PL205047B1 - Zastosowanie dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NAD) i/lub fosforanu dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADP) do leczenia łuszczycy - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie medyczne dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NAD) i/lub fosforanu dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADO) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do miejscowego podawania na skórę do leczenia łuszczycy i zapobiegania nawrotom łuszczycy. Wynalazek obejmuje również preparat farmaceutyczny do miejscowego stosowania na skórę w leczeniu łuszczycy lub zapobieganiu nawrotom łuszczcy, zawierający substancję czynną wybraną z dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NAD), fosforanu dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADP) lub ich mieszanin, w połączeniu z odpowiednim dopuszczalnym farmaceutycznie podłożem, oraz zastosowanie kosmetyczne NAD i/lub NADP do pielęgnacji skóry po ustąpieniu zmian łuszczycowych.

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy nowego zastosowania leczniczego dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD) i/lub fosforanu dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADP) do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy lub zapobiegania nawrotom łuszczycy.

Znany jest preparat do miejscowego leczenia łuszczycy, o nazwie Cygnolina, zawierający 1,8,9-antracenotriol jako składnik leczniczy. Preparat ten ma niepożądane działanie uboczne, w związku z czym jest stosowany głównie pod kontrolą lekarską w warunkach hospitalizacji. Znane jest także stosowanie do leczenia łuszczycy miejscowych preparatów glikokortyko-steroidowych o działaniu przeciwzapalnym. Przewlekłe stosowanie tych preparatów powoduje szereg niepożądanych objawów ubocznych, takich jak pocienienie i zanik naskórka, trwałe rozszerzenie powierzchniowych naczyń krwionośnych, a przy stosowaniu na rozległ e powierzchnie skóry preparaty te wchł aniają c się wywierają również negatywne działanie ogólne.

Obecnie nieoczekiwanie okazało się, że utlenione formy koenzymów: dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NAD), fosforanu dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADP), lub mieszanina obu tych koenzymów mogą być zastosowane do miejscowego leczenia łuszczycy. Koenzymy te są już obecne w niewielkich ilościach w komórkach, między innymi w komórkach skóry, a ich rola polega na udziale w biochemicznych procesach utleniania-redukcji. Nieoczekiwanie okazało się, że leczenie łuszczycy przy użyciu tych koenzymów ma istotną przewagę nad dotychczas stosowanymi środkami, wyrażającą się brakiem niepożądanych efektów ubocznych użycia tych koenzymów, podczas gdy efektywność ich działania leczniczego jest porównywalna do efektywności działania leczniczego Cygnoliny oraz preparatów glikokortyko-steroidowych.

Z publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 99/ 12951 znane jest zastosowanie NAD i NADP do leczenia chorób nowotworowych i infekcyjnych, oraz kompozycje farmaceutyczne do takiego leczenia. Działanie to przypisano podwyższeniu wewnątrzkomórkowego poziomu jednego z gł ównych produktów enzymatycznej degradacji NAD lub NADP, cyklicznej ADP-rybozy, co zaburza równowagowy poziom jonów wapniowych, doprowadzając do apoptotycznej śmierci komórki. Wskazano kompozycje w postaci jałowych roztworów do podawania pozajelitowego, tabletek i kapsułek. Nie podano żadnych szczegółowych wskazówek co do zawartości substancji czynnej w takich kompozycjach. Nie sugerowano też formy takiej kompozycji do stosowania miejscowego na skórę.

W opisie zgł oszenia patentowego EP 0 256 472 A2 ujawniono ś rodki kosmetyczne do stosowania na skórę, zwłaszcza twarzy, zawierające NAD lub NADP jako składnik czynny, w ilości 0,001 do 5% wagowych, szczególnie korzystnie 0,01 do 2% wagowych. Koenzymy NAD i NADP powodują uaktywnienie komórek skóry i pobudzają metabolizm. Podano, że te preparaty kosmetyczne zapobiegają starzeniu się skóry, mają działanie przeciwzmarszczkowe i nadają skórze gładki, nawilżony i mł ody wyglą d.

Ze zgłoszenia patentowego EP484199 B1 znane jest zastosowanie kosmetyczne NAD i/lub NADP do stosowania miejscowego dla zmniejszania rumienia spowodowanego promieniowaniem słonecznym oraz kompozycja kosmetyczna przeznaczona do takiego stosowania, zawierająca od 0,05 do 1% wagowych NAD i/lub NADP w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.

Wykorzystanie zredukowanej formy (NADH) koenzymu NAD w terapii chorób skóry manifestujących się stanem zapalnym ujawniono w polskim zgłoszeniu patentowym P-328477. Należy jednak podkreślić, że mechanizm leczniczego działania koenzymu NADH w tych schorzeniach skóry jest całkowicie odmienny niż mechanizm działania koenzymu NAD, i opiera się na właściwościach przeciwutleniających NADH.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowe zastosowanie dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD) i/lub fosforanu dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADP) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do miejscowego podawania na skórę do leczenia łuszczycy i zapobiegania nawrotom łuszczycy.

Kompozycja farmaceutyczna zgodnie z wynalazkiem zawiera jako składnik czynny NAD, NADP lub ich mieszaninę.

W pierwszym wariancie wynalazek obejmuje zastosowanie NAD lub NADP lub ich mieszanin do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia łuszczycy.

W przypadku kompozycji do leczenia łuszczycy odpowiednia jest zawartość NAD lub NADP lub ich mieszaniny w ilości od 0,2 do 1% wagowych w stosunku do całej kompozycji.

PL 205 047 B1

W drugim wariancie wynalazek obejmuje zastosowanie NAD lub NADP lub ich mieszanin do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania nawrotom łuszczycy.

W przypadku kompozycji do zapobiegania nawrotom ł uszczycy odpowiednia jest zawartość NAD lub NADP lub ich mieszaniny w ilości od 0,05 do 0,2% wagowych w stosunku do całej kompozycji.

Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania określonego powyżej może mieć postać dowolnej typowej formy leku znanej w technologii postaci leku odpowiedniej do stosowania miejscowego na skórę. Przykłady takich form farmaceutycznych to maści, kremy, emulsje, roztwory, lotiony do przemywania, itp. O formie preparatu decyduje rodzaj zastosowanego podłoża (nośnika).

Jedną z odmian preparatu jest preparat przeznaczony do leczenia łuszczycy, w przypadku którego odpowiednia jest zawartość od 0,2 do 1% wagowych substancji czynnej.

Drugą z odmian preparatu jest preparat przeznaczony do zapobiegania nawrotom łuszczycy, w przypadku którego odpowiednia jest zawartość 0,05 do 0,2% wagowych substancji czynnej.

Preparat może mieć postać dowolnej typowej formy leku znanej w technologii postaci leku odpowiedniej do stosowania miejscowego na skórę.

Przykłady takich form farmaceutycznych to maści, kremy, emulsje, roztwory, lotiony do przemywania, itp. O formie preparatu decyduje rodzaj zastosowanego podłoża (nośnika). Do wytwarzania takich form leku mają zastosowanie typowe podłoża (nośniki) do stosowania miejscowego, oraz typowe substancje pomocnicze, takie jak środki powierzchniowo-czynne (emulgatory), konserwanty, stabilizatory, bufory pH, barwniki, środki zapachowe, itp.

Korzystnie preparat ma postać maści, zawierającej podłoże lipofilowe węglowodorowe lub tłuszczowe, podłoże absorpcyjne bezwodne, podłoże absorpcyjne uwodnione w postaci emulsji w/o, podłoża zmywalne wodą o typie emulsji o/w, zwane też kremami, podłoża hydrożelowe, podłoża polietyleno-glikolowe, oraz podłoża silikonowe. Przykładem podłoża lipofilowego węglowodorowego jest wazelina naturalna lub sztuczna, woski, jak wosk biały, parafina ciekła oraz sztuczne podłoże Plastibase, składające się z 5% polietylenu wysokociśnieniowego i 95% ciekłej parafiny. Podłoża lipofilowe tłuszczowe to przykładowo tłuszcze zwierzęce, oleje, takie jak oleje arachidowy, słonecznikowy, bawełniany, sezamowy, sojowy, makłuszowy i kokosowy i oleje utwardzone, szczególnie utwardzone oleje arachidowy i słonecznikowy. Podłoża absorpcyjne bezwodne to przykładowo lanolina i pochodne lanoliny, takie jak alkohole sterolowe otrzymane z lanoliny, modulan i etoksylan, lanolina płynna, euceryna, maść cholesterolowa, wazelina hydrofilowa, maść monostearynianowa. Podłoża absorpcyjne uwodnione w postaci emulsji w/o to przykładowo lanolina uwodniona czy maść zmiękczająca na bazie olbrotu, wosku białego, oleju rzepakowego i wody. Podłoża zmywalne wodą o typie emulsji o/w, zwane też kremami, składają się z fazy lipofilowej (alkohole tłuszczowe, glicerydy, woski, wazelina, parafina, itp.), zemulgowanej w fazie wodnej za pomocą emulgatora o dużej wartości HLB. Zawierają stosunkowo niewiele substancji tłustych, natomiast do 80% wody. Najczęściej stosowanym emulgatorem jest laurylosiarczan sodu. Podłoża hydrożelowe obejmują żele nieorganiczne, takie jak krzemionka koloidalna, żel z bentonitu, oraz żele organiczne naturalne i sztuczne, jak maść glicerolowa, tragakanta, agar, alginiany i pektyny, żel z metylocelulozy, żel z solą sodową karboksymetylocelulozy, żel z kwasem poliakrylowym. Podł o ż a polietyleno-glikolowe (PEG) znane są pod nazwami handlowymi Carbowax i Macrogol.

Odpowiednie podłoże maściowe to podłoże hydrofobowe, szczególnie podłoże Plastibase lub mieszanina wazeliny białej, parafiny ciekłej i oleju silikonowego.

Preparat może również zawierać podłoże kremowe, szczególnie podłoże kremowe na bazie kwasu stearynowego i oleju makłuszowego.

Preparat może również zawierać jako podłoże rozpuszczalnik, np. wodę lub mieszaniny wody i alkoholu, zwł aszcza etanolu.

Trwałość preparatów farmaceutycznych według wynalazku, wynosząca od kilku do kilkunastu miesięcy, zależy od rodzaju podłoża oraz od temperatury przechowywania i może być dodatkowo wydłużona przez zastosowanie substancji stabilizujących, takich jak bufory o pH od 5,5 do 7,0, kwas salicylowy, kwas benzoesowy.

Stwierdzono, że preparaty zawierające są skuteczne w miejscowym leczeniu łuszczycy (Psoriasis). Korzystny efekt działania preparatu według wynalazku jest porównywalny z efektami działania preparatu Cygnolina oraz preparatów steroidowych, przy czym preparat według wynalazku nie wykazuje żadnych działań ubocznych.

PL 205 047 B1

Wykazano także działanie profilaktyczne koenzymów NAD i NADP, polegające na utrzymywaniu poprawy stanu uprzednio leczonego, po ustąpieniu aktywnych zmian chorobowych, przez dłuższy okres czasu.

Przedmiot wynalazku ilustrują poniższe przykłady nie ograniczając jego sposobu. Zawartość składników podano w procentach wagowych.

P r z y k ł a d 1

Maść o następującym składzie:

Wazelina biała 80%

Parafina ciekła 19%

NAD 1%

Maść zastosowano u 19 osób z łuszczycą zwykłą, aplikując ją na wybrane tarczki łuszczycowe dwa razy dziennie. Na pozostałe wykwity stosowano maść zawierającą 0,1% Cygnoliny, lub 5% Proderminę. U czterech chorych stwierdzono wyraźniejsze ustępowanie zmian chorobowych w miejscach aplikacji maści według wynalazku, w porównaniu z miejscami aplikacji maści z Cygnoliną. W przypadku 12 chorych efekt aplikacji maści według wynalazku był porównywalny do efektu uzyskanego w terapii konwencjonalnej. Stwierdzono zmniejszenie nacieczenia, fragmentację zmian, a następnie znaczne spłaszczenie wykwitów. U trzech chorych działanie maści według wynalazku było słabsze w porównaniu z działaniem Cygnoliny lub Proderminy. U ż adnego z chorych nie zaobserwowano jakichkolwiek objawów ubocznych i złej tolerancji maści według wynalazku.

P r z y k ł a d 2

Maść o następującym składzie:

Wazelina biała 80,7%

Parafina ciekła 19%

NADP 0,3%

Maść zastosowano u 7 osób z łuszczycą zwykłą, zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1. U sześ ciu osób uzyskano efekt porównywalny z terapią konwencjonalną , a u jednej osoby efekt wyraźnie lepszy. U żadnej z osób nie zaobserwowano jakichkolwiek objawów ubocznych i złej tolerancji maści według wynalazku.

P r z y k ł a d 3

Krem o następującym składzie:

Podłoże kremowe 99,4%

NAD 0,6%

Krem przygotowano przez zmieszanie następujących składników: olej makłuszowy, 10%; kwas stearynowy, 8%; stearynian gliceryny, 5%; gliceryna, 4%; skwalen, 2%; alkohol cetylowy, 0,5%;

Carbopol 940, 0,2%; roztwór NAD (1,26-10^-2 mol-dm³) w buforze PBS (pH 6,9), 70,3%. Krem zastosowano u 8 osób z łuszczycą zwykłą, aplikując go trzy razy dziennie. U 6 chorych stwierdzono ustępowanie zmian chorobowych w miejscach aplikacji kremu.

U żadnego z chorych nie zaobserwowano jakichkolwiek objawów ubocznych i złej tolerancji kremu.

P r z y k ł a d 4

Krem kosmetyczny o następującym składzie:

Podłoże kremowe 99,4%

NAD 0,1%

Krem sporządzono analogicznie jak w przykładzie 3, przy czym użyto roztworu NAD⁺ o stężeniu 2,1-10^-3 mol-dm³ w buforze PBS (pH 6,9), i dodano 0,1% substancji zapachowej. Krem zastosowano u 6 osób, u których uprzednio leczono stany łuszczycy i osiągnięto znaczne spłaszczenie wykwitów, aplikując go 3 razy dziennie na miejsca uprzednio objęte zmianami łuszczycowymi. U wszystkich pacjentów stwierdzono wyraźne wydłużenie okresu utrzymywania się stanu poprawy.

Pozytywne wyniki stosowania kompozycji farmaceutycznej w formie maści na podłożu wazelinowo-parafinowym, zawierającej 1% NAD⁺, potwierdzono również w stosunku do placebo w obiektywnych testach z podwójnie ślepą próbą, jednocześnie nanosząc zamiennie preparat z substancją czynną, lub placebo na zmiany chorobowe obecne na lewej i prawej stronie ciał pacjentów.

Claims (5)

1. Zastosowanie dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NAD) i/lub fosforanu dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADP) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do miejscowego podawania na skórę do leczenia łuszczycy i zapobiegania nawrotom łuszczycy.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia łuszczycy.

3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym kompozycja farmaceutyczna zawiera NAD lub NADP lub ich mieszaninę w ilości od 0,2 do 1% wagowych w stosunku do całej kompozycji.

4. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania nawrotom łuszczycy.

5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym kompozycja farmaceutyczna zawiera NAD lub NADP lub ich mieszaninę w ilości od 0,05 do 0,2% wagowych.