JPH04275215A - 消炎鎮痛外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は消炎鎮痛外用剤に関する
。

【０００２】

【従来の技術】消炎鎮痛、外用剤の基剤としては、従来
、精製ワセリン、流動パラフィンなどを原料とする油脂
性基剤、油脂性基と水を界面活性剤で乳化した乳剤性基
剤、ポリエチレングリコールを用いた水溶性基剤などが
用いられている。しかしながら非ステロイド系消炎鎮痛
薬やステロイド系消炎鎮痛薬は、種々の基剤に対して溶
解性が低く、それらの薬効を十分に発揮させるには至っ
ていない。

【０００３】例えば、フルルビプロフェンは強力な消炎
鎮痛作用を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤であり、経
口投与剤として臨床上使用されている。

【０００４】しかしながら、経口剤の非ステロイド系消
炎鎮痛剤は、その強力な薬効がある反面、胃部不快感食
欲不振などの胃腸障害を始めとする種々の副作用がある
といわれている。

【０００５】近年、その副作用を軽減し、局所的に作用
させることを目的として、ポリアクリル酸のアルカリ金
属塩などからなる含水性ゲルに、テルペンおよび高級脂
肪酸エステルの混液に溶解したフルルビプロフェンを混
和し、最終濃度が、０．３３％のペースト状として、そ
の１２ｇを１３．６×１０ｃｍ２　の布に伸展した貼布
剤が考案されている（特公昭６３−２３９６８）。この
ものについては、効果として充分ではなく、また副作用
として、従来から貼布剤の副作用として知られているか
ぶれ、発赤、湿疹、皮疹等が局所に生じ、本薬剤の対象
疾患で長期投与が予測される変形性関節炎などでは充分
とはいえなかった。

【０００６】一方、貼布時の刺激のない外用剤として特
開昭５６−３４６１８、特開昭６２−６１９１７が提案
されているが、いずれも低級アルコールを溶媒として用
いており、アルコールの刺激が避けられず充分とは言え
なかった。古くから、皮膚に対する刺激が少ない基剤と
して、白色ワセリンおよび流動パラフィン等の油脂性基
剤が知られているが、フルルビプロフェンは油脂性基剤
に対する溶解性が低いため、吸収性が悪く外用剤とする
ことができなかった。

【０００７】そのため、皮膚への刺激の少ない、かつ吸
収性が高く持続性のあるフルルビプロフェン消炎鎮痛外
用剤が望まれていた。

【０００８】また、コルチコステロイドは優れた消炎効
果を有することから種々の局所疾患に、液剤、軟膏剤、
クリーム剤として使用されている。これらのステロイド
系消炎鎮痛薬は、低級アルコールや、グリコール類に溶
解され、油脂類に分散させるか、または同様に溶解した
ものと、他の添加剤や賦形剤とを用いて水性または乳化
性製剤として用いられている。しかしながら、上記溶解
剤も吸収性や安全性の点で問題を生じており、十分なも
のとはいえない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来製
剤の欠点に鑑み、皮膚への刺激が少なくさらに吸収性が
高く、持続性のある消炎鎮痛外用剤を提供することを目
的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、α−オレフィ
ンオリゴマーからなる外用基剤に消炎鎮痛薬を含有させ
た、消炎鎮痛外用剤である。

【００１１】さらに本発明は、α−オレフィンオリゴマ
ーに、パラフィン、マイクロクリスタリンワックスおよ
び脂肪酸デキストリンの１種または２種以上の混合物を
添加した半固形外用基剤に消炎鎮痛薬を含有させてなる
消炎鎮痛外用剤である。

【００１２】本発明において基剤として用いられるα−
オレフィンオリゴマーは直鎮脂肪族α−オレフィン低重
合物の飽和炭化水素で下記式（Ｉ）で表される化合物の
混合物である。

【００１３】

【化１】

【００１４】上記式中、Ｒ１　およびＲ３　は同一また
は異なって式ＣｍＨ２ｍ＋１（ｍは４乃至１２の整数で
ある）を有するアルキル基であり、Ｒ２　は水素原子ま
たは式ＣｎＨ２ｎ＋１（ｎは１乃至４の整数である）を
有するアルキル基であり、ｐは０乃至６の整数である。

【００１５】α−オレフィンオリゴマーは平均分子量２
００〜８００のものが適当であり、特に２００〜４００
のものが好ましい。これらのα−オレフィンオリゴマー
は液体状であり、ステロイド系および非ステロイド系の
消炎鎮痛薬をよく溶解する。上記α−オレフィンオリゴ
マーにゲル化剤としてパラフィン、マイクロクリスタリ
ンワックスおよび脂肪酸デキストリンの１種または２種
以上の混合物を加えると半固形の外用基剤を得ることが
できる。α−オレフィンオリゴマーに加えるゲル化剤の
量はゲル化剤の種類によっても異なるがα−オレフィン
オリゴマー１００重量部に対しておよそ２〜３０重量部
である。

【００１６】上記基剤に含有させる消炎鎮痛薬には特に
制限はなく、非ステロイド系消炎鎮痛剤、例えば、フェ
ニルブタゾン、メフェナム酸、ケトプロフェン、イブフ
ェナック、フルルビプロフェンなどがあげられ、ステロ
イド系消炎鎮痛薬、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチ
ゾンなどがあげられる。消炎鎮痛薬の含有量は通常基剤
１００重量部に対して０．０１〜５．０重量部である。

【００１７】本発明の基剤には、他の公知の基剤成分を
さらに添加することができる。例えば、オリーブ油、ヒ
マシ油、硬化ヒマシ油等の油脂類、カルナバロウ、蜜蝋
等のロウ類、ステアリン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸類
、セタノール、ステアリルアルコール、コレステロール
等の高級アルコール類、エチレングリコール、プロピレ
ングリコールを除くグリセリン、ソルビトール、ポリエ
チレングリコール等の多価アルコール類、イソプロピル
ミリステート、イソプロピルパルミテート等の脂肪酸と
アルコールのエステル類、ポリオキシエチレンソルビタ
ン（２０）モノオレート、ステアリン酸ソルビタン、ス
テアリン酸蔗糖エステル等のエステル型の非イオン性界
面活性剤および精製水等を適宜選択して使用することが
できる。

【００１８】本発明の外用剤は、消炎鎮痛薬をα−オレ
フィンオリゴマーに加え、混和した後約６０℃程度に加
温し、溶解させる。さらに、粘度の増強が要求される場
合には、前記のゲル化剤を加えて約６０〜７０℃に溶融
し、撹拌しながら徐々に冷却して製造する。

【００１９】

【実施例】次に本発明の消炎鎮痛外用剤の実施例および
試験例を示して本発明をさらに具体的に説明する。

【００２０】実施例１〜４ 下記の配合を有する組成物を６０〜７０℃で混和溶融し
、外用製剤を得た。 α−オレフィンオリゴマー　　　　　　：９４．５ｇパ
ルミチン酸デキストリン （千葉製粉社製レオパールＫＬ）：　　５．０ｇフルル
ビプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
ｇα−オレフィンオリゴマーの平均分子量実施例１　　
　　２８８（リポルーブ２０，ライオン社製）実施例２
　　　　３８０（シンセラン３０，日光ケミカル社製） 実施例３　　　　４４０（リポルーブ４０，ライオン社
製）実施例４　　　　５３５（リポソーブ６０，ライオ
ン社製）

【００２１】比較例１ 特公昭６３−２３９６５号公報実施例１の記載に準じて
外用剤を作製した。

【００２２】フルルビプロフェン５ｇをハッカ油２０ｇ
に溶解させ、次いでソルビタンモノオレート（日光ケミ
カルズ（株）：ＳＯ−１０））２０ｇ、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレート（日光ケミカルズ（株）：
ＴＯ−１０）６ｇ、および水４０ｇを撹拌下に加えて水
中組型エマルジョンとし、この水中油型エマルジョンを
下記の組成の水溶性基剤９２７ｇと均一に混練して、外
用製剤を得た。 （水溶性基剤の組成） カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　８ｇポ
リアクリル酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　
　　６ｇゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　４ｇグリセリン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３０ｇカオリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７ｇくえん酸　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
５ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　４４，５ｇカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウムを少量の
グリセリンで研和した後、水に溶解する。残余のグリセ
リンとゼラチンを６０℃に加熱しながら溶解し、カオリ
ン、くえん酸および前記の水中油型エマルジョンを加え
、均一に混合して比較用製剤を得た。サンプルはこのよ
うにして得られたものの２ｇを用いた。

【００２３】吸収性実験 ラット（Ｗｉｓｔｅｒ系、１６５〜１８５ｇ）の腹部皮
膚を３×６ｃｍの範囲に除毛し、サンプル２．０ｇを投
与した。試験開始後一定時間に頸静脈より採血し、その
血中濃度を高速液体クロマトグラフ法によりもとめた。

【００２４】その時の血中濃度のグラフと、８時間まで
の血中濃度の積（ＡＵＣ）とα−オレフィンオリゴマー
の分子量との関係をそれぞれ図１および図２に示す。

【００２５】図１および図２より、本発明の実施例の血
中濃度は比較例にくらべて高く持続性があることが明ら
かである。

【００２６】図１において●−●は実施例１、△−△は
実施例２、□−□は実施例３、▽−▽は実施例４、○−
○は比較例１の血漿中濃度をそれぞれ表わす。

【００２７】安全性試験 ヒト閉鎖バッチテスト 健常男子ボランティア２０名の上腕屈側部にＫＩチャン
バーを用いて試料を２４時間ずつ３日間貼布を繰り返し
た後、除去１時間および２４時間後に下記基準に準じて
判定を行なった。

【００２８】試験試料 実施例１： 比較例２：ネガティブサンプル：白色ワセリン比較例３
：貼布剤　　　　　　　　　　　　：サージカルテープ
（ジョンソン＆ジョンソン社製、ダーミクリアー）をチ
ャンバー寸法に切り抜きチャンバーの当たる部位にはり
つけたもの 比較例４：アルコール性軟膏剤：特開昭６２−６１９１
７実施例１２に従い下記の処方で製したゼリー状軟膏比
較例４の処方 フルルビプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．５ｇイソプロパソール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１７．５ｇジメチルイソソルビット　　
　　　　　　　　　　１０．０ｇポリオキシエチレンポ
リオキシ プロピレン共重合体＊　　　　　　　　　　　　　　１
６．０ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５２．０ｇ＊旭電化社製プル
ロニックＦ−１２７ 上記処方の混合物を加圧下（ゲージ圧１ｋｇ以下）で８
５℃に加温して溶解し、室温までゆっくり撹拌しながら
冷却して作成した。

【００２９】安全性の基準 反応なし　　　　　　　　：− わずかな紅斑　　　　：± 明らかな紅斑　　　　：＋ 紅斑および浮腫　　：＋＋ 紅斑、浸潤、丘疹：＋＋＋ 小水泡 安全性試験の結果を陽性率（各判定時間で±以上の判定
の率％）で表１に示す。

【００３０】

【表１】

【００３１】表２の結果より明らかなごとく、本発明の
外用剤は、極めて刺激性の低い外用剤である。

【００３２】薬理効果を証明する試験 カラゲニン足蹠浮腫抑制試験 ウィスター系雄性ラット（体重１４５〜１６５ｇ）を各
群１０匹を用いて、カラゲニン足蹠投与注入後直ちに試
料を塗布し、カラゲニンにより誘発される浮腫の抑制を
みた。

【００３３】試験試料 実施例２ ブランクサンプル：実施例２よりフルルビプロフェンを
入れないで製したもの 無処置群：サンプルをなにも塗布しなかった群比較例４
（アルコール性軟膏剤として）結果を図３に示す。

【００３４】図３から、本発明の外用剤は無処理群にく
らべて著しい抑制効果があり、低級アルコールを用いた
比較例４よりも持続的に抑制効果があることが明らかで
ある。

【００３５】図３において、各曲線はそれぞれ下記のサ
ンプルの結果を示す。 ○−○　　ブランク ●−●　　無処置群 ×−×　　比較例４ △−△　　実施例２ ※　　　　　　無処置群を比較して有意差があったポイ
ント

【００３６】実施例５ 次の配合にて溶融法で外用製剤を加える。 α−オレフィンオリゴマー（平均分子量２８８のもの）
：９０．０ｇを マイクロクリスタリンワックス：１０．０ｇジプロピオ
ン酸ベクロメタゾン：０．０２５ｇ

【００３７】比較例
５ 次の処方のクリーム剤を常法により製した。 ジプロピオン酸ベクロメタゾン　　　　　　　　０．０
２５ｇプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　
　　１０．０　　　　ｇセタノール　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　９．０　　　　ｇ
白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１２．０　　　　ｇ流動パラフィン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１４．０　　　　ｇステ
アリン酸ポリオキシル４０　　　　　　　　２．９５　
　ｇポリオキシエチレンセテルエーテル　　　　２．５
５　　ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　適量全量を１００ｇとす
る。 吸収性試験：血管収縮効果による比較（マッケンジー試
験） 実施例５および比較例５の約０．０２ｇをパッチ絆創膏
（鳥居薬品製）にのせ健康男子３０名の左腕屈側部に貼
付け、４時間後に剥離し、アルコール綿にてふきとった
後、２，４，および２４時間後に、次の判定基準で判定
した。結果を表２に示す。 貧血斑について、 見えないもの　　　　　　− 微弱なもの　　　　　　　　± 明らかなもの　　　　　　＋ 顕著なもの　　　　　　　　＋＋

【００３８】

【表２】

【００３９】表２より明らかなように実施例５は、吸収
性が優れていることが判った。

【００４０】安全性試験 ヒト閉鎖バッチテスト 健常男子ボランティア２０名の上腕屈側部にＫＩチャン
バーを用いて試料を２４時間ずつ３日間貼布を繰り返し
た後、除去１時間および２４時間後に前記基準に準じて
判定を行なった。

【００４１】試験試料 実施例５ 比較例６：ネガティブサンプル：白色ワセリン

【００４
２】比較例５ 結果を表３に示す。

【００４３】

【表３】

【００４４】表３の結果より、本発明の外用剤は、極め
て刺激性の低い外用剤であることが示されている。

【００４５】実施例６ 次の配合にて溶融法で外用製剤（油性液剤）をえる。 　　　　α−オレフィンオリゴマー（平均分子量３８０
）：　　５０．０ｇ　　　　流動パラフィン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
：　　５０．０ｇ　　　　ジプロビオン酸ベクロメタゾ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　：　　　　０．０
２５ｇ　　　　Ｌ−メントール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：　　　　０
．０１ｇ官能試験 実施例６のサンプルを１０ｍｌ容ポリプロピレン製噴霧
容器に入れ花粉症による鼻の分泌物亢進の３７才男性の
鼻に１日３回６時間おきに３日間直接塗布した。

【００４６】その結果、違和感もなく水溶性の基剤を用
いたときに生じる液だれもなく、分泌物も、治まった。

【００４７】実施例７ 　　　　α−オレフィンオリゴマー（平均分子量４４０
）：　　１０．０ｇ　　　　流動パラフィン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
：　　　　５．０ｇ　　　　プレドニゾロン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
：　　１０　　　　ｍｇ　　　　ウィチプゾールＳ５５
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：
４００　　　　ｇ上記処方を５０〜７０℃で溶融し、４
０℃まで冷却した後、坐剤型に注入、放置、冷却、固化
して坐剤を製した。

【００４８】

【発明の効果】本発明の消炎鎮痛外用剤は、皮膚からの
薬物の吸収性が高い。また、本発明の基剤にゲル化剤を
加えて半固形状としたものは皮膚に馴染がよく、皮膚に
対して延びが非常に優れており、粘膜に適用したときに
刺激感や余分な製剤が流れ落ちる感触も少ない。さらに
、本発明の基剤は低級アルコール、エチレングリコール
、プロピレングリコールを用いず、貼布剤に含まれるよ
うな粘着成分も含まれていないため、刺激性が極めて低
い。

【図面の簡単な説明】

【図１】消炎鎮痛外用剤を投与した場合の経過時間と薬
物の血中濃度との関係を示すグラフである。

【図２】α−オレフィンオリゴマーの平均分子量と血中
への薬物の吸収量の関係を示すグラフである。

【図３】消炎鎮痛外用剤を投与した場合の経過時間を浮
腫率との関係を示すグラフである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　α−オレフィンオリゴマーからなる外
   用基剤に消炎鎮痛薬を含有させた消炎鎮痛外用剤。
2. 【請求項２】　　α−オレフィンオリゴマーに、パラフ
   ィン、マイクロクリスタリンワックスおよび脂肪酸デキ
   ストリンの１種または２種以上の混合物を添加した半固
   形外用基剤に消炎鎮痛薬を含有させてなる消炎鎮痛外用
   剤。