害してしまう。これらの酸は、例えば直鎖C₄〜
C₂₀飽和モノカルボン酸およびジカルボン酸であ
る。オクタン酸およびデカン酸は、本発明の系の
ビヒクルに特に有害である。好ましい具体例にお
いては、本発明の組成物は、これらの酸を実質上
含まず、即ち全組成物の約3.5重量％未満の直鎖
C₄〜C₂₀飽和モノカルボン酸およびジカルボン酸
の特定の一員を含有し、更に好ましくは前記酸約
１％未満を含有する。高度に好ましい具体例にお
いては、本発明の組成物は、前記酸群の特定の一
員0.5％未満を含有する。 本発明の組成物は、追加的に、製薬組成物に通
常見出される未記載の他の補助剤成分をそれらの
技術上確立された使用量で含有できる。このよう
に、例えば、組成物は、組み合わせ療法用の追加
の相容性製薬上活性な物質（抗微生物剤、止痒
剤、収れん薬、局所麻酔薬、または非ステロイド
抗炎症剤）を含有でき、または本発明の各種の剤
形を物理的に処方する際に有用な物質、例えば賦
形剤、染料、香料、香り、防腐剤、酸化防止剤、
乳白剤、増粘剤、および安定剤も含有できる。こ
のような物質は、添加時に、これらの組成物の浸
透増大を過度に妨害すべきではない。化粧許容性
を改善するためのこのよう処方修正は、化粧およ
び皮膚科学技術の当業者に周知であり、そして単
独に本発明の部分を構成しない。 場合によつて配合されるすべての成分は、組成
物の浸透能力を実質上妨害しないように選択され
るべきである。 前記のことから、コルチコテスロイド、ジオー
ル化合物および細胞膜無秩序化化合物の臨界的成
分が前記範囲で存在しかつ前記浸透妨害成分が最
小限にされる限り、本発明の組成物はかなり変動
を許すことがわかる。 使用法 本発明は、コルチコステロイドの局所または全
身活性のいずれかに応答する状態を治療しかつ予
防する方法を提供することが認識されるである
う。このような状態は、このようなステロイドの
免疫抑制または抗炎症作用のいずれかに応答でき
る。局所療法が望ましいとき、本発明の組成物
は、罹患部位に適用される。全身療法が望ましい
とき、本発明の組成物は、好ましくは特効性フイ
ルム、ウエブ、包帯または装置から適用部位に適
用される。このような装置は、技術上周知であ
り、そしてこのようなフイルム、ウエブ、包帯、
装置等の例は、J.C.ジヨンソン等、Sustained
Release Medications.ChemicalTechnology
Review No.177、ノイエス・データ・コーポレー
シヨン、ニユージヤージ−州パークリツジ、
pp82−113（1980）に見出され得る。局所療法お
よび全身療法の両方が指示されるか望ましいとき
には、本発明の組成物は、罹患部位、適用部位、
または両方で適用され得る。従つて、本発明は、
非内分泌免疫またはリウマチ疾患、例えばリウマ
トイド関節炎、リウマチ熱、散在性紅斑性狼瘡、
過敏性反応、例えば気管支喘息、血清病、過敏
症、ハチ刺傷、脈管神経性浮腫および枯草熱、溶
血性エネミア（enemia）、薬物反応および無顆粒
球症を治療しかつ予防する方法を提供する。本発
明は、肝臓病、例えば慢性活動性肝炎、の治療法
も提供する。或る種の神経状態、例えば脳浮腫ま
たは頭蓋内圧力に増大も治療できる。本発明は、
炎症状態、例えば潰瘍性大腸炎、皮膚炎（アトピ
ー性、湿疹様、剥脱性、うつ滞性、銭形、接触
性、または脂漏性）、天疱瘡、通風、および化学
薬品、熱、機械作用または放射線によつて生ずる
皮膚または粘膜の他の炎症を治療しかつ予防する
方法を更に提供する。更に、本発明は、獣医学分
野において、例えば、炎症によつて特徴づけられ
る皮膚障害および乾性または浸出性皮膚炎、湿疹
性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、の治療に
際して、そして寄生虫感染症による皮膚炎の治療
に際しての補助剤として処方され、かつ使用され
得る。 全身コルチコステロイド療法によつて生ずる副
作用の数および重篤度は、局所療法と比較したと
き著しく増大されることが認識されるであろう。
このように、全身療法用にコルチコステロイドを
使用するための決定は、報告されたすべての評価
がなされ得るように、このような療法によつて得
られるべき利益の明確な定義、被検者が遭遇する
ことのある危険の確認を必要とする。コルチコス
テロイドの全身使用に伴う危険は、例えば異常な
ナトリウム再吸収およびカリウム排出である。２
種の重要な１価イオンへのこの妨害は、電解質不
釣合いに関連する低カリウム血症性アルカローシ
ス、浮腫、高血圧および他の異常を生ずることが
ある。コルチコステロイドは、全身的に配送され
たとき、損傷、特に外皮の破壊を生ずるものの自
然治癒プロセスも抑えることがある。コルチコス
テロイドの免疫抑制性、即ちコルチコステロイド
を免疫的に媒介された疾患の治療に際して価値あ
るものとさせる性質は、感染症と戦う被検者の能
力の妥協を生ずることがある。それらは、若干の
感染症の症状をマスクし、このようにして診断お
よび治療を防止または遅延することがある。更に
別の副作用は、例えば胃腸系、循環系、内分泌系
および中枢神経系内での異常な作用である。これ
らは、コルチコステロイドホルモンまたはそれら
の合成均等物の生理温度以上の濃度を受け取る被
検者において生ずることがある。一般に、このよ
うな副作用の頻度および重篤度は、与えられる投
与量および治療期間に比例する。投与当たりの量
または治療が施される時間のいずれかが増大され
ると、副作用の増大も予測され得る。 従つて、実際の臨床的治療においては、全身コ
ルチコステロイド治療薬が状態またはエピソード
の治療に際して投与されるべきであるときは、２
つの規則が主要となる。 (1) 投与期間は、できるだけ短くなければならな
い；そして (2) 配送投与量は、所望の効果を達成するであろ
う最小のものでなければならない。 単一投与を必要とする療法が支持されるときに
は、単一投与は特に害がないとみなされ得る。実
質的投与量の全身ステロイド療法の短コースは、
特定の禁忌の不存在を仮定すると生命の危険のな
い状態において適当であり得る。しかしながら、
一般に高投与量での長期療法のコースは、生命の
危険のある疾患にだけとつて置くべきであること
が認められている。この規則は、患者が重大かつ
永久の無能におびやかされたときに時々正当的に
破られる。グツドマンおよびギルマン、The
Pharmacological Basis of Therapeutics.マク
ミラン・パブリツシング・カンパニー・インコー
ポレーテツド、pp1497−1500（1975）参照。 要するに、個々の投与量は、全身効果が局所療
法の可能の副作用である場合、本発明の組成物を
全身療法並びに局所療法用に使用するときには治
療すべき個々の状態に特に合わせなければならな
い。 局所療法が望ましいとき、本発明の組成物は、
典型的には罹患部位の１日１〜６回適用される。
全身効果も望ましいとき、または感染の広がりの
機会を減少することが望ましいときには、本発明
の組成物は、大きな領域に更にしばしば適用さ
れ、または機械的特効性装置または包帯から適用
される。 本発明の実施に係る局所治療法は、本組成物を
皮膚に直接、即ち罹患部位または適用部位におい
て適用することからなる。組成物は、口腔または
膣腔内で使用するように処方され得る。勿論、適
用割合および治療期間は、多くの因子に存在する
であろう。局所局部療法用の典型的な安全かつ有
効な使用割合は、全局所組成物薬１mg／皮膚１cm²
から全局所組成物薬10mg／皮膚１cm²（適用１回当
たり）であり、そして全身効果または療法または
局所と全身との効果または療法が望ましいときに
は全局所組成物約１mg〜全局所組成物約100mg／
皮膚１cm²である。当業者は、この適用割合が所望
の効果（全身、局所、または全身と局所）、治療
すべき状態、その経過および応答、包含される領
域、治療すべき状態の重篤度および特性、活性成
分または浸透増大剤の特性、浸透妨害溶媒、補助
溶媒、賦形剤および脂質の有無、患者の肉体状
態、投与すべき同時治療薬、使用すべき活性成分
または浸透増大剤の濃度、並びに健全な医学判定
の範囲内で患者および（または）医師の特定の知
識内の他の因子に応じて変化するのである。しか
しながら、組成物が密封包帯として使用されると
きは、皮膚１cm²当たり500mgまでの全組成物の使
用割合が、使用され得る。機械的特効性配送装置
または包帯が使用されるときには、更に大きい割
合さえ使用され得る。 組成物は、24時間毎に１回から24時間毎に約24
回で適用され得る。４時間毎〜12時間毎の適用間
隔が、好ましい。６時間毎の適用の治療法は、し
ばしばの適用の不便さを減少しながら１度に適用
されるステロイドの量を最小限にするので、特に
好ましい。しかしながら、本発明の組成物を使用
しながら、安全かつ有効な量のステロイドを罹患
部位または血流に到達させる如何なる治療法も、
使用できる。場合によつて相容性かつ関連の局所
組成物および治療法に対しては、米国特許出願
「１−ドデキシアザシクロヘプタン−２−オンを
含有する浸透局所製薬組成物」および「Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）ピロリドンを含有する浸透
局所製薬組成物」参照。 以下のものは、本発明の組成物の非限定例であ
る。それらは、通常全成分を完全に混合すること
によつて処方される。 例 １ パートＡ 組成物 トリアムシノロンアセトニド（以下、トリアムシ
ノロン）プロピレングリコール 1.0％ （１，２−プロパンジオール） 95.0％ ラウリン酸メチル 4.0％ 組成物 酢酸ヒドロコルチゾン 1.0％ プロピレングリコール（１，２−プロパンジオー
ル） 94.0％ オレイン酸 5.0％ 組成物 吉草酸ベタメタゾン 0.5％ プロピレングリコール（１，２−プロパンジオー
ル） 93.5％ オレイルアルコール 6.0％ 組成物 フルオシノロンアセトニド 0.5％ プロピレングリコール（１，２−プロパンジオー
ル） 94.5％ モノオレイン 5.0％ 組成物 フルパメゾン 0.5％ プロピレングリコール（１，２−プロパンジオー
ル） 97.5％ ミリスチルアルコール 2.0％ 組成物 トリアムシノロン 0.5％ １，２−ブタンジオール 95.5％ ラウリン酸メチル 4.0％ 組成物 トリアムシノロン 0.5％ １，３−ブタンジオール 97.5％ ラウリン酸メチル 2.0％ 組成物 酢酸ヒドロコルチゾン 0.25％ １，２−ブタンジオール 97.75％ オレイン酸 2.0％ 組成物 酢酸ヒドロコルチゾン 2.0％ １，３−ブタンジオール 93.0％ オレイン酸 5.0％ 組成物 吉草酸ベタメタゾン 2.0％ １，２−ブタンジオール 93.0％ オレイルアルコール 5.0％ 組成物XI フルオシノンンアセトニド 5.0％ １，２−ブタンジオール 92.0％ モノオレイン 3.0％ 組成物XII フルパメゾン 1.0％ 酢酸ヒドロコルチゾン 1.0％ プロピレングリコール（１，２−プロパンジオー
ル） 93.0％ ミリスチルアルコール 5.0％ 組成物 デスオキシコルチコステロン 5.0％ プロピレングリコール（１，２−プロパンジオー
ル） 90.0％ オレイン酸 5.0％ 組成物 プレドニソロン 5.0％ プロピレングリコール（１，２−プロパンジオー
ル） 91.0％ ミリスチルアルコール 4.0％ 組成物 プレドニソン 2.0％ １，２−ブタンジオール 54.0％ オレイン酸 4.0％ エタノール 40.0％ 組成物 メチルプロドニソロン 4.0％ １，３−ブタンジオール 55.0％ オレイルアルコール 1.0％ イソプロパノール 40.0％ 以下のものは、本発明の方法の非限定例であ
る。 例 １ パートＢ 組成物が、皮膚炎に罹患したヒトに罹患部位
において組成物５mg／皮膚１cm²の割合で１日３回
５日間適用される。炎症の完全な排除が、48時間
後に認められる。前記組成物の代りに例１の組成
物、、またはを使用したときに、実質上
類似の結果が得られる。 浸透研究 例 ２〜31 以下の浸透研究は、本発明の組成物および方法
の浸透増大能力を実証する。これらの非限定例
は、臨界的細胞膜無秩序化化合物の存在なしに処
方されたプロピレングリコールまたはプロピレン
グリコール含有ビヒクルと比較したときの、トリ
アムシノロンまたはヒドロコルチゾンの浸透を増
大する本発明の組成物の能力を実証する。 以下の浸透研究は、以下の方法で実施された。
ヒトの皮膚（剖検でとられた熱分離または皮膚切
除腹部表肉、または切除された全厚無毛マウスの
皮膚）が、標準フランツ拡散装置（ニユージヤー
ジー州ソメルビルのクラウン・グラス・カンパニ
ー）内に下部有底拡散セルと上部開口セルとの間
の水平位置で置かれる。生理食塩水規定液が、皮
膚の皮下側と当接する下部拡散セルに添加され
る。試験組成物（常法により完全に混合すること
によつて所定処方浸透増大剤に添加された１以上
の活性成分の溶液からなる）が、皮膚の表皮側と
当接する拡散セルに以下の量で添加される。 このセル組立体は、約31℃の一定温度に保たれ
る。適当または所望の間隔で（これらは以下の例
に与えられる時間選定である）、各拡散セル組立
体は、開口され、そして皮膚の皮下側と当接する
セルからの透析質が、回収される。透析質中の薬
物活性成分は、標準分析技術を使用して測定され
る。各試みは、皮膚の別個の試料について実施さ
れる。 以下の例においては、☆印はヒトの皮膚がこの
試み用に選択されたことを示し、そして☆☆印
は、無毛マウスの皮膚が選択されたことを示す。
Ａ／Ｂ、またはＡ／Ｂ／Ｃによつて表わされるす
べての比率およびすべての％は、重量表示であ
る。C₁₂〜₁₈OHと記載の化合物は、直鎖飽和ｎ−
アルコールである。EtOHは、エタノールであ
る。mcｇなる用語は、ミクログラムである。 例 ２ mcｇ／cm² ビヒクル （０〜24時間）☆ プロピレングリコールのビヒクル中のトリアムシ
ノロン0.5％ 0.4 プロピレングリコール98％＋C₁₄OH2％のビヒク
ル中のトリアムシノロン0.％ 11 プロピレングリコール95％＋オレイン酸５％のビ
ヒクル中のトリアムシノロン0.5％ 172 例 ３ mcｇ／cm² ビヒクル （０〜８時間）☆☆ プロピレングリコールのビヒクル中のトリアムシ
ノロン0.5％ 0.35 プロピレングリコール95％＋オレイン酸５％のビ
ヒクル中のトリアムシノロン0.5％ 45 例 ４ mcｇ／cm² ビヒクル （０〜８時間）☆☆ プロピレングリコールのビヒクル中のトリアムシ
ノロン0.5％ 0.21 オレイン酸のビヒクル中のトリアムシノロン0.1
％ 1.8 プロピレングリコール99％＋オレイン酸１％のビ
ヒクル中のトリアムシノロン0.5％ 23 プロピレングリコール95％＋オレイン酸５％のビ
ヒクル中のトリアムシノロン0.5％ 46 プロピレングリコール75％＋オレイン酸25％のビ
ヒクル中のトリアムシノロン0.4％ 39 例 ５ mcｇ／cm² ビヒクル （０〜６時間）☆☆ プロピレングリコール／EtOH20／80のビヒクル
中のトリアムシノロン0.1％ 0.17 プロピレングリコール／オレイン酸／EtOH15／
５／80のビヒクル中のトリアムシノロン0.1％
2.65 プロピレングリコール／ラウリン酸メチル／
EtOH15／５／80のビヒクル中のトリアムシノロ
ン0.1 2.73 プロピレングリコール／C₁₄OH／EtOH／15／
５／80のビヒクル中のトリアムシノロン0.1％
1.40 プロピレングリコール／モノオレイン／EtOH／
15／５／80のビヒクル中のトリアムシノロン0.1
％ 0.49 プロピレングリコール／アゾン／EtOH15／５／
80のビヒクル中のトリアムシノロン0.1％ 1.87 例 ６ mcｇ／cm² ビヒクル （０〜４時間）☆☆ プロピレングリコール／EtOH20／80のビヒクル
中のトリアムシノロン0.1％ 0.94 プロピレングリコール／オレイン酸／EtOH15／
５／80のビヒクル中のトリアムシノロン0.1％6.4 プロピレングリコール／リノール酸／EtOH15／
５／80のビヒクル中のトリアムシノロン0.1％5.4 プロピレングリコール／オレインアルコール／
EtOH／15／５／80のビヒクル中のトリアムシノ
ロン0.1％ 3.1 プロピレングリコール／リノレイルアルコール／
EtOH15／５／80のビヒクル中のトリアムシノロ
ン0.1％ 5.3 例 ７ mcｇ／cm² ビヒクル （０〜70時間）☆ プロピレングリコール／EtOH20／80のビヒクル
中のトリアムシノロン0.1％ 0.29 プロピレングリコール／ラウリン酸メチル／
EtOH15／５／80のビヒクル中のトリアムシノロ
ン0.1％ 1.6 プロピレングリコール／EtOH20／80のビヒクル
中のヒドロコルチゾン１％ 2.8 プロピレングリコール／ラウリン酸メチル／
EtOH15／５／80のビヒクル中のヒドロコルチゾ
ン１％ 5.4 プロピレングリコール／オレイン酸／EtOH15／
５／80のビヒクル中のヒドロコルチゾン１％13.0 プロピレングリコール／C₁₄OH／EtOH15／５／
80のビヒクル中のヒドロコルチゾン１％ 8.8 例 ８ 以下の例は、本明細書に記載の浸透抑制化合物
が本発明の組成物に添加された時に生ずる浸透の
劇的減少を実証する。 mcｇ／cm² ビヒクル （０〜70時間）☆ プロピレングリコールのビヒクル中のトリアムシ
ノロン１％ 0.1 プロピレングリコール98％＋C₁₄OH2％のビヒク
ル中ののトリアムシノロン１％ 30 プロピレングリコール94％＋C₁₄OH2％＋オクタ
ン酸４％のビヒクル中のトリアムシノロン１％15 この例からわかるように、禁止化合物、例えば
直鎖ｎ−C₈モノカルボン酸（オクタン酸）に添
加は、浸透を50％だけ減少する。実質上類似の結
果が、デカン酸、セチルアルコールまたはステア
リルアルコールの添加の場合に生ずる。 例 ９ mcｇ／cm² ビヒクル （24時間）☆ プロピレングリコールビヒクル中のトリアムシノ
ロン 0.1％ 23 プロピレングリコール＋オレイン酸３％のビヒク
ル中のトリアムシノロン0.1％ 72 プロピレングリコール＋C₁₂OH3％のビヒクル中
のトリアムシノロン0.1％ 56 プロピレングリコール＋C₁₄OH3％のビヒクル中
のトリアムシノロン0.1％ 36 プロピレングリコール＋C₁₆OH3％のビヒクル中
のトリアムシノロン0.1％ 14 プロピレングリコール／＋C₁₈OH3％のビヒクル
中のトリアムシノロン0.1％ 20 プロピレングリコール＋オレイルアルコール３％
のビヒクル中のトリアムシノロン0.1％ 56 プロピレングリコール／PEG400のビヒクル中の
トリアムシノロン0.1％ ６ 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 ール
【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 グリコール
EtOH 74.9％
【表】 グリコール
EtOH 74.5％
例 22 mcｇ／cm² ビヒクル （０〜48時間）☆ プロピレングリコールのビヒクル中のトリアムシ
ノロン0.5％ 0.056 オレイン酸のビヒクル中のトリアムシノロン0.1
％ 0.92 アゾンのビヒクル中のトリアムシノロン0.1％
0.92 オレイン酸／アゾン50／50のビヒクル中のトリア
ムシノロン0.6％ 0.45 プロピレングリコール＋オレイイン酸５％のビヒ
クル中のトリアムシノロン 0.5％ 63.0 プロピレングリコール＋アゾン５％のビヒクル中
のトリアムシノロン 0.5％ 8.4 例 23 mcｇ／cm² ビヒクル （０〜４時間）☆ プロピレングリコールのビヒクル中のトリアムシ
ノロン１％ 0.14 アゾンのビヒクル中のトリアムシノロン7.8％8.5 オレイン酸のビヒクル中のトリアムシノロン0.05
％ 0.81 アゾン／オレイン酸50／50のビヒクル中のトリア
ムシノロン0.7％ 1.5 プロピレングリコール＋アゾン４％のビヒクル中
のトリアムシノロン１％ 8.2 プロピレングリコール＋オレイン酸４％のビヒク
ル中のトリアムシノロン １％ 123.0 例 24 mcｇ／cm² ビヒクル （０〜22時間）☆ プロピレングリコールのビヒクル中のトリアムシ
ノロン１％ 2.45 アゾンのビヒクル中のトリアムシノロン7.8％ 77 オレイン酸のビヒクル中のトリアムシノロン0.05
％ 11 アゾン／オレイン酸50／50のビヒクル中のトリア
ムシノロン0.7％ 14.8 プロピレングリコール＋アゾン４％のビヒクル中
のトリアムシノロン１％ 147 プロピレングリコール＋オレイン酸４％のビヒク
ル中のトリアムシノロン１％ 254 例 25 mcｇ／cm² ビヒクル （０〜68時間）☆ プロピレングリコールのビヒクル中のトリアムシ
ノロン１％ 0.082 アゾンのビヒクル中のトリアムシノロン7.8％0.6 オレイン酸のビヒクル中のトリアムシノロン0.05
％ 0.089 オレイン酸／アゾン50／50のビヒクル中のトリア
ムシノロン0.7％ 0.22 プロピレングリコール＋オレイン酸４％のビヒク
ル中のトリアムシノロン１％ 10.5 プロピレングリコール＋アゾン４％のビヒクル中
のトリアムシノロン１％ 2.1 例 26 以下の皮膚浸透研究は、単にアゾンまたは単に
ジオールおよび相容性揮発性溶媒を含有するビヒ
クルと比較した場合にジオールとアゾンとの二成
分系組み合わせが使用されたときの製薬上活性な
薬剤（ここではトリアムシノロン）の浸透の劇的
増大を実証する。以下の浸透研究は、更に本発明
によつて必要とされる量の臨界性を実証する。 mcｇ／cm² ビヒクル （０〜24時間）☆ エタノール／アゾン95／５のビヒクル中のトリア
ムシノロン0.1％ 0.85 エタノール／プロピレングリコール／アゾン85／
10／５ビヒクル中のトリアムシノロン0.1％ 0.85 エタノール／プロピレングリコール／アゾン75／
20／５のビヒクル中のトリアムシノロン0.1％1.5 エタノール／プロピレングリコール＋アゾン55／
40／５のビヒクル中のトリアムシノロン0.1％3.0 エタノール／プロピレングリコール／オレイン酸
75／20／５のビヒクル中のトリアムシノロン0.1
％ 5.2 エタノール／プロピレングリコール80／20／のビ
ヒクル中のトリアムシノロン0.1％ 0.37 例 27 mcｇ／cm² ビヒクル （０〜48時間）☆ プロピレングリコール／EtOH20／80のビヒクル
中のトリアムシノロン0.1％ 0.12 ピロリドン／EtOH20／80のビヒクル中のトリア
ムシノロン0.1％ 3.5 プロピレングリコール／オレイン酸／EtOH15／
５／80のビヒクル中のトリアムシノロン0.1％5.4 ピロリドン／オレイン酸／EtOH15／５／80のビ
ヒクル中のトリアムシノロン0.1％ 9.9 例 28 mcｇ／cm² ビヒクル （０〜48時間）☆ プロピレングリコール／EtOH20／80のビヒクル
中のトリアムシノロン１％ 0.8 ヒドロキシエチルピロリドン／EtOH20／80のビ
ヒクル中のトリアムシノロン１％ 1.1 ピロリドン／EtOH20／80のビヒクル中のトリア
ムシノロン１％ 3.4 プロピレングリコール／オレイン酸／EtOH15／
５／80のビヒクル中のトリアムシノロン１％ 3.3 ピロリドン／オレイン酸／EtOH15／５／80のビ
ヒクル中のトリアムシノロン１％ 5.9 ヒドロキシエチルピロリドン／オレイン酸／
EtOH15／５／80のビヒクル中のトリアムシノロ
ン１％ 11.6 例 29 mcｇ／cm² ビヒクル （０〜65時間）☆ プロピレングリコール／EtOH20／80のビヒクル
中のトリアムシノロン0.1％ 0.27 プロピレングリコール／ラウリン酸メチル／
EtOH15／５／80のビヒクル中のトリアムシノロ
ン0.1％ 1.5 ヒドロキシエチルピロリドン／EtOH20／80のビ
ヒクル中のトリアムシノロン0.1％ 0.29 ヒドロキシエチルピロリドン／ラウリン酸メチ
ル／EtOH15／５／80のビヒクル中のトリアムシ
ノロン0.1％ 3.6 ヒドロキシプロピルピロリドン／EtOH20／80の
ビヒクル中のトリアムシノロン0.1％ 0.10 ヒドロキシプロピルピロリドン／ラウリン酸メチ
ル／EtOH15／５／80のビヒクル中のトリアムシ
ノロン0.1％ 0.81 メチルピロリドン／EtOH20／80のビヒクル中の
トリアムシノロン0.1％ 1.3 メチルピロリドン／ラウリン酸メチル／
EtOH15／５／80のビヒクル中のトリアムシノロ
ン0.1％ 3.4 例 30 mcｇ／cm² ビヒクル （０〜48時間）☆ プロピレングリコール／EtOH20／80のビヒクル
中のヒドロコルチゾン１％ 7.5 プロピレングリコール／ラウリン酸メチル／
EtOH15／５／80のビヒクル中のヒドロコルチゾ
ン１％ 17.0 プロピレングリコール／オレイン酸／EtOH15／
５／80のビヒクル中のヒドロコルチゾン１％19.0 ヒドロキシエチルピロリドン／EtOH20／80のビ
ヒクル中のヒドロコルチゾン１％ 14.0 ヒドロキシエチルピロリドン／オレイン酸
EtOH15／５／80のビヒクル中のヒドロコルチゾ
ン１％ 120.0 例 31 mcｇ／cm² ビヒクル （０〜48時間）☆ プロピレングリコール／EtOH20／80のビヒクル
中のヒドロコルチゾン１％ 7.6 プロピレングリコール／ラウリン酸メチル／
EtOH15／５／80のビヒクル中のヒドロコルチゾ
ン１％ 33.0 ヒドロキシエチルピロリドン／EtOH20／80のビ
ヒクル中のヒドロコルチゾン１％ 8.3 ヒドロキシエチルピロリドン／オレイン酸／
EtOH15／５／80のビヒクル中のヒドロコルチゾ
ン１％ 124.0 例 32 以下の組成物は、常法によつて処方される。成 功 ％ ｗ／ｗ ヒドロコルチゾン 0.5 ラウリン酸メチル 5.0 プロピレングリコール 25.0 ポリソルベート80 0.2 カルボポール934P 1.5 ニナトリウムEDTA 0.1 酸化チタン 0.1 2.5％水性NaOH 1.5 ソルビン酸 0.1 蒸留水 66.0 100.00 前記組成物は、皮膚炎に罹患したヒトの罹患部
位において組成物５mg／皮膚１cm²の割合で１日３
回５日間適用される。炎症の著しい減少が、48時
間後に認められる。 前記組成物中のヒドロコルチゾンの全部または
一部分の代わりにトリアムシノロン、吉草酸ベタ
メタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルパメ
ゾンおよびそれらの混合物を使用するときに、実
質上同様の結果が得られる。 同様に、ラウリン酸メチルの全部または一部分
の代わりにオレイン酸、オレインアルコール、モ
ノオレイン、ミリスチルアルコール、またはそれ
らの混合物を使用するならば、実質上同様の結果
が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 安全かつ有効な量の薬学的に活性なコル
   チコステロイド、 (b) 水、エタノールまたは、２−プロパノールか
   らなる群から選択される溶媒０〜約80重量％、
   および (c) 本質上 () １，２−プロパンジオール、１，２−ブ
   タンジオール、１，３−ブタンジオール、
   ２，３−ブタンジオールまたはそれらの混合
   物からなる群から選択されるジオール、およ
   び () ラウリン酸メチル、オレイン酸、ミリス
   チルアルコール、またはそれらの混合物から
   なる群から選択される細胞膜無秩序化合物か
   らなる浸透増大剤約10〜約99.9重量％ からなり、そして前記ジオールおよび前記細胞
   膜無秩序化化合物は、ジオール対細胞膜無秩序
   化化合物の重量比約１：１から約500：１で存
   在し、そして浸透増大組成物はC₁₆〜C₂₀直鎖飽
   和ｎ−脂肪アルコールおよびC₄〜C₂₀直鎖飽和
   モノーまたはジカルボン酸の単一員を実質上含
   まないことを特徴とする局所適用用の浸透増大
   製薬組成物。 ２ 細胞膜無秩序化化合物が、ラウリン酸メチル
   である特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３ 細胞膜無秩序化化合物が、オレイン酸である
   特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ４ 細胞膜無秩序化化合物が、ミリスチルアルコ
   ールである特許請求の範囲第１項に記載の組成
   物。 ５ C₁₆〜C₂₀直鎖飽和ｎ−脂肪アルコールおよび
   C₄〜C₂₀直鎖飽和モノーまたはジカルボン酸の特
   定の一員の量が、約3.5重量％未満である特許請
   求の範囲第１項に記載の組成物。 ６ C₁₆〜C₂₀直鎖飽和ｎ−脂肪アルコールおよび
   C₄〜C₂₀直鎖飽和モノーまたはジカルボン酸の特
   定の一員の量が、約１重量％未満である特許請求
   の範囲第５項に記載の組成物。 ７ オクタン酸、デカン酸、セチルアルコールお
   よびステアリルアルコールを実質上含まない特許
   請求の範囲第１項に記載の組成物。 ８ (a) トリアムシノロンアセトニド、酢酸ヒド
   ロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルオシ
   ノロンアセトニド、フルパメゾン、またはそれ
   らの混合物からなる群から選択されるコルチコ
   ステロイド約0.05〜約５重量％、 (b) 水、エタノールまたは２−プロパノオールか
   らなる群から選択される溶媒０〜約80重量％、 (c) 本質上 () １，２−プロパンジオール、１，２−ブ
   タンジオール、またはそれらの混合物からな
   る群から選択されるジオール、 () ラウリン酸メチル、オレイン酸、ミリス
   チルアルコール、またはそれらの混合物から
   なる群から選択される細胞膜無秩序化化合物
   からなる浸透増大剤約10〜約99.9重量％ からなり、そして前記ジオールおよび前記細胞
   膜無秩序化化合物は、ジオール対細胞膜無秩序
   化化合物の重量比約10：１から約100：１で存
   在し、そして浸透増大組成物はC₁₆〜C₂₀直鎖飽
   和ｎ−脂肪アルコール、およびC₄〜C₂₀直鎖飽
   和モノーまたはジカルボン酸の特定の一員を実
   質上含まないことを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の局所適用用の浸透増大製薬組成
   物。 ９ ジオール化合物が、１，２−プロパンジオー
   ルである特許請求の範囲第８項に記載の組成物。 １０ ジオール化合物が、1.2−ブタンジオール
   である特許請求の範囲第８項に記載の組成物。 １１ 細胞膜無秩序化化合物が、オレイン酸であ
   る特許請求の範囲第８項に記載の組成物。 １２ 細胞膜無秩序化化合物が、ミリスチルアル
   コールである特許請求の範囲第８項に記載の組成
   物。 １３ C₁₆〜C₂₀直鎖飽和ｎ−脂肪アルコール、お
   よびC₄〜C₂₀直鎖飽和モノーまたはジカルボン酸
   の特定の一員の量が、約3.5重量％未満である特
   許請求の範囲第８項に記載の組成物。 １４ C₁₆〜C₂₀直鎖飽和ｎ−脂肪アルコール、お
   よび、C₄〜C₂₀直鎖飽和モノーまたはジカルボン
   酸の特定の一員の量が、約１重量％未満である特
   許請求の範囲第１３項に記載の組成物。 １５ オクタン酸、デカン酸、セチルアルコール
   およびステアリルアルコールを実質上含まない特
   許請求の範囲第８項に記載の組成物。 １６ (a) 安全かつ有効な量の薬学的に活性なコ
   ルチコステロイド、 (b) 水、エタノールまたは、２−プロパノールか
   らなる群から選択される溶媒０〜約80重量％、
   および (c) 本質上 () １，２−ブタンジオール、および () ラウリン酸メチル、オレイン酸、オレイ
   ルアルコール、モノオレイン、ミリスチルア
   ルコール、またはそれらの混合物群から選択
   される細胞膜無秩序化化合物からなる浸透増
   大剤約10〜約99.9重量％ からなり、そして前記１，２−ブタンジオール
   および前記細胞膜無秩序化化合物は、ジオール
   対細胞膜無秩序化化合物の重量比約１：１から
   約500：１で存在し、そして浸透増大組成物は
   C₁₆〜C₂₀直鎖飽和ｎ−脂肪アルコールおよびC₄
   〜C₂₀直鎖飽和モノーまたはジカルボン酸の単
   一員を実質上含まないことを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の局所適用用の浸透増大製
   薬組成物。