CN1326350A - 具有改进的血管收缩活性的氟替卡松洗剂 - Google Patents

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Abstract

具有增强血管收缩和抗炎活性的氟替卡松洗剂,其比预期效果更高。所述氟替卡松洗剂含有0.05重量百分比的丙酸氟替卡松和包括赋形剂的水包油载体。该氟替卡松洗剂效果出人意外地好,并且显示改进的安全性。

Description

具有改进的血管收缩活性的氟替卡松洗剂
发明领域
本发明通常涉及含有氟替卡松的洗剂。
发明背景
丙酸氟替卡松是一种具有抗炎、止痒和血管收缩活性的甾体类药物。丙酸氟替卡松膏(0.05％)以商品名CUTIVATE膏出售。每克CUTIVATE膏(0.05％)含有在基质中的0.5mg丙酸氟替卡松，其中的基质由丙二醇、矿物油、鲸蜡硬脂醇、ceteth-20、肉豆蔻酸异丙酯、缓冲剂和防腐剂组成。
矿物油是已知的封闭剂。已知在局部给药中，封闭能够提高局部甾体药物的血管收缩力。通过提高血管收缩力，甾体药物的效果得到增强。然而，封闭剂例如矿物油等可能降低局部制剂的美感，因为这些栓塞剂赋予皮肤一种令人难受的油腻感。通过去除封闭剂或明显降低封闭剂的浓度，可以预期甾体药的血管收缩效果会降低。因此，局部甾体制剂的效果降低。
令人意外地，降低封闭剂的浓度后，本发明的氟替卡松洗剂显示增强的氟替卡松血管收缩效力。从而提高了该甾体药物的有效性。同霜剂相比，本发明的氟替卡松洗剂还在较大区域明显增强药物的感官特性和伸展特性。特别地，本发明的氟替卡松洗剂比氟替卡松霜剂具有更强的血管收缩活性。该氟替卡松洗剂还全身安全，显示显著的血管收缩力和良好的抗炎活性。
发明概述
本发明一方面是一种局部洗剂，含有约0.005-1.0重量％的氟替卡松或其可药用盐或其可药用酯、有效增稠浓度的至少一种增稠剂、有效调理浓度的至少一种皮肤调理剂和有效乳化量的表面活性剂。除非另有说明，所有百分比均指重量百分比(即w/w，wt％等)。除非另有说明，术语“约”或“大约”是指：按照各个成分、所述组合物或本发明的功能，邻近于等效叙述范围的值例如重量百分比。另外，除非另有说明，叙述范围(如重量百分比或碳原子)包括各个特定值或等同于该范围内的值。
本发明另一方面是用于治疗皮肤疾病(即皮肤学疾病)的局部氟替卡松洗剂。该洗剂含有：约0.005-1.0重量％的氟替卡松或其可药用盐或酯；约1.0-10.0重量％的C14-C20脂肪醇或其混合物；约1.0-5.0重量％的至少一种皮肤调理剂；约5.0-15.0重量％的丙二醇；高达约10.0重量％的矿物油或白软石蜡，平衡剂为水。该洗剂还任选含有添加剂例如防腐剂和缓冲剂。
本发明另一方面还涉及局部氟替卡松洗剂，含有：约0.005-1.0重量％的丙酸氟替卡松；约3.0-7.0重量％的C14-C20脂肪醇或其混合物；约0.5-3.0重量％的至少一种皮肤调理剂；约0.25-3.0重量％的至少一种表面活性剂；约7.0-12.0重量％的丙二醇；高达约10重量％的矿物油或白软石蜡；在水中优选在纯化水USP中平衡。
本发明还有另一个方面是治疗皮肤疾病的方法。皮肤疾病(或皮肤学疾病)包括但不限于：皮质类固醇反应性皮肤病、特应性皮炎、炎症、湿疹、红斑、丘疹形成、脱皮、糜烂、渗出(oozing)、结硬皮和瘙痒。该方法包括提供一种洗剂，再把该洗剂施用于生有皮肤疾病的皮肤，其中所述洗剂包括：约0.005-1.0重量％的氟替卡松或其可药用盐或酯；约1.0-10.0重量％的C14-C20脂肪醇或其混合物；约1.0-5.0重量％的一种或多种皮肤调理剂；约5.0-15.0重量％的丙二醇；高达约10.0重量％的矿物油或白软石蜡，在纯化水中平衡。优选地，所述洗剂具有至少约2.1的2小时平均漂白分数、至少约26.7的AUC、至少约1.5的平均均衡漂白。本发明洗剂还具有的优点是40℃下保存至少6个月后仍然保持物理学和化学稳定性。优选实施方案的详细描述
在本发明制剂中，氟替卡松或其可药用盐或酯(优选丙酸氟替卡松)的浓度为0.005-1.0重量％、优选0.005-0.5重量％、更优选约0.005-约0.1重量％。在该制剂中，C14-C20脂肪醇或其混合物用作增稠剂和/或稳定剂。其例子包括但不限于鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇。C14-C20脂肪醇的浓度为约1.0-10.0重量％、优选约3.0-7.0重量％、更优选约4.0-6.0重量％。
本发明洗剂可以含有常规的皮肤调理剂例如润肤调理剂。皮肤调理剂被定义于在CTFA(美容化妆和芬芳协会(Cosmetic Toiletry andFragrance Association))化妆品成分手册(Cosmetic ingredientHandbook，第二版，1992年)中。这样的皮肤调理剂的优选例子包括但不限于胆甾醇、甘油、甘油单硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇以及羊毛脂醇或其混合物。特别优选肉豆蔻酸异丙酯和鲸蜡硬脂醇。所述皮肤调理剂在本发明洗剂组合物中的浓度为约1.0-5.0重量％、优选约1.0-3.0重量％、更优选约1.0-2.0％重量。在优选的实施方案中，把二甲硅油同至少一种皮肤调理剂联合应用。在本发明洗剂组合物中，二甲硅油的浓度可以为占洗剂组合物的高达约5.0重量％、优选约0.5-3.0重量％、更优选约1.0-2.0重量％。
在局部制剂中应用至少一种常规表面活性剂以形成本发明的水包油乳液洗剂。例如，所述表面活性剂可以包括但不限于：C14-C20脂肪醇的聚氧化亚烷基氧化物和聚氧化亚烷基脱水山梨醇酯或其混合物。优选的表面活性剂包括CETOMACROGOL 1000(Crodor Inc)、CETETH-20、吐温40或BRIG78。所述表面活性剂的浓度为约0.25-3.0重量％、优选约0.5-2.0重量％、更优选约0.75-1.5重量％。
任选地，把矿物油或软白石蜡以相对少的量加入到本发明洗剂中充当皮肤调理剂。本发明洗剂还可不含有矿物油和/或软白石蜡，或者这些物质的含量可高达约10.0重量％。该洗剂还可含有高达约5.0重量％或高达约2.0重量％的皮肤调理剂。
在本发明的洗剂制剂中，丙二醇的浓度可以为约5.0-15.0重量％、优选约7.0-12.0重量％、更优选9.0-11.0重量％。
在25℃下，通过装有#27转轴的Brookfield粘度计在10转/分钟下测量，所述氟替卡松洗剂的粘度可以为约2,000-17,000厘泊(cps)、优选约3,000-13,000厘泊。
所述局部氟替卡松洗剂的pH值为约4-7。可以在所述制剂中应用常规缓冲剂来达到该pH范围。所述缓冲剂包括但不限于：柠檬酸钠/柠檬酸和磷酸氢二钠/柠檬酸等。
任选地，本发明可应用常规防腐剂。优选地，所述制剂所用的防腐剂应该符合美国药典、英国药典和欧洲药典标准。优选的防腐剂包括但不限于：imidurea、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯等及其混合物。
通过把本发明洗剂用于待治疗的感染区域来完成用本发明的洗剂对皮肤疾病的治疗。根据病人和症状的不同，治疗方案也需要作相应变化。通常来说，把所述氟替卡松洗剂以1或2次每天的频率应用于治疗区域。优选地，应用本发明洗剂治疗特应性皮炎、炎症、瘙痒症状和皮质类固醇反应性皮肤病。
本发明洗剂可以按照传统方式制备：在高温(例如45-80℃)下混合所述成分，然后冷却混合物以得到平滑的、均匀的水包油乳液。
下列实施例仅仅举例说明本发明的洗剂组合物，其不能被认为是限定本发明的范围。除非另有说明，所有重量百分比均基于组合物的总重量而计。
                      实施例
                     实施例1
制备本发明的局部0.05重量％丙酸氟替卡松洗剂，其具有下列组成：
    成分                            (重量百分比)
    鲸蜡硬脂醇，NF                  5.00
    肉豆蔻酸异丙酯，NF              1.00
    二甲硅油360，NF                 1.00
    聚乙二醇1000单鲸蜡基醚，BP       1.00
    丙二醇，USP                     10.00
    Imidurea NF                     0.30
    对羟基苯甲酸甲酯，USP            0.20
    对羟基苯甲酸丙酯，USP            0.10
    柠檬酸(无水)，USP                0.05
    柠檬酸钠，USP                    0.08
    纯化水，USP                     平衡
                    实施例2
制备本发明的局部0.05重量％丙酸氟替卡松洗剂，其具有下列组成：
    成分                            (重量百分比)
    鲸蜡硬脂醇，NF                  5.25
    肉豆蔻酸异丙酯，NF              2.00
    丙二醇，USP                     0.00
    Ceteth-20                      0.75
    Imidurea NF                    0.20
    对羟基苯甲酸甲酯，USP           0.20
    对羟基苯甲酸丙酯，USP           0.10
    柠檬酸(无水)，USP               0.05
    磷酸氢二钠，USP                 0.06
    水，USP                         平衡
                 实施例3制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                            (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                    0.05
    鲸蜡硬脂醇                      5.0
    矿物油                          3.0
    肉豆蔻酸异丙酯                  3.0
    Ceteth-20                      0.75
    丙二醇                          0.0
    柠檬酸(无水)                    0.05
    磷酸氢二钠                      0.06
    Imidurea                       0.20
    水                             平衡
                  实施例4制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                            (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                    0.05
    鲸蜡硬脂醇                      5.25
    矿物油                          1.0
    肉豆蔻酸异丙酯                   1.0
    Ceteth-20                       0.75
    丙二醇                          10.0
    柠檬酸(无水)                    0.05
    磷酸氢二钠                      0.06
    Imidurea                       0.20
    水                             平衡
                  实施例5制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                            (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                     0.05
    鲸蜡硬脂醇                       5.0
    矿物油                          10.0
    肉豆蔻酸异丙酯                   5.0
    Ceteth-20                       0.75
    丙二醇                          10.0
    柠檬酸(无水)                     0.05
    磷酸氢二钠                       0.06
    Imidurea                        0.20
    水                              平衡
                  实施例6制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                            (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                    0.05
    鲸蜡硬脂醇                      7.0
    肉豆蔻酸异丙酯                  2.5
    二甲硅油                        2.5
    聚乙二醇1000单鲸蜡基醚           1.0
    丙二醇                          10.0
    柠檬酸(无水)                    0.05
    柠檬酸钠                        0.075
    Imidurea                        0.30
    水                              平衡
                  实施例7制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                         (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                   0.05
    鲸蜡硬脂醇                     7.0
    肉豆蔻酸异丙酯                 5.0
    二甲硅油                       2.5
    聚乙二醇1000单鲸蜡基醚          1.0
    丙二醇                         10.0
    柠檬酸(无水)                   0.05
    柠檬酸钠                       0.075
    Imidurea                       0.30
    水                             平衡
                  实施例8制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                         (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                    0.05
    鲸蜡硬脂醇                      6.0
    肉豆蔻酸异丙酯                  2.0
    聚乙二醇1000单鲸蜡基醚          1.0
    丙二醇                         10.0
    柠檬酸(无水)                    0.05
    柠檬酸钠                        0.075
    Imidurea                        0.30
    水                              平衡
                  实施例9制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                            (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                    0.05
    鲸蜡硬脂醇                      4.7
    肉豆蔻酸异丙酯                  3.75
    二甲硅油                        3.75
    聚乙二醇1000单鲸蜡基醚           1.0
    丙二醇                          10.0
    柠檬酸(无水)                    0.05
    柠檬酸钠                        0.075
    Imidurea                        0.30
    水                              平衡
                  实施例10制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                        (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                    0.05
    鲸蜡硬脂醇                      2.4
    肉豆蔻酸异丙酯                  2.5
    二甲硅油                        5.0
    聚乙二醇1000单鲸蜡基醚          1.0
    丙二醇                         10.0
    柠檬酸(无水)                    0.05
    柠檬酸钠                        0.075
    Imidurea                       0.30
    水                             平衡
                  实施例11制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                            (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                    0.01
    硬脂醇                          5.0
    肉豆蔻酸异丙酯                  3.0
    二甲硅油                        3.0
    Ceteth-20                      0.75
    丙二醇                          5.0
    Imidurea，NF                   0.20
    对羟基苯甲酸甲酯，USP           0.20
    对羟基苯甲酸丙酯，USP           0.10
    水                             平衡
                  实施例12制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                         (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                    0.01
    硬脂醇                          2.5
    矿物油                          1.0
    肉豆蔻酸异丙酯                  1.0
    二甲硅油                        1.0
    聚乙二醇1000单鲸蜡基醚           0.5
    丙二醇                          15.0
    Imidurea，NF                    0.20
    对羟基苯甲酸甲酯，USP            0.20
    对羟基苯甲酸丙酯，USP            0.10
    水                              平衡
                  实施例13制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                         (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                    0.1
    鲸蜡醇                          7.0
    矿物油                          2.0
    肉豆蔻酸异丙酯                  2.0
    二甲硅油                        2.0
    聚乙二醇1000单鲸蜡基醚           1.5
    丙二醇                          10.0
    Imidurea，NF                    0.20
    对羟基苯甲酸甲酯，USP            0.20
    对羟基苯甲酸丙酯，USP            0.10
    水                              平衡
                  实施例14制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                         (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                    0.1
    硬脂醇                          7.0
    矿物油                          2.5
    二甲硅油                        2.5
    Ceteth-20                      1.0
    丙二醇                          15.0
    Imidurea，NF                    0.20
    对羟基苯甲酸甲酯，USP            0.20
    对羟基苯甲酸丙酯，USP            0.10
    水                              平衡
                  实施例15制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                            (重量百分比)
    丙酸氟替卡松                     0.1
    鲸蜡硬脂醇                       5.0
    矿物油                           2.5
    二甲硅油                         1.0
    吐温40                         0.5
    丙二醇                           10.0
    Imidurea，NF                     0.20
    对羟基苯甲酸甲酯，USP             0.20
    对羟基苯甲酸丙酯，USP             0.10
    水                               平衡
                  实施例16制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                   (重量百分比)
    丙酸氟替卡松              0.1
    硬脂醇                    5.25
    矿物油                    5.0
    Brig78                  2.0
    丙二醇                    5.0
    Imidurea，NF              0.20
    对羟基苯甲酸甲酯，USP      0.20
    对羟基苯甲酸丙酯，USP      0.10
    水                        平衡
                  实施例17制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                   (重量百分比)
    丙酸氟替卡松              0.05
    鲸蜡醇                    2.0
    肉豆蔻酸异丙酯            5.0
    聚乙二醇1000单鲸蜡基醚    0.5
    丙二醇                   10.0
    Imidurea，NF             0.20
    对羟基苯甲酸甲酯，USP     0.20
    对羟基苯甲酸丙酯，USP     0.10
    水                       平衡
                  实施例18制备具有下列组成的本发明局部丙酸氟替卡松洗剂：
    成分                   (重量百分比)
    丙酸氟替卡松              0.05
    鲸蜡醇                    2.5
    二甲硅油                  5.0
    聚乙二醇1000单鲸蜡基醚             1.0
    丙二醇                            10.0
    Imidurea，NF                      0.20
    对羟基苯甲酸甲酯，USP              0.20
    对羟基苯甲酸丙酯，USP              0.10
    水                                平衡
应用血管收缩分析测定丙酸氟替卡松制剂的局部抗炎活性(参见Mckenzie and Stoughton，Arch.Dermatol.，88，608(1962))。
把约0.1ml的实施例1-18得到的药物产品置于各个志愿者前臂的手掌部位的2cm2区域。用护罩保护用药部位以防止药物的移动或污染。用药部位不被闭合。经大约16小时接触后，移开护罩，轻轻清洗用药部位，并使其干燥。
在相应于除去药物后的第2、3、6、8和24小时时间点，按照4个等级进行皮肤血管收缩评价(0[不变白]-3[显著变白])。用这些数据计算平均变白反应以及变白反应对时间的曲线下面积(AUC)。分数、平均漂白值或曲线下面积的分数越高，局部作用越强。结果如表1所示。
                            表1
测定值* 实施例1洗剂 实施例2洗剂 CUTIVATE(丙酸氟替卡松)乳膏，比较实施例
AUC平均漂白值 28.71.58 26.71.49  21.41.22
注：“*”17个志愿者的结果。
本发明的氟替卡松洗剂显示比氟替卡松乳膏有更高的血管收缩分数。从上述17例患者的数据显示，氟替卡松洗剂的血管收缩强度高于乳膏的强度。
本发明的氟替卡松洗剂被证明具有意外好的安全性和有效性。应用血管收缩分析进行测试。测试应用人模型以预测皮质类固醇在(1)可控制的有效性和安全性试验中以及在(2)患有皮质类固醇反应性皮炎、特应性皮炎的患者中的临床效果。对0.05％的氟替卡松洗剂进行安全性和有效性测试时，把该洗剂大面积地应用于所有身体部位：头和颈(包括脸)、躯干、上肢和下肢。
如通过血管收缩分析所测定的那样，本发明氟替卡松洗剂的效力强于中效的氟替卡松乳膏(CUTIVATETM膏)，但其效果弱于高效的皮质类固醇制剂。应用该洗剂制剂4周显示出较好的副作用特性，没有在应用中高效皮质类固醇时所遇到的通常遇到的副作用。
从对人进行的血管收缩测试(VC测试)得到预见效果评价本发明的氟替卡松洗剂，通过多中心载体对照的临床试验效果确证上述评价结果。非常希望本发明洗剂显示皮质类固醇的全身(肾上腺轴抑制(adrenal axis suppression)反应和局部(发生萎缩)反应。令人意外地，本发明氟替卡松洗剂在这两方面的效果都非常好，其尤其优秀的表现在于：即使在较敏感的区域(例如面部和头颈区域)也没有观察到萎缩发生(根据相关征兆)。
血管收缩测试(VC测试；McKenzie和Stoughton)是一种用于预测皮质类固醇制剂效果的标准皮肤病学测试。在轻度到重度皮肤病的治疗中，收缩强度同副作用和治疗效果有关。具体相关的反应包括：皮肤变薄(萎缩包括毛细管扩张)和肾上腺轴抑制，这些情况在(1)闭合状态下或(2)当应用高效皮质类固醇时更经常发生。
在VC测试中，用0.05％氟替卡松洗剂同低效(HYTONETM洗剂)、中效(CUTIVATETM乳膏和0.05％氟替卡松乳膏)和高效(TEMOVATETM乳膏；ELOCONTM洗剂)相比较。通过两组患者(治疗组和阳性反应组)评价其效果，该效果包括3项结果测试：2-小时平均漂白分数、时间-漂白分数曲线下面积(AUC)和从5个时间点得到的平均漂白平均值。反应者群的结果如表2所示。
                      表2
治疗品 效果                 反应者群
2小时分数     AUC 平均漂白平均值
TEMOVATETMTM 高 2.7     36.6     2.0
ELOCONTMTM 高 2.2     33.4     1.8
氟替卡松洗剂(0.05％) 中高 2.1     26.7     1.5
CUTIVATETM乳膏 中 1.8     21.4     1.2
HYTONETM洗剂 低 0.8     9.5     0.6
上述结果显示：对于基于洗剂的组合物，本发明氟替卡松洗剂具有令人意外的高效力。
另外，如表3所示，通过比较单独应用载体的组合物(从氟替卡松洗剂组份中去除丙酸氟替卡松)和氟替卡松洗剂，确定了本发明制剂中氟替卡松含量的临界值。FPL10005、FPL3003和FPL30004研究应用了下列0.05％氟替卡松洗剂乳剂。
    成分                         (重量百分比)
    丙酸氟替卡松(微粉化)            0.05
    鲸腊硬脂醇，NF                  5.0
    肉豆蔻酸异丙酯，NF              1.0
    二甲硅油360，NF                1.0
    聚氧乙烯(20)鲸腊硬脂基醚，NF    1.0
    丙二醇，USP                    10.0
    imidurea，NF                   0.14
    对羟基苯甲酸甲酯，NF            0.17
    对羟基苯甲酸丙酯，NF            0.06
    柠檬酸(无水)，USP               0.05
    柠檬酸钠，USP                   0.08
    纯化水，USP                    平衡(同时QSAD)
                              表3
研究组 诊断 应用 患者数 结果(清除)(％)
FPL30003 特应性皮炎 QD，长达4周 FPL(110)载体(110) FPL(78％)*载体(33％)
FPL30004 特应性皮炎 QD，长达4周 FPL(111)载体(107) FPL(68％)*载体(28％)
*显示＞50％清除损害的患者，“载体”指仅仅含载体的制剂。
表3的数据显示：氟替卡松洗剂的效果大于载体效果的两倍。在一天一次的应用中，仅仅含载体的制剂与氟替卡松洗剂之间的差别(％)是40％和45％(分别指FPL30004和FPL30003)。所述丙酸氟替卡松洗剂与载体对照物相比其优点是令人意外地高。值得注意的是：氟替卡松洗剂的应用频率是每天两次的优选应用频率的一半。
通过测定替可克肽ACTH1-29攻击的肾上腺素反应性以及测定ACTH攻击前和攻击30分钟后氢化可的松的血浆含量来评价氟替卡松洗剂(FPL10005研究)的全身安全性。如果该攻击的氢化可的松反应小于18μg/gL，则认为HPA轴受到了抑制。应用3月龄-5周岁的儿童进行这些研究。由于儿童体重-表面积比值高，它们被认为比成人患病危险性更高。
在这些研究中，对于患有中度至重度湿疹的患者，把氟替卡松洗剂以每天两次的频率用药于患者的至少35％身体表面区域，3或4周后测试氟替卡松制剂。结果如表4所示。
                    表4氢化可的松反应－血浆含量＝18μg/dL指示抑制
研究 制剂 肾上腺反应#被抑制/总量
FPL10005 洗剂 0/42
这些数据显示：氟替卡松洗剂没有抑制ACTH刺激的肾上腺反应。在儿科患者中，通过替可克肽(ACTH1-29)刺激试验测定，CUTIVATETM洗剂产生低的肾上腺抑制。该年龄组被认为对皮质类固醇的副作用最敏感。没有观察CUTIVATETM洗剂的肾上腺抑制。基于VC测试的效果，这些结果显示出人意料的好。
对于皮肤薄的部位(如脸部)，由于可能的萎缩副作用，用局部皮质类固醇治疗皮肤疾病是特别令人担忧的。在安全性(HPA轴抑制)和有效性(多中心枢轴试验)中对皮肤萎缩以及萎缩相关性症状(例如毛细管扩张)进行了监测。本发明氟替卡松洗剂显示没有萎缩相关性变化(见表4)。另外，在两个大的多中心试验中(FPL30003，N＝110，用氟替卡松治疗；FPL30004；N＝111，用氟替卡松治疗)评价了萎缩发生的可能性。这些患者患有中度至重度的特应性皮炎。每天给药一次，给药时间长达4周后，药物治疗没有出现萎缩或相关症状。
基于VC测试(用于预测临床效果)观察到的结果，预计：(1)其治疗效果仅仅略好于CUTIVATETM乳膏和(2)其副作用反映CUTIVATETM乳膏所观察到的副作用。出人意料的是：本发明制剂比该乳膏更有效，并且优于该乳膏。如果以一半的应用频率应用氟替卡松洗剂，观察到没有副作用。上述结果是不能预料的，因为应用同样效果的甾体类药物通常引起一些副作用。对于此处描述的洗剂，即使对于敏感部位如脸部(头颈区域)也没有全身(HPA轴抑制)和局部副作用，这是料想不到的。
显然，本领域技术人员可以在不偏离本发明的精神和范围(如权利要求所述)的前提下对本发明作出许多修改和替换。

Claims (24)

1.局部洗剂，含有：约0.005-1.0重量％的氟替卡松或其可药用盐或酯；约1.0-10.0重量％的C14-C20脂肪醇或其混合物；约1.0-5.0重量％的至少一种皮肤调理剂；约5.0-15.0重量％的丙二醇；高达约10.0重量％的矿物油或软白石蜡；和水作为平衡剂。
2.局部洗剂，含有：约0.005-1.0重量％的丙酸氟替卡松；约3.0-7.0重量％的C14-C20脂肪醇或其混合物；约0.5-3.0重量％的至少一种皮肤调理剂；约0.25-2.0重量％的至少一种表面活性剂；约7.0-12.0重量％的丙二醇；高达约10重量％的矿物油或软白石蜡；和水作为平衡剂。
3.权利要求1的洗剂，其还含有小于约5.0重量％的二甲硅油。
4.权利要求2的洗剂，其还含有小于约5.0重量％的二甲硅油。
5.权利要求1的洗剂，其中所述氟替卡松的可药用酯为丙酸氟替卡松。
6.权利要求1的洗剂，含有：约0.05重量％的丙酸氟替卡松；约5.0重量％的鲸蜡硬脂醇；约1.0重量％的肉豆蔻酸异丙酯；约1.0重量％的二甲硅油；约1.0重量％的聚乙二醇单鲸蜡基醚；约10.0重量％的丙二醇；小于约0.30重量％的imidurea；小于约0.20重量％的对羟基苯甲酸甲酯；小于约0.10重量％的对羟基苯甲酸丙酯；约0.05重量％的柠檬酸(无水)；约0.08重量％的柠檬酸钠，和水作为平衡剂。
7.权利要求1的洗剂，含有：约0.05重量％的丙酸氟替卡松；约5.25重量％的鲸蜡硬脂醇；约2.0重量％的肉豆蔻酸异丙酯；约10.0重量％的丙二醇；约0.20重量％的imidurea；约0.20重量％的对羟基苯甲酸甲酯；约0.10重量％的对羟基苯甲酸丙酯，和水作为平衡剂。
8.权利要求1的洗剂，当应用装有#27转轴的Brookfield粘度计以10转/分钟的转速在25℃测定时，其粘度为约2,000-17,000厘泊。
9.权利要求2的洗剂，含有：约5.25重量％的鲸蜡硬脂醇；约2.0重量％的肉豆蔻酸异丙酯；约10.0重量％的丙二醇；约0.20重量％的imidurea；约0.20重量％的对羟基苯甲酸甲酯；约0.10重量％的对羟基苯甲酸丙酯，和水作为平衡剂。
10.权利要求1的洗剂，当应用装有#27转轴的Brookfield粘度计以10转/分钟的转速在25℃测定时，其粘度为约3,000-13,000厘泊。
11.权利要求2的洗剂，当应用装有#27转轴的Brookfield粘度计以10rpm的转速在25℃测定时，其粘度为约3,000-13,000厘泊。
12.权利要求1的洗剂，其不含有矿物油或软白石蜡。
13.权利要求2的洗剂，其不含有矿物油或软白石蜡。
14.权利要求1的洗剂在增强氟替卡松血管收缩效果中的应用。
15.权利要求2的洗剂在增强氟替卡松血管收缩效果中的应用。
16.制备权利要求1的洗剂的方法，包括：把权利要求1所述的成分在高温下混合，然后冷却所述混合物。
17.制备权利要求1的洗剂的方法，包括：把权利要求1所述的成分在高温度下混合，然后加热所述混合物。
18.局部洗剂组合物，包括：约0.005-约1.0重量％氟替卡松或其可药用盐或酯；有效增稠粘度的至少一种增稠剂；有效调理浓度的至少一种皮肤调理剂；有效乳化量的表面活性剂，和水作为平衡剂。
19.权利要求18的洗剂，其中该洗剂具有至少约2.1的2-小时平均漂白分数，至少约26.7的AUC和至少约1.5的平均漂白平均值。
20.权利要求18的洗剂，其中该洗剂在40℃下至少6个月保持化学和物理稳定性。
21.治疗皮肤疾病的方法，包括：提供一种洗剂，所述洗剂含有约0.005-约1.0重量％的氟替卡松或其可药用盐或酯；约1.0-约10.0重量％的C14-C20脂肪醇或其混合物；约1.0-约5.0重量％的至少一种皮肤调理剂；约5.0-约15.0重量％的丙二醇；小于约10.0重量％的矿物油或软白石蜡；和水作为平衡剂；然后把该洗剂施用于患有皮肤疾病的皮肤。
22.权利要求21的方法，其中所述皮肤疾病为皮质类固醇-反应性皮肤病、特应性皮炎、炎症、湿疹、红斑、丘疹形成、脱皮、糜烂、渗液、结硬皮或瘙痒。
23.权利要求21的局部洗剂，其中该洗剂具有至少约2.1的2-小时平均漂白分数，至少约26.7的AUC和至少约1.5的平均漂白平均值。
24.权利要求21的洗剂，其中该洗剂在40℃下至少6个月保持化学和物理稳定性。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR032362A1 (es) * 2000-08-14 2003-11-05 Glaxo Group Ltd Formulacion topica estable de una emulsion de aceite en agua y proceso para su preparacion
US7897587B2 (en) 2004-09-03 2011-03-01 Nycomed Us Inc. Topical dermatological formulations and use thereof
US20090233891A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Glenmark Generics Ltd. Pharmaceutical lotion comprising fluticasone propionate
US11957753B2 (en) 2010-11-22 2024-04-16 Bausch Health Ireland Limited Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration
US8809307B2 (en) 2010-11-22 2014-08-19 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration
US20140371179A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 Professional Compounding Centers Of America Methods and Compositions for Treating Esophageal Diseases
WO2016205001A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Valeant Pharmaceuticals North America Topical compositions comprising a corticosteroid and a retinoid for treating psoriasis
US10653656B2 (en) 2018-04-05 2020-05-19 Bausch Health Ireland Limited Topical pharmaceutical compositions for treating skin conditions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004580L (sv) * 1980-06-19 1981-12-20 Draco Ab Farmaceutisk beredning
GB8630913D0 (en) * 1986-12-24 1987-02-04 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB9103764D0 (en) * 1991-02-22 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Compositions
WO1994014472A1 (en) * 1992-12-22 1994-07-07 The Regents Of The University Of California Method for inhibition of cell adhesion to receptors containing selectins

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