KR20010073220A - 혈관수축 활성이 개선된 플루티카손 로션 - Google Patents

혈관수축 활성이 개선된 플루티카손 로션 Download PDF

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KR20010073220A
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고든 제이. 다우
케이쓰 아써 존슨
프란시스 퓨어 켈리
로버트 윌리암 라쓰로프
루크미니 라자고팔란
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그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
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Abstract

본 발명은 개선된 혈관수축 및 소염 활성을 갖고, 효능이 예상보다 높은 플루티카손 로션에 관한 것이다. 플루티카손 로션은 0.05 중량%의 플루티카손 프로피오네이트 및 부형제 (excipient)를 포함하는 수중유 부형제 (vehicle)를 함유한다. 플루티카손 로션은 개선된 안전성 프로필을 나타내는 한, 예상외로 효과적이다.

Description

혈관수축 활성이 개선된 플루티카손 로션 {Fluticasone Lotion Having Improved Vasoconstrictor Activity}
플루티카손 프로피오네이트는 소염성, 진양성 및 혈관수축성을 갖는 스테로이드이다. 플루티카손 프로피오네이트 크림 (0.05%)은 상표명 CUTIVATE (등록 상표) 크림으로 시판된다. CUTIVATE (등록 상표) 크림 (0.05%) 1 g은 프로필렌 글리콜, 광유, 세토스테아릴 알콜, 세테트-20 (ceteth-20), 이소프로필 미리스테이트, 완충액 및 방부제를 기재로 하여 플루티카손 프로피오네이트 0.5 mg을 함유한다.
광유는 공지의 폐색제이다. 국소 약물 전달에서의 폐색은 국소 스테로이드의 혈관수축 효능을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 혈관수축 효능을 증가시키면, 스테로이드의 효과가 증가된다. 그러나, 광유와 같은 폐색제는 피부에 바람직하지 않은 유분감을 줄 수 있기 때문에 국소 제제의 미용적 호감을 감소시킬 수 있다. 폐색제를 제거하거나 또는 농도를 현저히 감소시키면, 스테로이드의 혈관수축 효능이 감소하는 것으로 예상된다. 따라서, 국소 스테로이드 제제의 유효성이 감소될 것이다.
뜻밖에도, 본 발명의 플루티카손 로션 발명은 감소된 폐색제의 농도에서 플루티카손의 혈관수축 효능을 증가시켜, 스테로이드 유효성을 증가시킴을 보여준다. 본 발명의 플루티카손 로션은 크림과 비교하여 넓은 면적에 걸쳐 약물의 관능적 느낌 및 퍼짐성이 또한 현저히 개선된다. 구체적으로는, 본 발명의 플루티카손 로션은 플루티카손 크림 제제에 비해 혈관수축 활성이 개선되었다. 플루티카손 로션은 전신적으로 안전하며, 현저한 혈관수축 효능 및 유효성과 우수한 소염 활성을 나타낸다.
본 발명은 일반적으로 플루티카손을 포함하는 로션에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본 발명의 일면은 플루티카손 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 에스테르 약 0.005 내지 1.0 중량%; 유효 농후화 농도의 1종 이상의 농후제; 유효 컨디셔닝 농도의 1종 이상의 피부 컨디셔닝제; 및 유효 유화 농도의 계면활성제를 포함하는 국소 로션이다. 본 명세서에서 다른 언급이 없는 한, 모든 백분률은 중량%이다 (즉, w/w, 중량% 등). 본 명세서에서 다른 언급이 없는 한, 용어 "약"은 개개의 성분, 조성 또는 발명의 함수에 대하여 열거된 범위에 근접한, 예를 들어 중량%인 값을 포함하도록 한 것이다. 또한, 본 명세서에서 다른 언급이 없는 한, 열거된 범위 (예: 중량% 또는 탄소기)는 범위 내에서 각각 특정 값 또는 동일 값을 포함한다.
본 발명의 또다른 면은 피부병 (즉, 피부과 질환) 치료용 국소 플루티카손 로션이다. 로션은 플루티카손 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 에스테르약 0.005 내지 1.0 중량%; C14-C20지방 알콜 또는 그의 혼합물 약 1.0 내지 10.0 중량%; 1종 이상의 피부 컨디셔닝제 약 1.0 내지 5.0 중량%; 프로필렌 글리콜 약 5.0 내지 15.0 중량%; 광유 또는 백색 연질 파라핀 약 10.0 중량% 이하 및 잔여량의 물을 포함한다. 로션은 임의로 첨가제, 예를 들어 방부제 및 완충액을 함유한다.
본 발명의 또다른 면은 플루티카손 프로피오네이트 약 0.005 내지 1.0 중량%; C14-C20지방 알콜 또는 그의 혼합물 약 3.0 내지 7.0 중량%; 1종 이상의 피부 컨디셔닝제 약 0.5 내지 3.0 중량%; 1종 이상의 계면활성제 약 0.25 내지 3.0 중량%; 프로필렌 글리콜 약 7.0 내지 12.0 중량%; 광유 또는 백색 연질 파라핀 약 10 중량% 이하; 및 잔여량의 물, 바람직하게는 정제수 (USP)를 포함하는 국소 플루티카손 로션이다.
그러나, 본 발명의 또다른 면은 피부병을 치료하는 방법이다. 피부병 (또는 피부과 질환)으로는 비제한적으로, 코르티코스테로이드 민감성 피부병, 아토피성 피부염, 염증, 습진, 홍반, 구진형성, 스케일링, 짓무름, 모세혈관출혈, 가피 및 소양증이 있다. 이 방법은 플루티카손 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 에스테르 약 0.005 내지 1.0 중량%; C14-C20지방 알콜 또는 그의 혼합물 약 1.0 내지 10.0 중량%; 1종 이상의 피부 컨디셔닝제 약 1.0 내지 5.0 중량%; 프로필렌 글리콜 약 5.0 내지 15.0 중량%; 광유 또는 백색 연질 파라핀 약 10.0 중량% 이하 및 잔여량의 정제수를 포함하는 로션을 제공하고; 피부병이 있는 피부에 로션을 도포하는 단계 또는 행위를 포함한다. 바람직하게는, 로션은 2시간의 평균 표백 스코어 (2-hour mean blanching score) 약 2.1 이상, AUC 약 26.7 이상 및 평균 표백의 평균 약 1.5를 갖는다. 본 발명의 로션은 40 ℃에서 6개월 이상 화학적 및 물리적으로 안정한 추가의 잇점이 있다.
<발명의 상세한 설명>
플루티카손 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 바람직하게는 플루티카손 프로피오네이트는 제제 중에 약 0.005 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.1 중량%의 농도로 존재한다. C14-C20지방 알콜 또는 그의 혼합물은 농후제 및(또는) 안정화제로서 제제중에 존재한다. 예로 들수 있는 것으로는 비제한적으로, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 및 세토스테아릴 알콜이 있다. C14-C20지방 알콜은 약 1.0 내지 10.0 중량%, 바람직하게는 약 3.0 내지 7.0 중량%, 더욱 바람직하게는 약 4.0 내지 6.0 중량% 범위의 농도로 존재한다.
통상의 피부 컨디셔닝제, 예를 들어 피부 연화 컨디셔닝제가 본 발명의 로션 중에 존재할 수 있다. 피부 컨디션닝제는 참고문헌 (CTFA (Cosmetic Toiletry and Fragrance Association), Cosmetic Ingredient Handbook (2nd ed. 1992) 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2nd ed. 1994)에 정의되어 있다. 이러한 피부 컨디셔닝제의 바람직한 예로는 비제한적으로, 콜레스테롤, 글리세린, 글리세롤 모노스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 팔미테이트 및 라놀린 알콜 또는 이들의 혼합물이 있다. 특정 예로서 이소프로필 미리스테이트 및 세토스테아릴알콜이 있다. 피부 컨디셔닝제는 약 1.0 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 중량% 범위의 농도로 존재한다. 바람직한 실시양태에서, 디메티콘은 1종 이상의 피부 컨디셔닝제와 관련하여 사용된다. 제제 중 디메티콘의 농도는 로션 조성물의 약 5.0 중량% 이하, 바람직하게는 약 0.5 내지 3.0 중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 2.0 중량%일 수 있다.
1종 이상의 통상의 계면활성제를 국소 제제 중에 사용하여 본 발명의 수중유 (oil-in-water) 에멀젼 로션을 형성시킬 수 있다. 예를 들어, 계면활성제로는 비제한적으로, C14-C20지방 알콜의 폴리옥시알켄 옥시드 및 폴리옥시알킬렌 소르비탄 에스테르 또는 이들의 혼합물이 있다. 바람직한 계면활성제로는 CETOMACROGOL (등록 상표) 1000 (크로도르 인크 (Crodor Inc.), CETETH-20 (등록 상표), TWEEN (등록 상표) 40 또는 BRIG (등록 상표) 78이 있다. 계면활성제는 약 0.25 내지 3.0 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 2.0 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.75 내지 1.5 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있다.
임의로는, 광유 또는 백색 연질 파라핀을 피부 컨디셔너로서 작용하도록 로션에 비교적 소량으로 포함시킨다. 로션은 광유 및(또는) 백색 연질 파라핀이 없거나 또는 약 10.0 중량% 이하로 함유할 수 있다. 로션은 또한 약 5.0 중량% 이하 또는 약 2.0 중량% 이하의 피부 컨디셔너를 함유할 수 있다.
프로필렌 글리콜은 로션 제제 중에 약 5.0 내지 15.0 중량%, 바람직하게는 약 7.0 내지 12.0 중량%, 더욱 바람직하게는 9.0 내지 11.0 중량%의 농도로 존재할수 있다.
플루티카손 로션은 25 ℃에서 # 27 스핀들이 장착된 브룩필드 (Brookfield) 점도계로 10 rpm에서 측정한 점도가 약 2,000 내지 17,000 센티푸아즈 (cps), 바람직하게는 3,000 내지 13,000 cps의 범위일 수 있다.
국소 플루티카손 로션의 pH 범위는 약 4 내지 7의 범위일 수 있다. 통상의 완충액을 로션 제제 중에 사용하여 pH 범위를 달성할 수 있다. 완충액으로는 비제한적으로, 시트르산 나트륨/시트르산, 이염기성 인산 나트륨/시트르산 등이 있다.
임의로는, 통상의 방부제를 본 발명에 사용할 수 있다. 바람직하게는, 제제 중에 사용하는 방부제는 미국 약전, 영국 약전 및 유럽 약전 기준을 통과해야 한다. 바람직한 방부제로는 비제한적으로, 이미드우레아, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등 및 이들의 조합물이 있다.
본 발명의 로션을 사용한 피부병 치료는 치료할 질환 부위에 로션을 도포하여 수행한다. 치료법은 환자 및 상태에 따라 다양하다. 통상 플루티카손 로션을 치료 부위에 하루에 1회 또는 2회 도포한다. 바람직하게는, 본 발명의 로션은 아토피성 피부염, 염증 및 소양증, 및 코르티코스테로이드 민감성 피부병의 치료에 사용한다.
본 발명의 로션은 승온 (예: 45 내지 80 ℃)에서 성분을 혼합하고, 이어서 혼합물을 냉각시켜 부드럽고, 균질한 수중유 에멀젼을 얻는 통상의 방법으로 제조한다.
하기의 실시예는 단지 본 발명의 로션 조성물을 예시하며, 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다. 다른 언급이 없으면, 모든 중량 백분률은 조성물의 총중량을 기준으로 한다.
<실시예 1>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 0.05 중량%의 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
세토스테아릴 알콜, NF 5.00
이소프로필 미리스테이트, NF 1.00
디메티콘 360, NF 1.00
세토마크로골 1000, BP 1.00
프로필렌 글리콜, USP 10.00
이미드우레아, NF 0.30
메틸 파라벤, USP 0.20
프로필 파라벤, USP 0.10
시트르산 (무수물), USP 0.05
시트르산 나트륨, USP 0.08
정제수, USP 잔여량
<실시예 2>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 0.05 중량%의 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션 제제를 제조하였다.
성분 (중량%)
세토스테아렌릴 알콜, NF 5.25
이소프로필 미리스테이트, NF 2.00
프로필렌 글리콜, USP 0.00
세테트-20 0.75
이미드우레아, NF 0.20
메틸 파라벤, USP 0.20
프로필 파라벤, USP 0.10
시트르산 (무수물) 0.05
이염기성 인산 나트륨 0.06
정제수, USP 잔여량
<실시예 3>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.05
세토스테오릴 알콜 5.00
광유 3.0
이소프로필 미리스테이트 3.0
세테트-20 0.75
프로필렌 글리콜 0.0
시트르산 (무수물) 0.05
이염기성 인산 나트륨 0.06
이미드우레아 0.20
물 잔여량
<실시예 4>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.05
세토스테오릴 알콜 5.25
광유 1.0
이소프로필 미리스테이트 1.0
세테트-20 0.75
프로필렌 글리콜 10.0
시트르산 (무수물) 0.05
이염기성 인산 나트륨 0.06
이미드우레아 0.20
물 잔여량
<실시예 5>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.05
세토스테오릴 알콜 5.0
광유 10.0
이소프로필 미리스테이트 5.0
세테트-20 0.75
프로필렌 글리콜 10.0
시트르산 (무수물) 0.05
이염기성 인산 나트륨 0.06
이미드우레아 0.20
물 잔여량
<실시예 6>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.05
세토스테오릴 알콜 7.0
이소프로필 미리스테이트 2.5
디메티콘 2.5
세토마크로골 1000 1.0
프로필렌 글리콜 10.0
시트르산 (무수물) 0.05
시트르산 나트륨 0.075
이미드우레아 0.30
물 잔여량
<실시예 7>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.05
세토스테오릴 알콜 7.0
이소프로필 미리스테이트 5.0
디메티콘 2.5
세토마크로골 1000 1.0
프로필렌 글리콜 10.0
시트르산 (무수물) 0.05
시트르산 나트륨 0.075
이미드우레아 0.30
물 잔여량
<실시예 8>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.05
세토스테오릴 알콜 6.0
이소프로필 미리스테이트 2.0
세토마크로골 1000 1.0
프로필렌 글리콜 10.0
시트르산 (무수물) 0.05
시트르산 나트륨 0.075
이미드우레아 0.30
물 잔여량
<실시예 9>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.05
세토스테오릴 알콜 4.7
이소프로필 미리스테이트 3.75
디메티콘 3.75
세토마크로골 1000 1.0
프로필렌 글리콜 10.0
시트르산 (무수물) 0.05
시트르산 나트륨 0.075
이미드우레아 0.30
물 잔여량
<실시예 10>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.05
세토스테오릴 알콜 2.4
이소프로필 미리스테이트 2.5
디메티콘 5.0
세토마크로골 1000 1.0
프로필렌 글리콜 10.0
시트르산 (무수물) 0.05
시트르산 나트륨 0.075
이미드우레아 0.30
물 잔여량
<실시예 11>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.01
스테아릴 알콜 5.0
이소프로필 미리스테이트 3.0
디메티콘 3.0
세테트-20 0.75
프로필렌 글리콜 5.0
이미드우레아, NF 0.20
메틸 파라벤, USP 0.20
프로필 파라벤, USP 0.10
물 잔여량
<실시예 12>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.01
스테아릴 알콜 2.5
광유 1.0
이소프로필 미리스테이트 1.0
디메티콘 1.0
세토마크로골 1000 0.5
프로필렌 글리콜 15.0
이미드우레아, NF 0.20
메틸 파라벤, USP 0.20
프로필 파라벤, USP 0.10
물 잔여량
<실시예 13>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.1
세틸 알콜 7.0
광유 2.0
이소프로필 미리스테이트 2.0
디메티콘 2.0
세토마크로골 1000 1.5
프로필렌 글리콜 10.0
이미드우레아, NF 0.20
메틸 파라벤, USP 0.20
프로필 파라벤, USP 0.10
물 잔여량
<실시예 14>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.1
스테아릴 알콜 7.0
광유 2.5
디메티콘 2.5
세테트-20 1.0
프로필렌 글리콜 15.0
이미드우레아, NF 0.20
메틸 파라벤, USP 0.20
프로필 파라벤, USP 0.10
물 잔여량
<실시예 15>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.1
세토스테아릴 알콜 5.0
광유 2.5
디메티콘 1.0
Tween (등록 상표) 40 0.5
프로필렌 글리콜 10.0
이미드우레아, NF 0.20
메틸 파라벤, USP 0.20
프로필 파라벤, USP 0.10
물 잔여량
<실시예 16>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.1
스테아릴 알콜 5.25
광유 5.0
Brig (등록 상표) 78 2.0
프로필렌 글리콜 5.0
이미드우레아, NF 0.20
메틸 파라벤, USP 0.20
프로필 파라벤, USP 0.10
물 잔여량
<실시예 17>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.05
세틸 알콜 2.0
이소프로필 미리스테이트 5.0
세토마크로골 1000 0.5
프로필렌 글리콜 10.0
이미드우레아, NF 0.20
메틸 파라벤, USP 0.20
프로필 파라벤, USP 0.10
물 잔여량
<실시예 18>
본 발명에 따라 하기 조성을 갖는 국소용 플루티카손 프로피오네이트 로션을 제조하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 0.05
세틸 알콜 2.5
디메티콘 5.0
세토마크로골 1000 1.0
프로필렌 글리콜 10.0
이미드우레아, NF 0.20
메틸 파라벤, USP 0.20
프로필 파라벤, USP 0.10
물 잔여량
플루티카손 프로피오네이트 제제의 국소 소염 활성은 혈관수축 검정법을 이용하여 측정하였다 (참고: McKenzie and Stoughton, Arch. Dermatol., 86, 608 (1962)).
실시예 1 내지 18의 약물 제제의 약 0.1 ㎖를 각 지원자의 전박(前膊)의 안쪽에 2 ㎠ 면적위에 도포하였다. 도포 부위는 제거되거나 더럽혀지지 않도록 보호장치로 보호하였다. 도포 부위를 폐색하지는 않았다. 약 16시간의 접촉 후, 보호장치를 제거하고, 부위를 온건하게 세척하고 건조시켰다.
피부 혈관수축제 평가는 약물 제거 후 2, 3, 6, 8 및 24시간에 상응하는 시점에서의 4점 규모 (0 [표백 안됨] - 3 [현저한 표백])로 수행하였다. 데이터는 표백 반응 평균값 및 표백 대 시간의 곡선 하면적 (AUC)을 계산하는데 사용하였다. 평균값 또는 곡선 하면적 (AUC) 값이 높을수록, 국소적으로 더욱 효과가 있다. 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1
측정* 로션실시예 1 로션실시예 2 CUTIVATE (등록 상표) (플루티카손 프로피오네이트) 크림비교예
AUC평균값 28.41.58 26.71.49 21.41.22
* 지원자 17명으로부터의 결과
본 발명의 플루티카손 로션은 플루티카손 크림보다 더 높은 혈관수축 스코어를 나타낸다. 환자 17명의 데이타 세트에 보이는 바와 같이, 플루티카손 로션의 혈관수축력은 크림보다 더 크다.
본 발명의 플루티카손 로션은 유효성 및 안전성에서 현저하게 우수하다는 것이 증명되었다. 평가는 혈관수축 검정법을 이용하여 수행하였다. 또한 사람 모델을 사용하여 (1) 조절된 유효성 및 안전성 시험, 및 (2) 코르티코스테로이드-민감성 피부병, 아토피성 피부염 환자에서의 코르티코스테로이드의 임상적 유효성을 평가하였다. 안정성 및 유효성 평가를 두부 및 목 (안면부 포함), 몸통, 상지 및 하지의 모든 신체 부위에 광범위하게 플루티카손 로션 0.05%를 도포하여 수행하였다.
혈관수축 검정법에 의해 측정된 플루티카손 로션의 효능은 중간 효능 플루티카손 크림 (CUTIVATE (상표) 크림)보다 높았다. 플루티카손 로션의 효능은 높은 효능 코르티코스테로이드 제제보다 낮았다. 4주에 걸친 로션 조성물의 도포로 중간 효능 내지 높은 효능 범위의 코르티코스테로이드를 사용하여 통상 발생하는 부작용이 없는 우수한 반대 결과 프로필이 유도된다.
본 발명의 플루티카손 로션은 사람에서의 혈관수축 검정법 (VC 검정법)으로부터의 계획된 유효성 결과 측면에서 평가하고, 다중심 부형제-조절된 임상적 시험 (multicenter vehicle-controlled clinical trials)의 유효성 결과로 확증하였다. 코르티코스테로이드에 전신성 (부신 축 억제) 및 국소 (피부위축성) 반응 둘 다를 보이는 로션 제제가 매우 바람직하다. 플루티카손 로션은 두 카테고리 모두에서 상당히 우수하고, 더욱 민감한 부위 (즉, 안면부, 두부 및 목)에서조차 (관련 징후를 기준으로 하여) 피부위축이 관찰되지 않는다는 점에서 특히 우수하다.
혈관수축 검정법 (VC 검정법; McKenzie and Stoughton 참고)은 코르티코스테로이드 제제의 효능을 예측하는데 이용되는 표준 피부병 검정법이다. 효능은 가벼운 피부병에서 심각한 피부병의 치료에까지 잠재적인 부작용 및 유효성 모두와 관련되어 있다. 특히 관심있는 반응은 및 (1) 폐색 하에서 또는 (2) 더 높은 효능 코르티코스테로이드를 사용할 때 종종 일어날 수 있는 피부 비박화 (모세혈관 확장증을 포함하여 위축증) 및 부신 축 억제를 포함한다.
VC 검정법에서, 플루티카손 로션 0.05%를 낮은 효능 (HYTONE (상표) 로션), 중간 효능 (CUTIVATE (상표) 크림; 및 플루티카손 크림 0.05%) 및 높은 효능 (TEMOVATE (상표) 크림; ELOCON (상표) 로션)의 크림과 비교하였다. 효능은 피험자의 두 집단 (치료 및 양성 반응 목적)에 대해 평가하고, 3개의 판단 결과를 포함한다: 2시간 평균 표백 스코어, 시간-표백 스코어 곡선 (AUC) 및 5개 시점으로부터의 평균 표백의 평균값. 반응 집단으로부터의 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2
치료 효능 반응 집단
2시간 스코어 AUC 평균 표백의 평균값
TEMOVATE (상표) 높은 효능 2.7 36.6 2.0
ELOCON (상표) 높은 효능 2.2 33.4 1.8
플루티카손 로션 (0.05%) 중간 효능 내지 높은 효능 2.1 26.7 1.5
CUTIVATE (상표) 크림 중간 효능 1.8 21.4 1.2
HYTONE (상표) 로션 낮은 효능 0.8 9.5 0.6
상기 결과는 본 발명의 플루티카손 로션이 예상외로 로션-기재 조성물에 높은 효능을 가짐을 나타낸다.
또한, 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 로션 중 플루티카손 존재의 중요성은 부형제 단독 (플루티카손 로션 - 플루티카손 프로피오네이트) 도포와 플루티카손 로션 도포를 비교하여 확증하였다. FPL10005, FPL3003 및 FPL30004 연구는 하기의 플루티카손 0.05% 로션 제제를 사용하였다.
성분 (중량%)
플루티카손 프로피오네이트 (미분화) 0.05
세토스테아릴 알콜, NF 5.0
이소프로필 미리스테이트, NF 1.0
디메티콘 360, NF 1.0
폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르, NF 1.0
프로필렌 글리콜, USP 10.0
이미드우레아, NF 0.14
메틸파라벤, NF 0.17
프로필파라벤, NF 0.06
시트르산 (함수물), USP 0.05
시트르산 나트륨, USP 0.08
정제수, USP 잔여량 (또한 QSAD)
표 3
시험 진단 도포 피험자 번호 양호한 내지 치료된 결과 (%)
FPL30003 아토피성 피부염 4주 이하동안 적정량 FPL (110)Veh. (110) FPL (78%)*Veh. (33%)
FPL30004 아토피성 피부염 4주 이하동안 적정량 FPL (111)Veh. (107) FPL (68%)*Veh. (28%)
* 병변이 >50%으로 치료된 피험자"Veh."는 부형제만의 제제이다.
표 3의 데이터는 플루티카손 로션이 부형제의 효과보다 2배 더 크다는 것을 나타낸다. 하루 1회 도포에서, 부형제 단독과 플루티카손 로션간의 차이 (%)는 40% 및 45% (각각 FPL30004 및 FPL30003)이다. 부형제 대조군에 비해 플루티카손 프로피오네이트 로션이 갖는 잇점은 현저하게 우수하였다. 플루티카손 로션의 도포율이 하루 2회라는 바람직한 도포율의 절반이라는 것은 주목할 만하다.
플루티카손 로션의 전신 안정성 (시험 FPL 10005)은 코신트로핀 (ACTH1-29) 자극에 대한 부신 반응성을 측정하고, ACTH 자극 전 및 30분 후 모두에서 코르티솔의 혈장 수준을 측정하여 평가하였다. HPA 축은 자극에 대한 코르티솔 반응이 18 μg/dL 미만일 때 억제되는 것으로 여겨졌다. 이들 연구는 3개월 내지 5살된 소아과 집단 중에 수행하였다. 어린이는 신체 표면적에 대한 중량의 비율이 높기 때문에, 성인에 비해 위험한 것으로 여겨진다.
이들 연구에서, 플루티카손 제제를 가벼운 습진에서 심각한 습진을 가진 피험자의 신체 표면적의 35% 이상에 하루 2회 도포하여 3 또는 4주의 과정으로 다음과 같이 시험하였다. 결과를 표 4에 나타내었다.
표 4
코르티솔 반응 - 혈장 수준 = 18 μg/dL은 억제 지시
시험 제제 #억제된 부신 반응/전체
FPL10005 로션 0/42
이들 데이터는 플루티카손 로션이 ACTH 자극에 대한 부신 반응을 억제하지 않음을 보여준다. CUTIVATE (상표) 로션은 소아과 피험자의 코신트로핀 (ACTH1-29) 자극 시험에 의해 평가된 바와 같이 낮은 부신 억제를 나타내었다. 이러한 연령 집단은 코르티코스테로이드의 부작용에 가장 민감하다는 것을 예측할 수 있다. CUTIVATE (상표) 로션에는 어떠한 부신 억제도 나타나지 않는다. 이러한 결과는 VC 검정법으로부터의 효능 평가를 기준으로 한 것보다 상당히 우수했다.
국소 코르티코스테로이드를 사용한 피부 질환 치료시의 특별한 관심사는 잠재적 위축증 부작용으로 인해 피부가 비박화되는 경우이다 (예: 안면부). 피부위축 및 위축 관련 징후 (예: 모세혈관 확장증)는 안전성 시험 (HPA 축 억제) 및 유효성 (다중심성 중추 시험)으로 모니터하였다. 플루티카손 로션은 어떠한 위축 관련 변화도 보이지 않았다 (참고: 표 4). 또한, 위축 잠재성은 두가지 대규모 다중심성 시험 (FPL30003, N = 플루티카손으로 치료된 110명); FPL30004; N = 플루티카손으로 치료된 111명)으로 평가하였다. 피험자는 가벼운 아토피성 피부염에서 심각한 아토피성 피부염이 있었다. 하루 1회, 4주 이하동안의 투여 후에, 약물 치료로 어떠한 위축 또는 관련 징후도 나타나지 않았다.
VC 검정법 (임상 효능을 예측하는데 사용함)에서 관찰되는 결과에 근거하여, (1) 치료 잇점이 CUTIVATE (상표) 크림보다 단지 약간 더 낫다는 것과, (2) 부작용이 CUTIVATE (상표) 크림에서 관찰되는 것들을 반영한다는 것을 예측하였다. 이 결과는 로션 제제가 크림보다 더욱 효과적이고 우수하다는 점에서 뜻밖의 놀라운 것이었다. 도포율 50%에서 플루티카손 로션은 부작용이 없었다. 유사한 효능의 스테로이드를 도포하면 통상 약간의 부작용을 유발하기 때문에 위와 같은 관찰 사항은 뜻밖의 놀라운 결과였다. 본 명세서에서 로션에 대해 기술한 바와 같이, 안면부 (두부 및 목 부위)와 같이 민감한 부분조차 전신성 및 국소 부작용이 나타나지 않았다.
첨부된 특허청구범위에 청구한 것과 같이 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 많은 변형물 및 동등물이 조제될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

Claims (24)

  1. 플루티카손 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 에스테르 약 0.005 내지 1.0 중량%;
    C14-C20지방 알콜 또는 그의 혼합물 약 1.0 내지 10.0 중량%;
    1종 이상의 피부 컨디셔닝제 약 1.0 내지 5.0 중량%;
    프로필렌 글리콜 약 5.0 내지 15.0 중량%;
    광유 또는 백색 연질 파라핀 약 10 중량% 이하; 및
    잔여량의 물을 포함하는 국소 로션.
  2. 플루티카손 프로피오네이트 약 0.005 내지 1.0 중량%;
    C14-C20지방 알콜 또는 그의 혼합물 약 3.0 내지 7.0 중량%;
    1종 이상의 피부 컨디셔닝제 약 0.5 내지 3.0 중량%;
    1종 이상의 계면활성제 약 0.25 내지 2.0 중량%;
    프로필렌 글리콜 약 7.0 내지 12.0 중량%;
    광유 또는 백색 연질 파라핀 약 10 중량% 이하; 및
    잔여량의 물을 포함하는 국소 로션.
  3. 제1항에 있어서, 디메티콘 약 5.0 중량% 미만을 더 포함하는 로션.
  4. 제2항에 있어서, 디메티콘 약 5.0 중량% 미만을 더 포함하는 로션.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제약적으로 허용되는 플루티카손의 에스테르가 플루티카손 프로피오네이트인 로션.
  6. 제1항에 있어서,
    플루티카손 프로피오네이트 약 0.05 중량%,
    세토스테아릴 알콜 약 5.0 중량%,
    이소프로필 미리스테이트 약 1.0 중량%,
    디메티콘 약 1.0 중량%,
    세토마크로골 약 1.0 중량%,
    프로필렌 글리콜 약 10.0 중량%,
    이미드우레아 약 0.30 중량% 미만,
    메틸 파라벤 약 0.20 중량% 미만,
    프로필 파라벤 약 0.10 중량% 미만,
    시트르산 (무수물) 약 0.05 중량%,
    시트르산 나트륨 약 0.08중량%, 및
    잔여량의 정제수를 포함하는 로션.
  7. 제1항에 있어서,
    플루티카손 프로피오네이트 약 0.05 중량%,
    세토스테아릴 알콜 약 5.25 중량%,
    이소프로필 미리스테이트 약 2.0 중량%,
    프로필렌 글리콜 약 10.0 중량%,
    이미드우레아 약 0.20 중량%,
    메틸 파라벤 약 0.20 중량%,
    프로필 파라벤 약 0.10 중량%, 및
    잔여량의 물을 포함하는 로션.
  8. 제1항에 있어서, 25 ℃에서 # 27 스핀들이 장착된 브룩필드 (Brookfield) 점도계로 10 rpm에서 측정한 점도가 약 2,000 내지 17,000 cps인 로션.
  9. 제2항에 있어서,
    세토스테아릴 알콜 약 5.25 중량%,
    이소프로필 미리스테이트 약 2.0 중량%,
    프로필렌 글리콜 약 10.0 중량%,
    이미드우레아 약 0.20 중량%,
    메틸 파라벤 약 0.20 중량%,
    프로필 파라벤 약 0.10 중량%, 및
    잔여량의 정제수를 포함하는 로션.
  10. 제1항에 있어서, 25 ℃에서 # 27 스핀들이 장착된 브룩필드 점도계로 10 rpm에서 측정한 점도가 약 3,000 내지 13,000 cps인 로션.
  11. 제2항에 있어서, 25 ℃에서 # 27 스핀들이 장착된 브룩필드 점도계로 10 rpm에서 측정한 점도가 약 3,000 내지 13,000 cps인 로션.
  12. 제1항에 있어서, 광유 또는 백색 연질 파라핀을 함유하지 않는 로션.
  13. 제2항에 있어서, 광유 또는 백색 연질 파라핀을 함유하지 않는 로션.
  14. 플루티카손의 혈관수축 효능을 증가시키기 위한 제1항에 따른 로션의 용도.
  15. 플루티카손 프로피오네이트의 혈관수축 효능을 증가시키기 위한 제2항에 따른 로션의 용도.
  16. 승온에서 제1항 기재의 성분들을 혼합하고, 이 혼합물을 냉각시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 로션의 제조 방법.
  17. 승온에서 제1항 기재의 성분들을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 로션의 제조 방법.
  18. 플루티카손 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 에스테르 약 0.005 내지 약 1.0 중량%;
    유효 농후화 농도의 1종 이상의 농후제;
    유효 컨디셔닝 농도의 1종 이상의 피부 컨디셔닝제;
    유효 유화 농도의 계면활성제, 및
    잔여량의 물을 포함하는 국소 로션.
  19. 제18항에 있어서, 로션의 2시간 평균 표백 스코어 (2-hour mean blanching score)가 약 2.1 이상이고, AUC가 약 26.7 이상이고, 평균 표백의 평균값이 약 1.5 이상인 로션.
  20. 제18항에 있어서, 로션이 40 ℃에서 6개월 이상 화학적 및 물리적으로 안정한 것인 로션.
  21. 플루티카손 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 에스테르 약 0.005 내지 약 1.0 중량%; C14-C20지방 알콜 또는 그의 혼합물 약 1.0 내지 약 10.0 중량%; 1종이상의 피부 컨디셔닝제 약 1.0 내지 약 5.0 중량%; 프로필렌 글리콜 약 5.0 내지 약 15.0 중량%; 광유 또는 백색 연질 파라핀 약 10 중량% 미만; 및 잔여량의 물을 포함하는 로션을 제공하고;
    피부병이 있는 피부에 로션을 도포하는 것을 포함하는, 피부병 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 피부병이 코르티코스테로이드 민감성 피부병, 아토피성 피부염, 염증, 습진, 홍반, 구진형성, 스케일링, 짓무름, 모세혈관출혈, 가피 또는 소양증인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 로션의 2시간 평균 표백 스코어가 약 2.1 이상이고, AUC가 약 26.7 이상이고, 평균 표백의 평균값이 약 1.5 이상인 것인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 로션이 40 ℃에서 6개월 이상 화학적 및 물리적으로 안정한 것인 방법.
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