MXPA01004003A - Locion de fluticasona que tiene actividad vasoconstrictora mejorada - Google Patents

Abstract

Un loción de fluticasona que tiene actividad vasoconstrictora y antiinflamatoria, mejoradas, y superiores que la potencia esperada. La loción de fluticasona contiene 0.05 por ciento en peso de propionato de fluticasona y un vehículo de aceite en agua que incluye excipientes. La loción de fluticasona es inesperadamente eficaz en tanto que exhibe un perfil de seguridad mejorado.

Description

LOCIÓN DE FLUTICASONA QUE TIENE ACTIVIDAD VASOCONSTRICTORA MEJORADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención generalmente se dirige a una loción que comprende fluticasona. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El propionato de fluticasona es un esferoide que tiene propiedades antiinflamatorias, antipruíticas y vasoconstrictoras. La crema de propionato de fluticasona (0.05%) es vendida bajo la marca de crema CUTIVATE®. Cada gramo de crema CUTIVATE® (0.05%) contiene 0.5 mg de propionato de fluticasona en una base de propilenglicol, aceite mineral, alcohol cetoesterílico, ceteth-20, miristato de isopropilo, amortiguadores y conservadores. El aceite mineral es un agente oclusivo conocido. Se conoce que la oclusión en el suministro de fármaco tópico incrementa la potencia vasoconstrictora del esferoide tópico. Incrementando la potencia vasoconstrictora, se incrementa la efectividad del esferoide. Sin embargo, los agentes oclusivos tales como el aceite mineral pueden reducir la apariencia estética de las formulaciones tópicas cuando las mismas pueden impartir una sensación aceitosa REF: 128728 indeseable a la piel. Removiendo o reduciendo significativamente la concentración del agente oclusivo, se podría esperar una disminución en la potencia vasoconstrictora. Por consiguiente, se podría disminuir la efectividad de la formulación esferoide tópica. La loción de fluticasona de la presente invención inesperadamente muestra una potencia vasoconstrictora incrementada de fluticasona a concentraciones disminuidas del agente oclusivo, incrementando así la efectividad del esferoide. La presente loción de fluticasona también mejora significativamente la sensación organoléptica y capacidad de expansión del fármaco sobre un área grande cuando se compara con una crema. Específicamente, la presente loción de fluticasona ha mejorado la actividad vasoconstrictora sobre las formulaciones de crema de fluticasona. La loción de fluticasona es sistémicamente segura y exhibe potencia vasoconstrictora significante y actividad antiinflamatoria eficaz y excelente. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención es una loción tópica que comprende alrededor de 0.005 a 1.0% en peso de fluticasona, o una sal o éster de la misma, farmacéuticamente aceptables; una concentración efectiva de espesamiento de al menos un espesante; una concentración efectiva de acondicionamiento de al menos un agente acondicionador de la piel; y, una cantidad efectiva de emulsificante de un tensioactivo. A menos que se indique de otra forma aquí, todos los porcentajes están en términos de porcentaje en peso (es decir, p/p, % en peso, etc.). A menos que se indique de otra forma aquí, el término "aproximadamente" se pretende que incluya valores, por ejemplo, porcentajes en peso, cercanos al rango citado que son equivalentes en términos de la funcionalidad del ingrediente individual, la composición de la invención. Además, a menos que se indique de otra forma aquí, un rango citado (por ejemplo, porcentajes en peso o grupos de carbono) incluyen cada valor específico o identidad dentro del rango. Otro aspecto de la presente invención es una loción de fluticasona tópica para el tratamiento de condiciones de la piel (es decir, desórdenes dermatológicos) . La loción comprende aproximadamente 0.005 a 1.0% en peso de fluticasona, o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptables; aproximadamente 1.0 a 10.0% en peso de un alcohol graso de 14 a 20 átomos de carbono, o mezclas de los mismos; aproximadamente 1.0 a 5.0% en peso de al menos un agente acondicionador de la piel; aproximadamente 5.0 a 15.0% en peso de propilenglicol; hasta aproximadamente 10.0% en peso de aceite mineral o parafina blanca blanda, y el resto es agua. La loción opcionalmente contiene aditivos tales como preservativos y amortiguadores. Otro aspecto de la invención es una loción de fluticasona tópica que comprende propionato de fluticasona en una cantidad desde aproximadamente 0.005 a 1.0% en peso; un alcohol graso de 14 a 20 átomos de carbono, o mezclas de los mismos, en una cantidad desde aproximadamente 3.0 a 7.0% en peso; al menos un agente acondicionador de la piel en una cantidad desde aproximadamente 0.5 a 3.0% en peso; al menos un tensioactivo en una cantidad desde aproximadamente 0.25 a 3.0% en peso; propilenglicol en una cantidad desde aproximadamente 7.0 a 12.0% en peso; hasta aproximadamente 10% en peso de aceite mineral o parafina blanca blanda; y el resto es agua; preferiblemente agua purificada; USP. Todavía otro aspecto de la invención es un método para tratar una condición de la piel. Una condición de la piel (o desorden dermatológico) incluye, pero sin estar limitado a, dermatosis en respuesta al corticoesteroide, dermatitis atrópica, inflamación, eczema, eritema, papulación, escamación, erosión, supuración, formación de costras y pruritis. El método comprende los pasos o actúa para porporcionar una loción que incluye aproximadamente 0.005 a 1.0% en peso de fluticasona, o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptable; aproximadamente 1.0 a 10.0% en peso de un alcohol graso de 14 a 20 átomos de carbono o mezclas de los mismos; aproximadamente 1.0 a 5.0% en peso de uno o más agentes acondicionadores de la piel; aproximadamente 5.0 a 15.0% en peso de propilenglicol; hasta aproximadamente 10.0% en peso de aceite mineral o parafina blanda, blanca, y el resto en agua purificada; y, aplicar la loción a la piel que tiene la condición de piel. Preferiblemente, la loción tiene un registro de blanqueo promedio de 2 horas de al menos aproximadamente 2.1, un AUC de al menos aproximadamente 26.7, y un blanqueo promedio ponderado de al menos aproximadamente 1.5. La loción de la presente invención tiene el beneficio adicional de ser química y físicamente estable por al menos 6 meses a 40°C. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La fluticasona o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptable, preferiblemente propionato de fluticasona, está presente en la formulación en una concentración de aproximadamente 0.005 a 1.0% en peso preferiblemente de 0.005 a 0.5% en peso, y en forma más preferida desde aproximadamente 0.005 a en forma aproximada 0.1% en peso. El alcohol graso de 14 a 20 átomos de carbono o mezclas de los mismos están presentes en la formulación de un espesante y/o estabilizador. Los ejemplos incluyen, pero sin estar limitados a, alcohol cetílico, alcohol estearílico, y alcohol cetoestearílico. El alcohol graso de 14 a 20 átomos de carbono está presente en una concentración en el rango desde aproximadamente 1.0 a 10.0% en peso, preferiblemente en forma aproximada 3.0 a 7.0% en peso, y en forma más preferida desde aproximadamente 4.0 a 6.0% en peso. Los agentes de acondicionamiento de la piel, convencionales, tales como agentes acondicionadores de la piel, humectantes, pueden estar presentes en la loción de la presente invención. Los agentes acondicionadores de la piel están definidos en la CTFA (Cosmetic Toiletry and Fragrance Association) Cosmetic Ingredient HandBook (2a ed. 1992) y el Handbook of Pharmaceutical Excipients (2a ed. 1994) . Los ejemplos preferidos de tales agentes de acondicionamiento de la piel incluyen, pero sin estar limitados a, colesterol, glicerina, monoestearato de glicerol, miristato de isopropilo y palmitato, y alcoholes de lanolina, o mezclas de los mismos. Los ejemplos particulares son miristato de isopropilo y alcohol cetoestearilo. El agente de acondicionamiento de la piel está presente en una concentración en el rango desde aproximadamente 1.0 a 5.0% en peso, preferiblemente en forma aproximada 1.0 a 3.0% en peso, y en forma más preferida aproximadamente 1.0 a 2.0% en peso. En una modalidad preferida, se emplea la dimeticona en conexión con al menos un agente acondicionador de la piel. La concentración de dimeticona en la formulación puede ser de hasta aproximadamente 5.0% en peso, en forma preferida de aproximadamente 0.5 a 3.0% en peso, y en forma más preferida desde aproximadamente 1.0 a 2.0% en peso de la composición de la loción. Al menos un tensioactivo convencional puede ser usado en las formulaciones tópicas para formar la loción de emulsión agua en aceite de la presente invención. Por ejemplo, los tensioactivos pueden incluir, pero sin estar limitados a, óxidos de polioxialqueno de alcoholes grasos de 14 a 20 átomos de carbono y esteres de sorbitan de polioxialquileno, o mezclas de los mismos. Los tensioactivos preferidos incluyen CETOMACROGOL® 1000 (Crodor Inc.), CETETH-20®, TWEEN® 40 o BRIG® 78. El tensioactivo puede estar presente en una concentración en el rango de aproximadamente 0.25 a 3.0% en peso, preferiblemente en forma aproximada 0.5 a 2.0% en peso, y en forma más preferida de aproximadamente 0.75 a 1.5% en peso. Opcionalmente, el aceite mineral o la parafina blanda, blanca, se incorporan en la loción en cantidades relativamente pequeñas para actuar como un acondicionador de la piel. La loción también puede estar libre de aceite mineral y/o parafina blanda blanca o contiene hasta aproximadamente 10.0% en peso. La loción también puede contener hasta aproximadamente 5.0% o hasta en forma aproximada 2.0% en peso de acondicionador de la piel. El propilenglicol puede estar presente en la formulación de loción en una concentración desde aproximadamente 5.0 a 15.0% en pesó, preferiblemente en forma aproximada 7.0 a 12.0% en peso y en forma más preferida de 9.0 a 11.0% en peso. La viscosidad de la loción de fluticasona puede estar en el rango desde aproximadamente 2,000 a 17,000 centipoise (cps) , y preferiblemente en forma aproximada de 3,000 a 13,000 cps, cuando se mide por un viscómetro Brookfield ajustado con un eje o aguja #27 a 10 rpm a 25°C. El rango de pH de la loción de fluticasona tópica puede estar en el rango de aproximadamente 4 a 7. Se pueden emplear amortiguadores convencionales en la formulación de loción para lograr el rango de pH. Los amortiguadores incluyen, pero sin estar limitados a, citrato de sodio/ácido cítrico, fosfato de sodio dibásico/ácido cítrico, y semejantes . Opcionalmente, se puede usar los preservativos convencionales en la presente invención. Preferiblemente, los preservativos empleados en la formulación deberán pasar los estándares de la Farmacopea de Norteamérica, Farmacopea Británica y Farmacopea Europea. Los preservativos preferidos incluyen, pero sin estar limitados a, imidurea, metilparabeno, propilparabeno y semejantes, y combinaciones de los mismos. El tratamiento de las condiciones de la piel con la loción de la presente invención, se realiza aplicando la loción a las áreas afectadas a ser tratadas. El régimen de tratamiento es variado de paciente a paciente y condición a condición. En general, la loción de fluticasona se aplica una vez o dos veces al día a un área de tratamiento. Preferiblemente, la loción de la presente invención, se usa para tratar la dermatitis atópica, manifestaciones inflamatorias y pruríticas y dermatsis de respuesta a los corticoesteroides .

La loción de la presente invención es producida de una manera convencional mezclando los ingredientes a temperaturas elevadas (tales como de 45-80°C) y luego se enfría la mezcla para lograr una emulsión aceite en agua, homogénea, blanda. Los siguientes ejemplos solo ilustran las composiciones de loción de la invención y no están construidas como limitativas del alcance de la invención. A menos que se indique de otra forma, todos los porcentajes en peso se basan en el peso total de la composición.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Se preparó una loción de propionato de fluticasona de 0.05% en peso, tópica, de acuerdo con la presente invención que tiene la siguiente composición. Ingrediente ( % en ] peso) Alcohol cetoestearílico, NF 5 . 00 Miristato de isopropilo, NF 1 . 00 Dimeticona 360, NF 1 . 00 Cetomacrogol 1000, BP 1 . 00 Propilenglicol, USP 10 . 00 Imidurea, NF 0.30 Metilparabeno, USP 0.20 Propilparabeno, USP 0.10 Ácido cítrico (anhidro), USP 0.05 Citrato de sodio, USP 0.08 Agua purificada, USP resto Ejemplo 2 Se preparó una formulación de loción de propionato de fluticasona 0.05% en peso de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% p) Alcohol cetoesteorílico, NF 5.25 Miristato de isopropilo, NF 2.00 Propilenglicol, USP 0.00 Ceteth-20 0.75 Imidurea, NF 0.20 Metilparabeno, USP 0.20 Propilparabeno, USP 0.10 Acido cítrico (anhidro) 0.05 Fosfato de sodio dibásico 0.06 Agua purificada, USP resto Ejemplo 3 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% p) Propionato de fluticasona 0.05 Alcohol cetoesteorílico 5.0 Aceite mineral 3.0 Miristato de isopropilo 3.0 Ceteth-20 0.75 Propilenglicol 0.0 Acido cítrico (anhidro) 0.05 Fosfato de sodio dibásico 0.06 Imidurea 0.20 Agua resto Ejemplo 4 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% p) Propionato de fluticasona 0.05 Alcohol cetoesteorílico 5.25 Aceite mineral 1.0 Miristato de isopropilo 1.0 Ceteth-20 0.75 Propilenglicol 10.0 Acido cítrico (anhidro) 0.05 Fosfato de sodio dibásico 0.06 Imidurea 0.20 Agua resto Ejemplo 5 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% p) Propionato de fluticasona 0.05 Alcohol cetoesteorílico 5.0 Aceite mineral 10.0 Miristato de isopropilo 5.0 Ceteth-20 0.75 Propilenglicol 10.0 Acido cítrico (anhidro) 0.05 Fosfato de sodio dibásico 0.06 Imidurea 0.20 Agua resto Ejemplo 6 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% p) Propionato de fluticasona 0.05 Alcohol cetoesteorílico 7.0 Miristato de isopropilo 2.5 Dimeticona 2.5 Cetomacrogol 1000 1.0 Propilenglicol 10.0 Acido cítrico (anhidro) 0.05 Citrato de sodio 0.075 Imidurea 0.30 Agua resto Ejemplo 7 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% P) Propionato de fluticasona 0. .05 Alcohol cetoesteorílico 7. ,0 Miristato de isopropilo 5. ,0 Dimeticona 2. ,5 Cetomacrogol 1000 1. ,0 Propilenglicol 10.0 Acido cítrico (anhidro) 0. 05 Citrato de sodio 0. 075 Imidurea 0. 30 Agua resto Ejemplo 8 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% P) Propionato de fluticasona 0. ,05 Alcohol cetoesteorílico 6. ,0 Miristato de isopropilo 2. ,0 Cetomacrogol 1000 1. ,0 Propilenglicol 10.0 Acido cítrico (anhidro) 0. 05 Citrato de sodio 0. 075 Imidurea 0. 30 Agua resto Ejemplo 9 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (* -. p) Propionato de fluticasona 0. 05 Alcohol cetoesteorílico 4. 7 Miristato de isopropilo 3. 75 Dimeticona 3. 75 Cetomacrogol 1000 1. 0 Propilenglicol ÍC i.O Acido cítrico (anhidro) 0.05 Citrato de sodio 0.075 Imidurea 0.30 Agua resto Ejemplo 10 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% p) Propionato de fluticasona 0.05 Alcohol cetoesteorílico 2.4 Miristato de isopropilo 2.5 Dimeticona 5.0 Cetomacrogol 1000 1.0 Propilenglicol 10.0 Acido cítrico (anhidro) 0.05 Citrato de sodio 0.075 Imidurea 0.30 Agua resto Ejemplo 11 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% p) Propionato de fluticasona 0.01 Alcohol estearílico 5.0 Miristato de isopropilo 3.0 Dimeticona 3.0 Ceteth-20 0.75 Propilenglicol 5.0 Imidurea, NF 0.20 Metilparabeno, USP 0.20 Propilparabeno, USP 0.10 Agua resto Ejemplo 12 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% P) Propionato de fluticasona 0, .01 Alcohol estearílico 2. .5 Aceite mineral 1. ,0 Miristato de isopropilo 1. ,0 Dimeticona 1. ,0 Cetomacrogol 1000 0. .5 Propilenglicol 15.0 Imidurea, NF 0. ,20 Metilparabeno, USP 0. ,20 Propilparabeno, USP 0. ,10 Agua resto Ejemplo 13 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% p) Propionato de fluticasona 0.1 Alcohol cetílico 7.0 Aceite mineral 2.0 Miristato de isopropilo 2.0 Dimeticona 2.0 Cetomacrogol 1000 1.5 Propilenglicol 10.0 Imidurea, NF 0.20 Metilparabeno, USP 0.20 Propilparabeno, USP 0.10 Agua resto Ejemplo 14 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% p) Propionato de fluticasona 0. .1 Alcohol estearílico 7. .0 Aceite mineral 2. ,5 Dimeticona 2. ,5 Ceteth-20 1. ,0 Propilenglicol 15 >.0 Imidurea, NF 0. ,20 Metilparabeno, USP 0. 20 Propilparabeno, USP 0. .10 Agua resto Ejemplo 15 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (* * p) Propionato de fluticasona 0. ,1 Alcohol cetoestearílico 5. ,0 Aceite mineral 2. ,5 Dimeticona 1. ,0 Tween(R) 40 0. ,5 Propilenglicol ÍC ).0 Imidurea, NF 0. 20 Metilparabeno, USP 0. 20 Propilparabeno, USP 0. 10 Agua resto Ejemplo 16 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% p) Propionato de fluticasona 0.1 Alcohol estearílico 5.25 Aceite mineral 5.0 Brig(R)78 2.0 Propilenglicol 5.0 Imidurea, NF 0.20 Metilparabeno, USP 0.20 Propilparabeno, USP 0.10 Agua resto Ejemplo 17 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente ( * ' p) Propionato de fluticasona 0 . 05 Alcohol cetílico 2 . 0 Miristato de isopropilo 5 . 0 Cetomacrogol 1000 0 . 5 Propilenglicol ÍC ) . 0 Imidurea, NF 0 . 20 Metilparabeno, USP 0.20 Propilparabeno, USP 0.10 Agua resto Ejemplo 18 Se preparó una loción tópica de propionato de fluticasona de acuerdo con la presente invención, teniendo la siguiente composición.

Ingrediente (% P) Propionato de fluticasona 0.05 Alcohol cetílico 2.5 Dimeticona 5.0 Cetomacrogol 1000 1.0 Propilenglicol 10.0 Imidurea, NF 0.20 Metilparabeno, USP 0.20 Propilparabeno, USP 0.10 Agua resto Se midieron la actividad anti-inflamatoria tópica de las formulaciones de propionato de fluticasona usando un ensayo de vasoconstricción (McKenzie and Stoughton, Arch. Dermatol., 86, 608(1962)). Se colocaron aproximadamente 0.1 mi del producto fármaco de los Ejemplos 1-18 en un área de 2 cm de aspecto plantar de cada brazo del voluntario. Los sitios de aplicación se protegieron con un protector para prevenir la remoción o extensión. Los sitios de aplicación no se obstruyeron. Después de aproximadamente 16 horas de contacto, los protectores de protección se eliminaron y los sitios se lavaron y se secaron cuidadosamente. Las evaluaciones del vasoconstrictor de la piel se preformaron en una escala de 4 puntos (0 [sin blanqueado] -3 [blanqueado marcado] ) a puntos del periodo correspondientes a 2, 3, 6, 8, y 24 horas después de la remoción del fármaco. Los datos fueron usados para calcular la respuesta de blanqueado promedio y el área bajo la curva (AUC) para el blanqueado contra el tiempo. Entre más alto sea el registro, promedio o área bajo la curva (AUC) , será más potente tópicamente. Los resultados son tabulados en la Tabla 1.

Tabla 1 *Resultados de 17 voluntarios Las lociones de fluticasona de la presente invención muestran registros de vasoconstricción superiores que la crema de fluticasona. Como se muestra por el conjunto de datos de 17 pacientes, la potencia de vasoconstricción de las lociones de fluticasona es mayor que la crema. La loción de fluticasona de la presente invención se ha probado que es inesperadamente superior en términos de eficacia y seguridad. Se realizaron evaluaciones usando el Ensayo del Vasoconstrictor. Las evaluaciones también usaron un modelo humano para predecir la potencia clínica de los corticoesteroides en (1) ensayos de eficacia y seguridad controlada y (2) sujetos con una dermatosis de respuesta a los corticoesteroides, dermatitis atópica. Las evaluaciones de seguridad y eficacia se realizaron en la loción de fluticasona 0.05% aplicando la loción extensivamente a todas las regiones del cuerpo; cabeza y cuello (incluyendo la cara) , tronco, extremidades superiores y extremidades inferiores. La potencia de la loción de fluticasona, como se determina por el Ensayo del Vasoconstrictor, fue mayor que la crema de fluticasona de media potencia (Crema CUTIVATE ) . La potencia de la loción de fluticasona fue menor que las preparaciones de corticoesteroides de alta potencia. La aplicación de la formulación de la loción durante 4 semanas resulta en una carencia del perfil de evento adverso, superior, de efectos laterales comúnmente encontrados, que se encuentran usando corticoesteroides en el rango de potencia medio a alto. Se evaluó la presente loción de fluticasona en vista de las consecuencias de la eficacia proyectada a partir del Ensayo del Vasoconstrictor (Ensayo VC) en humanos y se corroboró por las consecuencias de eficacia en ensayos clínicos controlados por el vehículo multicentro. Fue altamente deseable para la formulación de la loción mostrar las respuestas tanto sistémicas (supresión del eje suprarrenal) como local (atrofogénico) a los corticoesteroides. La loción de fluticasona fue inesperadamente superior en ambas categorías, y particularmente superior porque no se observó atrofia (basado en los signos asociados) aún en la región más susceptible (es decir, la cara, la cabeza y el cuello) . El Ensayo del Vasoconstrictor (Ensayo VC: McKenzie and Stoughton) es un ensayo dermatológico estándar usado para predecir la potencia de las formulaciones de corticoesteroides. La potencia se refiere tanto a la potencial de efecto lateral como a la eficacia en el tratamiento de dermatosis ligera a blanda. Las reacciones de interés particular incluyen adelgazamiento de la piel (atrofia, incluyendo telangectasia) , y supresión del eje suprarrenal, el cual puede ocurrir más frecuentemente (1) bajo oclusiones o (2) cuando se emplean corticoesteroides de potencia superior. En el ensayo VC, la loción de fluticasona 0.05% se comparó con la potencia baja (Loción HYTONE™) , potencia media (Crema CUTIVATE™; y crema de fluticasona 0.05%) y potencia alta (Crema TEMOVATE TM; Loción ELOCONTM) . La potencia se estimó para dos poblaciones de sujetos (Intento para Tratar y respuestas Positivas) e incluye 3 valoraciones como resultado: registro de blanqueo promedio de 2 horas, y bajo la curva de registro del blanqueo en el tiempo (AUC) y Blanqueo promedio ponderado de 5 puntos de tiempo. Los resultados de la población "que responde" se resume en la Tabla 2. Tabla 2 Los resultados muestran que la loción de fluticasona de la presente invención tiene una potencia inesperadamente alta para una composición basada en la loción. Además, como se muestra en la Tabla 3, críticamente para la presencia de fluticasona en la loción de la presente invención se estableció por la comparación entre la aplicación del vehículo sólo (la loción de fluticasona menos el propionato de fluticasona) y la loción de fluticasona.

Los estudios FPL10005, FPL3003 y FPL30004 usan la siguiente formulación para loción de 0.05% de fluticasona.

Ingrediente (% en peso) Propionato de fluticasona (micronizado) 0.05 Alcohol cetoestearílico, NF 5.0 Miristato isopropílico, NF 1.0 Dimeticona 360, NF 1.0 Éter cetoestearílico de polioxietileno (20), NF 1.0 Propilenglicol, USP 10.0 Imidurea, NF 0.14 Metilparabeno, NF 0.17 Propilparabeno, NF 0.06 Ácido cítrico (hidro) , USP 0.05 Citrato de sodio, USP 0.08 Agua purificada, USP resto (también QSAD) Tabla 3 *sujetos que muestran > 50% de aclarado de lesiones "Veh." es la formulación únicamente del vehículo Los datos de la Tabla 3 muestran que la loción de fluticasona es más que dos veces tan efectiva como el vehículo. En una aplicación una vez al día, las diferencias (%) entre el vehículo solo y la loción de fluticasona son 40% y 45% (FPL30004 y FPL30003, respectivamente) . La ventaja de la loción de propionato de fluticasona sobre el control del vehículo fue inesperadamente superior. Es equivalente señalar que el porcentaje de aplicación de loción de fluticasona fue la mitad del porcentaje de aplicación preferida de dos veces por día. La seguridad sistémica de la loción de fluticasona (estudio FPL10005) fue valorada utilizando la medición de respuestas suprarrenales para una prueba de inmunidad de cosintropina (ACTH?-29) y medir los niveles de plasma de cortisol tanto antes como 30 minutos después de la prueba de inmunidad de ACTH. El eje HPA se consideró suprimido si la respuesta del cortisol a la prueba de inmunidad fue menor que 18 ug/dL. Estos estudios se condujeron en poblaciones pediátricas desde 3 meses a 5 años de edad. A causa de que los niños tienen una proporción alta de masa corporal a la superficie, que la población es considerada de más riesgo que los adultos . En estos estudios las formulaciones de fluticasona se probaron siguiendo un curso de 3 ó 4 semanas de doble aplicación diaria de la loción de fluticasona por al menos 35% del área de la superficie corporal con moderado eczema severo. Los resultados se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4 Respuesta al cortisol - niveles de plasma = 18 ug/dL de supresión indicada Estos datos muestran que la loción de fluticasona no inhibe la receptividad o capacidad de respuesta suprarrenal a la estimulación de ACTH. La loción CUTIVATE™ produce la supresión suprarrenal baja cuando se evalúa por la prueba de estimulación con cosintropina (ACTH?-2_) en sujetos pediátricos. Este grupo de edad podría esperarse que es la más susceptible a efectos colaterales de corticoesteroides. No se notó supresión suprarrenal para la loción CUTIVATE™. Estos resultados fueron inesperadamente superiores basados en los estimados de potencia del Ensayo de VC. El tratamiento de las enfermedades de la piel con corticoesteroide tópicos es de particular interés cuando la piel es delgada (por ejemplo, la cara) debido al efecto colateral de atrofia potencial. La atrofia de la piel y signos asociados con la atrofia (tales como telangectasia) se observaron en estudios de seguridad (Supresión o Inhibición del Eje HPA) y eficacia (ensayos fundamentales de multicentro) . La loción de fluticasona no muestra cambios asociados a la atrofia (véase la Tabla 4) . Además, se valoró el potencial atrofogénico en dos ensayos de multicentro grande (FPL30003, N=110 tratado con fluticasona); FPL30004; N= 111 tratado con fluticasona) . Los sujetos tuvieron dermatitis atópica moderada a severa. Después de la administración diaria una vez hasta por 4 semanas, no se atribuyen signos asociados o de atrofia al tratamiento con fármacos . Basado en los resultados observados en el Ensayo de VC (usado para predecir la potencia clínica), se esperó (1) que el beneficio terapéutico podría ser solo ligeramente más que aquél para la Crema CUTIVATE™ y (2) que los efectos colaterales podrían reflejar aquellos observados para la Crema CUTIVATETM. Los resultados fueron inesperados porque la formulación de loción fue más efectiva que, y superior a, la crema. A la mitad de la proporción de aplicación de la loción de fluticasona, se observó una falta de efectos colaterales. Esta observación fue inesperada puesto que la aplicación de esteroides de potencia similar típicamente causa algunos efectos colaterales. Como se señala aquí para la loción, la falta de efectos colaterales tanto sistémicos (supresión del Eje HPA) como locales, aún en áreas sensibles tales como la cara (región de la cabeza y cuello) fue inesperada. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que muchas modificaciones y equivalentes de los mismos se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se describe en las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una loción tópica caracterizada porque comprende : aproximadamente 0.005 a 1.0% en peso de fluticasona, o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptables; aproximadamente 1.0 a 10.0% en peso de un alcohol graso de 14 a 20 átomos de carbono o mezclas de los mismos; aproximadamente 1.0 a 5.0% en peso de al menos un agente acondicionador de la piel; aproximadamente 5.0 a 15.0% en peso de propilenglicol; hasta aproximadamente 10.0% en peso de aceite mineral o parafina blanda blanca; y el resto en agua. 2. Una loción tópica caracterizada porque comprende : aproximadamente 0.005 a 1.0% en peso de propionato de fluticasona; aproximadamente 3.0 a 7.0% en peso de un alcohol graso de 14 a 20 átomos de carbono, o mezclas de los mismos; aproximadamente 0.5 a 3.0% en peso de al menos un agente acondicionador de la piel; aproximadamente 0.25 a
2. 2.0% en peso de al menos un tensioactivo; aproximadamente 7.0 a 12.0% en peso de propilenglicol; hasta aproximadamente 10% en peso de aceite mineral o parafina blanda, blanca; y el resto en agua.
3. 3. La loción de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende menos de aproximadamente 5.0% en peso de dimeticona.
4. 4. La loción de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque además comprende menos de aproximadamente 5.0% en peso de dimeticona.
5. 5. La loción de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el éster farmacéuticamente aceptable de fluticasona es propionato de fluticasona.
6. 6. La loción de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: aproximadamente 0.05% en peso de propionato de fluticasona, aproximadamente 5.0% en peso de alcohol cetoestearílico, aproximadamente 1.0% en peso de miristato de isopropilo, aproximadamente 1.0% en peso de dimeticona, aproximadamente 1.0% en peso de cetomacrogol, aproximadamente 10.0% en peso de propilenglicol, menos de aproximadamente 0.30% en peso de imidurea, menos de aproximadamente 0.20% en peso de metilparabeno, menos de aproximadamente 0.10% en peso de propilparabeno, aproximadamente 0.05% en peso de ácido cítrico (anhidro), aproximadamente 0.08% en peso de citrato de sodio, y el resto en agua purificada.
7. 7. La loción de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: aproximadamente 0.05% en peso de propionato de fluticasona, aproximadamente 5.25% en peso de alcohol cetoestearílico, aproximadamente 2.0% en peso de miristato de isopropilo, aproximadamente 10.0% en peso de propilenglicol, aproximadamente 0.20% en peso de imidurea, aproximadamente 0.20% en peso de metilparabeno, aproximadamente 0.10% en peso de propilparabeno, y el resto en agua purificada.
8. 8. La loción de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una viscosidad de aproximadamente 2,000 a 17,000 cps cuando se mide por un viscosímetro Brookfield ajustado con un eje o pivote #27 a 10 rpm a 25°C.
9. 9. La loción de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque tiene la fórmula aproximadamente 5.25% en peso de alcohol cetoestearílico, aproximadamente 2.0% en peso de miristato de isopropilo, aproximadamente 10.0% en peso de propilenglicol, aproximadamente 0.20% en peso de imidurea, aproximadamente 0.20% en peso de metilparabeno, aproximadamente 0.10% en peso de propilparabeno, y el resto en agua purificada.
10. 10. La loción de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una viscosidad desde aproximadamente 3,000 a 13,000 cps cuando se mide por un viscosímetro Brookfield ajustado con un eje o aguja #27 a 10 rpm a 25°C.
11. 11. La loción de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque tiene una viscosidad desde aproximadamente 3,000 a 13,000 cps cuando se mide por un viscosímetro Brookfield ajustado con un eje o aguja #27 a 10 rpm a 25°C.
12. 12. La loción de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está libre de aceite mineral o de parafina blanda, blanca.
13. 13. La loción de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque está libre de aceite mineral o parafina blanca, blanda.
14. 14. El uso de la loción de conformidad con la reivindicación 1, para incrementar la potencia vasoconstrictora de la fluticasona.
15. 15. El uso de la loción de conformidad con la reivindicación 2, para incrementar la potencia vasoconstrictora del propionato de fluticasona.
16. 16. Un proceso para preparar una loción de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: mezclar los ingredientes citados en la reivindicación 1 a una temperatura elevada; y enfriar la mezcla.
17. 17. Un proceso para preparar una loción de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: mezclar los ingredientes citados en la reivindicación 1 a una temperatura elevada; y enfriar la mezcla.
18. 18. Una loción tópica caracterizada porque comprende : aproximadamente 0.005 a en forma aproximada 1.0% en peso de fluticasona, o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptables; una concentración efectiva de espesamiento de al menos un espesante; una concentración efectiva de acondicionamiento de al menos un agente acondicionador de la piel; una cantidad efectiva emulsificante de un tensioactivo, y el resto en agua.
19. 19. La loción de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la loción tiene un registro de blanqueo promedio de 2 horas de por lo menos aproximadamente 2.1, un AUC de al menos aproximadamente 26.7, y un blanqueo medio promedio de al menos aproximadamente 1.5.
20. 20. La loción de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la loción es química y físicamente estable por al menos 6 meses a 40°C.
21. 21. Un método para trata una condición de la piel, caracterizado porque comprende: proporcionar una loción que incluye aproximadamente 0.005 a en forma aproximada 1.0% en peso de fluticasona, o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptables; aproximadamente 1.0 a 10.0% en peso de un alcohol graso de 14 a 20 átomos de carbono o mezclas de los mismos; aproximadamente 1.0 a 5.0% en peso de al menos un agente acondicionador de la piel; aproximadamente 5.0 a en forma aproximada 15.0% en peso de propilenglicol; menos de aproximadamente 10.0% en peso de aceite mineral o parafina blanda, blanca; y el equilibrio en agua; y aplicar la loción a la piel que tiene la condición de la piel.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la condición de la piel es dermatosis de respuesta a los corticoesteroides, dermatitis atópica, inflamación, eczema, eritema, papulación (formación de pápulas o erupciones) , escamación, erosión, exudación, encostrado o pruritis.
23. 23. La loción tópica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la loción tiene un registro o marca de blanqueo promedio de 2 horas de al menos aproximadamente 2.1, un AUC de al menos aproximadamente 26.7, y un blanqueo promedio ponderado de al menos aproximadamente 1.5.
24. 24. La loción de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la loción es química y físicamente aceptable por al menos 6 meses a 40°C. MEJORADA RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un loción de fluticasona que tiene actividad vasoconstrictora y antiinflamatoria, mejoradas, y superiores que la potencia esperada. La loción de fluticasona contiene 0.05 por ciento en peso de propionato de fluticasona y un vehículo de aceite en agua que incluye 1 excipientes. La loción de fluticasona es inesperadamente eficaz en tanto que exhibe un perfil de seguridad mejorado.