CN1993106A - 新的皮肤病学的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的皮肤病学的组合物及用于活化皮肤生长因子和生长受体的相关方法。本发明的组合物作用于滤泡细胞及其他皮肤靶标以诱导毛发生长、促进真皮细胞修复和增强皮肤健康。

Description

新的皮肤病学的组合物
相关申请
该申请要求在2003年6月4提交的相同的标题的美国临时申请60/475,829的优先权，其全部内容在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及新的皮肤病学组合物及用于活化皮肤生长因子和生长受体的相关方法。本发明的组合物作用于滤泡细胞及其他皮肤靶标以诱导毛发生长、促进真皮细胞修复和增强皮肤健康。
发明背景
自由基形成多与包括组织损伤的机体不良事件密切相关。与常规临床经验相反，本发明利用自由基形成实现皮肤病学健康的显著增强。
虽然含有过渡金属的组合物和酶已经用于治疗皮肤疾病和刺激毛发生长，这些组合物没有使用控制的氧化还原反应以达到理想的皮肤病学的临床终点。
例如，美国专利号5,888,522公开与一种或多种离子型的过渡金属如铜、铟、锡、锌或其盐复合的蛋白胨消化液，其被认为在治疗多种的皮肤疾病中有用。Fujii等的日本专利号2002332217中，公开含有辅酶Q的刺激毛发组合物。
美国专利号6,544,531公开：(1)视黄醇或维生素A用于降低皮肤细纹、皱纹和斑点的色素沉着；(2)羟基酸，并且尤其α-羟基酸用于增加皮肤表面的透明度、提高细胞更新和增加皮肤光泽和光滑度；和(3)抗坏血酸具有皮肤渗透和胶原合成活性。美国专利号6,544,531公开组合物，该组合物包括：如类视色素并且优选视黄醇；皮肤病学活性酸；和挥发碱，例如氢氧化铵。
用于皮肤疾病的治疗和促进毛发生长的改善的皮肤护理组合物的需要的持续存在，该组合物利用控制的自由基形成及/或化学刺激剂达到想要的皮肤病学临床终点如真皮细胞修复或滤泡刺激。
发明目的
本发明的目的为提供用于皮肤、皮肤疾病的治疗和促进毛发生长的改善的皮肤护理组合物。
本发明的目的为提供用于皮肤疾病的治疗和促进毛发生长的改善的皮肤护理组合物，该组合物利用控制的自由基形成及/或适度的化学刺激剂达到想要的皮肤病学的临床终点。
本发明的更进一步的目的为提供改善的皮肤治疗组合物以用于皮肤疾病的治疗和促进毛发生长，该组合物利用控制的自由基形成及/或温和适度的化学刺激剂实现真皮细胞修复和滤泡刺激。
发明内容
根据上述目的，本发明提供改善的皮肤治疗组合物以用于皮肤、皮肤疾病的治疗和促进毛发生长，该组合物利用控制的自由基形成及/或适度的化学刺激剂实现真皮细胞修复和滤泡刺激。本发明的组合物包括脱皮剂、过氧化剂和微量金属催化剂的新的协同联用。这些组合物可用来提供有用的毛发生长改善、皮肤改善(在状况、紧致性和表观)，以治疗创伤、皮肤炎症和用于缓解虫咬病痛。
更具体而言，本发明优选的组合物包括氧化还原剂剂、优选如含有烯二醇的组分如抗坏血酸衍生物或二羟基马来酸衍生物、皮肤病学可接受的含有过渡金属的组分如组氨酸亚铁，载体和任选皮肤病学活性酶的组分如辅酶CoQ10(在一些本发明的毛发护理制剂中可用作组分)以及任选脱屑/脱皮剂，优选如皮肤病学可接受的酸或酯。在本发明的组合物中，氧化还原剂剂，优选含有烯二醇的组分如抗坏血酸衍生物或其他的氧化还原剂(redux剂)如二羟基马来酸，与含有过渡金属的组分进行氧化反应以产生过氧化氢并增强真皮的健康和毛发生长。在另一个实施方案中，有效量的局部发热产生剂及/或化学刺激剂用于本组合物，代替(即，作为替代)氧化还原剂和含有过渡金属的组分，或作为其补充成分。
如上陈述，本发明的组合物任选含有皮肤病学活性酸如脱屑/脱皮剂，其可为如化妆品用的活性酸或可药用的活性酸，例如，羟基酸、抗坏血酸或其衍生物、硫辛酸、二氢硫辛酸或其组合。
在本组合物施用到皮肤后不久，本发明的组合物提供皮肤状况的显著改善。这种改善涉及在干燥或发炎皮肤中发红或肿胀减少，对皮肤缺陷如组织上不连续性(包括与皮肤年龄有关的那些，如老年斑和角化病)及其他缺陷的改善，并增强皮肤紧致性或颜色。另外，根据本发明的组合物可用来改善损伤或刺激的皮肤。根据本发明的组合物也可用来促进伤口愈合或治疗皮肤炎症或虫咬。显著地，施用到人的头皮的本发明的组合物诱导毛发生长。
在优选的方案中，本发明提供改善的皮肤护理组合物包括硫辛酸、抗坏血酸棕榈酸酯、脱屑乳膏基质、组氨酸亚铁和任选辅酶CoQ10。
本发明在下面的详细说明中更进一步描述。
本发明有意外的结果，即常规皮肤病学科学建议使用抗氧化剂作为抗衰老剂避免自由基形成，然而本发明依赖可控的自由基形成的反应产生过氧化物，主要由于其促进真皮刺激和毛发生长的预期效果。
发明详述
如在此所用，下列术语具有以下各自的意义。此处所用的术语“皮肤病学可接受的”，意思指如此描述的组合物或其组分适合用于和人皮肤接触而没有过度的毒性、不相容性、不稳定性、变态反应等等。
“皮肤病学活性酶的组分”包括线粒体氧化磷酸化的抗氧化转换器如CoQ10。CoQ10(辅酶Q10，泛醌50，2，3-二甲氧-5-甲基6-pentacontdacaenyl-苯醌)作为对通过呼吸链的线粒体复合物I、II和III的电子流的限速载体起重要作用，从而保持或改善线粒体能量(ATP)的产生。其也为一种主要的亲脂性抗氧化剂。该分子存在于线粒体内膜但也与其他细胞内细胞器膜有关。因此CoQ10保持氧化还原活性和电子流穿过不同膜(Villalba，Crane)并保证最佳线粒体功能化。术语“H2CoQ10”指CoQ10的还原形式，或者称为泛醌醇。
在本发明中“氧化还原剂”或“产生过氧化物的氧化还原剂”为产生过氧化氢的试剂。示范的氧化还原剂包括抗坏血酸(以及抗坏血酸盐和抗坏血酸酯及在此详述的其他抗坏血酸衍生物和盐)和二羟基马来酸(其为优选的并可包括酯化的形式)，连同如下阐述的其它化合物，尤其含有烯二醇部分的那些化合物。
烯二醇
在本发明中，抗坏血酸和其衍生物可用作氧化还原剂。适用于本发明的抗坏血酸衍生物包括，但不限于抗坏血酸磷酸镁；抗坏血酸磷酸钠；抗坏血酸钠；和抗坏血酸糖苷。用于本发明的抗坏血酸及其衍生物包括，但不限于辛酸抗坏血酸酯、一酸抗坏酸酯(ascorbyl monoate)、十一烷酸抗坏血酸酯(ascorbyl undeconate)、月桂酸抗坏血酸酯、十三烷酸抗坏血酸酯(ascorbyltrideconate)、肉豆蔻酸抗坏血酸酯、十五烷酸抗坏血酸酯(ascorbylpentadeconate)、棕榈酸抗坏血酸酯、十七烷酸抗坏血酸酯(ascorbylheptadecanate)、硬脂酸抗坏血酸酯、ascorbyl monodecanate和花生酸抗坏血酸酯(ascorbyl arachidate)。用于本发明的抗坏血酸及其衍生物也包括抗坏血酸的金属盐，包括但不限于钠、钙及镁盐。
优选的含有烯二醇的组分包括抗坏血酸衍生物及盐如抗坏血酸-2-硫酸二钾盐、抗坏血酸-2-磷酸半倍镁(sequimagnesium)盐、抗坏血酸-2-多聚磷酸酯半倍镁盐及抗坏血酸-2-硫酸锡。注意在本组合物和方法中，含有烯二醇化合物在一些情况下也可用作皮肤病学可接受的酸或酯(脱屑/脱皮剂)。根据本发明在一些实施方案中，包含二羟基马来酸或其可药用盐的形式为优选的。
“脱屑/脱皮剂”为任选地包含在根据本发明的组合物中的药剂并增强本发明的皮肤外观益处。它们以加速方式启动皮肤的脱皮过程。这是攻击的特异区域，攻击启动真皮(包括毛发)突(processes)中的细胞警报信号以修复发生的损伤。因此，影响作为脱皮过程的部分的真皮最外层的任何物质打算用于本发明。例如，脱屑试剂趋向改善皮肤肌理(如光滑性)。在本领域已知的并适合用于此处的多种的脱屑试剂，包括有机羟基酸(包括α和β羟基酸)如水杨酸、羟基乙酸、乳酸、5-辛酰水杨酸、羟基辛酸(hydroxyoctanoic acid)、羟基辛酸(hydroxycaprylic acid)和羊毛脂脂肪酸。此处适用的脱屑体系包括sulphydryl化合物和两性离子表面活性剂。另外的此处适用的脱屑体系包括水杨酸和两性离子表面活性剂。另外的脱皮剂包括，例如，蛋白酶或肽酶(天然的和生物合成的)以及其它的本领域众所周知的多肽组合物，模仿阿尔法羟酸的模拟生物的化合物并包括肽，成功切割蛋白质的合成的化合物，和生物活性金属如锰，锡和铜(因为其脱皮特性十分不同于其金属催化剂特征而可被包括)以及天然的基于大豆的产物，如Johnson & Johnson Aveeno产品系列中的那些。
相当出乎意料，根据本发明的组合物生产光滑皮肤组织，其似乎通过另外的生长和修复机制(其仿佛通过外层皮肤的除去诱导的)被促进，并且其通过产生过氧化氢被刺激。因此，它是产生细胞生长和修复机制信号的脱皮剂加过氧化氢的联合，其代表涉及皮肤治疗的本发明的重要方面。
术语“皮肤病学可接受的酸或酯”指一些脱屑/脱皮剂并包括羟基酸如α或β羟基酸、多羟基酸或上述任一项的任何组合。优选地，羟基酸是阿尔法羟基酸。α羟基酸的实例包括，但不限于，羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、丙酮酸、柠檬酸或前述任一项的任何组合。因为它们能刺激真皮细胞产生胶原和纤维蛋白原，在一些组合物中阿尔法羟基酸是优选的。Beta羟基酸包括，但不限于水杨酸。硫辛酸和二氢硫辛酸也可被用作皮肤病学可接受的酸或酯。
“皮肤病学可接受的包含过渡金属的组分”包括包含铜、铁、钴、锰或锡如组氨酸铜、组氨酸铁(亚铁)、EDTA亚铁和EDTA铜和去铁草酰胺铁(亚铁)的组合物并能包括其他的盐如这些金属的氯化物、硫酸盐(例如硫酸亚铁铵)、硝酸盐和乳酸盐，其中，包括下述螯合复合物。具体而言优选的过渡金属包括Cu+2、Cu+、Fe+2、Fe+3和Co+2，如以上的讨论，优选为螯合物。不想限定或限制于任何理论，据信过渡金属在本发明的制剂中促进有益的控制的自由基产生中是关键因素。抗坏血酸衍生物与过渡金属的反应有利于有益的过氧化氢的产生。
在本发明的优选的方案中，含有皮肤病学可接受的过渡金属的组分与螯合剂如EDTA、乳酸盐、去铁草酰胺、乙烯二铵硫酸盐和三肽(二甘氨酰-1组氨酸)复合。可用于本发明的另一类螯合物为亚铁o-trensox和亚铁o-trensox，其为基于8-羟基喹啉的铁螯合剂，其不能催化产生生物学上损伤的羟自由基的所谓的Fenton反应。见，J.Am.Chem.Soc.，117，9760(1995)。使用EDTA铁代表优选方案。这种螯合剂复合物的使用在自由基产生中提供有益的反应控制。铁螯合剂，尤其EDTA铁或去铁草酰胺铁，为优选用于本发明。覆盖大量的电离常数的范围或具有大约105最多至大约1053(在这些范围内甚至更优选最多至1043)的亲合常数的选择性的优选的螯合剂，为尤其可用于包含本发明中。
在金属螯合物-抗坏血酸体系中，组氨酸金属螯合物对DNA仅仅导致有限的损伤，而EDTA螯合物不催化能产生损伤羟自由基的Fenton反应。据信，在这些紧密的螯合物中，可以用来解离H2O2的金属离子不足。因此可能没有Fenton反应并且中止DNA断裂。虽然较少紧密结合的过渡金属与抗坏血酸已知导致在体外攻击DNA，抗坏血酸的新的生物学的近期研究证明体内体系含有抗坏血酸和过渡金属，因为抗坏血酸作为防护剂，DNA不被攻击。
金属螯合物的亲合常数
螯合物                               亲合常数
乳酸酮(copper lacate)                1010-1012
组氨酸铜                             1016
EDTA铜                               1023
葡糖酸铜                             106
乳酸亚铁                             1012
组氨酸亚铁                           1016
EDTA亚铁                             1025
去铁草酰胺                           1030
EDTA三价铁                           1025
羟基乙酸                             105
三肽铜(GHG)                          1016
水杨酸三价铁                         1016
儿茶酚三价铁                         1020
从上可见本发明的选择性的催化金属活性能产生多种的治疗有益的结果。金属离子螯合物具有提供或者完全的或限定的接触O2和H2O2的特定排列，以及此外螯合物的电离(或者亲合力)常数足以控制反应的特异性最终产物所有这些是所需要。因此，本发明的范围包括广范围(领域)的金属螯合剂以实现真皮治疗的多种效应。
在本发明中，“皮肤病学可接受的化学剌激物”为用于本发明的任选的组分。在本发明中，这些试剂也可用作氧化还原剂和含有过渡金属的组分的替换。这些为产生适度的和非损伤的皮肤刺激，使暴露于试剂的皮肤的至少一般变红，在一些情况下产生肿胀和相关生理性的应答的试剂。这些试剂已知产生，一种发生在暴露于这些试剂的受影响的血管和组织中的细胞和组织反应的动力学的复合物。这些试剂施用的皮肤典型地以局部反应和形态学改变、从组织中破坏或除去刺激物、导致组织修复或愈合的应答来对这些试剂应答。由这些试剂产生的刺激和对该刺激的生理应答有益地用于本发明。在本发明中，这些试剂可作为补充或代替(即，作为替代)氧化还原剂/含有过渡金属的组分。如下所述，其中这种试剂的实例包括多种蛋白水解酶以及其他的酶、醇，包括谷物酒精(grain spirits)或外用酒精(rubbing alcohol)(异丙醇)、氨水、芳香剂、creosite、桉叶素、桉树油、软皂、刺激表面活性剂、松叶油的酊剂、白杨芽、间苯二酚、间苯二酚软膏、间苯二酚乙酸酯、苏合香、蒽林、蒽林软膏、麝香草酚、百里香、香芹酚、松焦油、煤焦油、焦油、鱼石脂、秘鲁香脂、山金车属(狼的毒物)(Wolf’s bane)、斑蝥、驱虫豆素、甲酸、胶草属、杜松焦油、没药和局部的微热试剂。
在本发明中，“局部的微热试剂”为那些归入皮肤病学可接受的化学刺激剂的类目并在皮肤中诱导很轻微的局部发热的试剂，其可用来更进一步促进皮肤及/或毛囊的刺激。尽管不考虑脱皮剂，在它们刺激皮肤进一步生长上，这些试剂与脱皮剂相似，而且通常不攻击皮肤细胞(在真皮层)。这些试剂产生轻微上升的表皮温度和热原。这些试剂包括，例如辣椒素、胡椒碱、芥子、烟酸、樟脑、薄荷醇，除此以外的其他试剂或刺激物。在本发明中，这些试剂可作为补充或代替(即，作为替代)氧化还原剂和含有过渡金属的组分。
术语“创伤”指皮肤浅表的或局部的伤口如烧伤、割伤、擦伤、抓伤、微小的刺激或手术创伤。术语炎症是指皮肤的炎症，其中刺激被认为是创伤或简单地认为是损伤的皮肤。“损伤的皮肤”为晒伤的、包含真皮的病变、没有达到创伤的水平的刺激或缺陷并且能包括皱纹及其他因自然过程包括年龄、曝晒等等的后果存在的状况。
术语“皮肤光滑性”用来指能触知的皮肤性状，其包含下列的一种或多种：粗糙度、顺应性、弹性、柔软度、摩擦性、干燥度、产生鳞屑和柔韧性。在一些实施方案中，根据本发明的组合物增强包括损伤皮肤的皮肤的光滑性。
“载体”包括适合于局部施用到皮肤的组合物，其中加入主要物质和任选的其他物质以使主要物质和任选的组分以合适的浓度递送到皮肤。因此载体能作为该组合物多种组分的稀释剂、分散剂、溶剂等等，组合物包括保证它们能以合适的浓度被用于和均匀地分配至选定的靶标的颗粒物质和活性物。
载体可为固体、半固体或液体。更优选载体是液体或半固体，如乳膏剂、洗液和凝胶剂。优选地，载体以洗剂、乳膏或凝胶的形式，更优选其具有足够稠度或屈服点以防止微粒沉积。载体本身可以是惰性的或其可具有其固有的皮肤病学益处。载体也应是物理上和化学上与此处描述主要成分相适合，并且应不会过度地削弱稳定性、效应力或其它的与本发明组合物有关的用途益处。优选地，为包含到组合物中以增强活性，将活性组分微粒化。
本发明使用的载体种类根据本组合物希望的产品形式的种类。用于本发明的局部组合物可被制成如在领域已知多种的产品形式。这些包括，但不限于，洗剂、乳膏剂、凝胶剂、棒剂、喷雾、软膏、糊剂和冻(mousses)。这些产品形式可包括几种类型载体，包括但不限于溶液、气雾剂、乳剂、凝胶剂、固体和脂质体。优选载体包含皮肤病学可接受的亲水性的稀释剂。适合的亲水性的稀释剂包括水、有机亲水性的稀释剂如C1-C4一元醇和低分子量二醇和多元醇，包括丙二醇、聚乙二醇(例如，200-600MW)、聚丙二醇(例如，425-2025MW)、甘油、丁烯醇、1，2，4-丁三醇、山梨糖醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、异丙醇、山梨糖醇酯、乙氧基醚、丙氧基化醚及其组合。稀释剂优选是液体。水是尤其优选稀释剂。组合物优选地包括至少大约60％的亲水性的稀释剂。
优选载体包括乳剂，该乳剂包括亲水相，尤其水相，以及疏水相。如脂、油或含油物质。如本领域技术人员所知，亲水相将被分散在疏水相中，或反之亦然，根据组合物的成分分别形成亲水性的或疏水性的分散和连续的相。
在乳剂技术中，术语“分散相”是本领域技术人员熟知的，是指以悬浮在连续相中和由连续相包绕的小颗粒或小滴存在的相。分散相亦称为内在的或不连续相。乳剂可为或包括(如，在三相或其它的多相乳剂中)水包油的乳剂或油包水乳剂如硅油包水乳剂。水包油乳剂典型地包括大约1％至大约50％(优选大约1％至大约30％)的分散疏水相和大约1％至大约99％(优选大约40％至大约90％)的连续亲水相；油包水乳液典型地包括大约1％至大约98％(优选地大约40％至大约90％)的分散的亲水相和大约1％至大约50％(优选大约1％至大约30％)的连续疏水的相。乳剂也可包括凝胶网络，如G.M.Eccleston在流体和半固体的O/W乳剂、化妆品和化妆品类的乳剂稳定性理论的应用(Application of Emulsion Stability Theories to Mobile and SemisolidO/W Emulsions，Cosmetics & Toiletries)中描述的，第101卷，1996年11月，第73-92页，在此引入作为参考。此处优选组合物是水包油乳剂。
在此所用的“治疗有效量”指适量的本发明的组合物，当施加到哺乳动物的皮肤时，增加皮肤水分、降低刺激、增强肤色、减少皱纹、减少皮屑、抑制或者其他治疗炎性疾病包括牛皮癣、刺激皮肤细胞生长或刺激毛囊或毛发生长。
术语“有效量”其中包含术语治疗有效量并且涉及在使用情况下产生预期效果的组合物、化合物或组分的量，无论用途是改善皮肤、毛发生长、创口的治疗、炎症的治疗和减轻虫咬伤。当然，本组合物最终用途可影响被包括在具体的制剂或组合物内的药剂的量。例如，与毛发生长制剂相反，皮肤治疗制剂将降低CoQ10或其它的酶活性组分的量，或有时甚至消除这些组分。伤口愈合制剂将强调包含氧化还原剂与包含过渡金属的组分。
注意到毛发护理制剂可被配制以增加滤泡细胞生长(增加毛囊的尺寸和活性)而不产生周围皮肤的刺激。下列配方与此相关：
Eucerintm                               4.0g
抗坏血酸溶液(15％)                       1.0cc
EDTA铁(1％)溶液                          1.0cc
EDTA溶液                                 2滴
在皮肤试验中上述配方在表皮上显示许多通过活化乳头-真皮层产生的微细的、针尖样的凸起。乳突具有交织的血管和神经。他们滋养各个毛囊。活化作用发生大约2-4小时和根据制剂从轻微到重大并且恢复到正常皮肤情况。配方的生物活性可通过反应的强度和时间判定。上述表明通过不导致DNA自由基损伤的制剂可能具有皮肤生物活性。
注意到可优选的替换的配方包括Eucerintm9.6g、0.2cc的抗坏血酸溶液(15％钠盐溶液)和0.2cc的1.0％重量EDTA亚铁溶液。
下表提供根据本发明的优选组合物的独立组分和其优选重量范围的一般概述。注意在一些情况下，一些组分可按照此处公开的另外任选。在实践本发明中按照此处另外的教导，本领域的一般技术人员可轻易地改变组分的类型和量。
                                      表1
                           推荐独立组分的浓度-重量％
                        创伤               皮肤               毛发
CoQ10
范围                    0.5-15             0-2                0.1-10
优选                    1-3                0.1-0.5            0.5-1.5
最佳                    2                  0.3                2
氧化还原剂
范围                    0.5-10             相同               相同
优选                    0.5-2              相同               相同
最佳                    2.5                相同               相同
金属盐
范围                    0.001-5            0.001-5            0.001-5
优选                    0.01-1             0.01-0.3           0.01-0.3
最佳                    0.5                0.05               0.05
脱皮剂
范围                    0-15               0.5-15             0.1-15
优选                    3-12               相同               相同
最佳                    10                 相同               相同
皮肤刺激剂              微小的到大的量的广泛范围取决于具体的试剂
                        和活性。范围是极大的并且优选大约0.001％至
                        大约10％。
术语“脱皮乳膏剂基质”指乳膏剂基质或洗剂，其包括按重量/重量计算的大约2％至大约20％(优选地，大约5％至大约15％，更优选地大约10％)重量的脱屑/脱皮剂，优选α羟基酸，更优选乙二醇、乳酸或皮肤病学可接受的盐；大约2％至大约20％重量的增塑剂，优选尿素，以大约5％至大约15％的优选量，更优选大约10％以及标准局部化妆品/药物洗剂或乳膏剂基质，其占脱皮乳膏剂基质大约60％至大约96％，更优选地，大约65％到大约93％，更优选大约80％。
本发明的局部组合物可包括多种的任选的组分，只要这种任选的组分是物理上以及化学上与此处描述主要成分相适合，并且应不会过度地削弱稳定性、效应力或其它的与本发明的组合物有关的用途益处。任选的组分可在本组合物的载体中分散、溶解等等。任选的组分包括软化剂、油吸收剂、抗微生物剂、粘合剂、缓冲剂、变性剂、化妆品收敛剂、外用止痛剂、成膜剂、湿润剂、遮光剂、香料、色素、皮肤舒缓和愈合剂、防腐剂、推进剂、经皮穿透增强剂、溶剂、悬浮剂、乳化剂、净化剂、增稠剂、增溶剂、蜡、遮光剂、暗色鞣剂(sunless tanning agents)、抗氧化剂及/或游离基清除剂、螯合剂、抗痤疮剂、消炎剂、脱屑剂/脱皮剂、有机羟酸、维生素和天然的提取物。这种物质非唯一的实例在Harry′s Cosmeticology，第7版，Harry & Wilkinson(HillPublishers，London 1982)；在药物剂型-分散体系(Pharmaceutical DosageForms--Disperse Systems)中；Lieberman，Rieger & Banker，第1卷(1988)和2(1989)；Marcel Decker，.Inc.；在化学和化妆品的制备(The Chemistry andManufacture of Cosmetics)，第2版，deNavarre(Van Nostrand 1962-1965)；和在化妆品科学和技术手册(The Handbook of Cosmetic Science andTechnology)，第1版中描述。Knowlton & Pearce(Elsevier 1993)也可以用于本发明。
用于本发明特别优选抗氧化剂是α硫辛酸，或其可药用的盐形式，优选其的还原形式，其可作为脱皮/脱屑剂或因为其有益的特征单独作为抗氧化剂被包括。这些组分可以按重量大约0.005％至大约10.0％的量，更优选地大约0.01％到大约1％(当用作抗氧化剂而非其替代用途如脱皮/脱屑剂时)加入，因为其对细胞有益的抗氧化效应，这可在根据本发明的化合物所促进的细胞生长和修复机理方面提供益处。
安全和有效量的脱皮/脱屑剂可被加到本发明的组合物中，更优选为本组合物的大约0.1％至大约20％，更优选大约0.2％至大约10％，也优选大约0.5％至大约4％。另外，在皮肤诱导很轻微的局部的发热(“局部轻微的皮肤激动剂(agitant)”)试剂如胡椒(辣椒素)，胡椒碱，芥子，烟酸，樟脑和薄荷醇，其中，也可用于替换脱皮剂或脱屑剂或作为其补充，基本上和脱皮/脱屑剂的量一样。
根据本发明的组合物也可能包括肽如三肽，单独的或与三肽Gly-L-His-L-Lys的金属如铜(II)或锡(II)螯合物及其他肽或已知增强伤口愈合和另外改善皮肤的特征的添加剂的结合。
组合物的pH范围是大约4-9，更优选地5-7，并且更优选地大约6-7。
在下面实施例中，本发明更进一步被描述，其为说明性的与非限定的。除非另作说明，所有百分比，部分和比例是根据总组合物的重量。与所列成分有关的所有这类重量是根据具体的成分量，并且因而不包括溶剂、载体、副产物、填料或属于可购得物质的其它较小成分，除非另作说明。
实施例1
发乳
本发明的发乳是通过在本领域众所周知的皮肤病学的制剂技术将下列组分用指定的重量百分数与合适的载体混合制备。所述的发乳可在室温和常压下配制并且得到的反应容易被控制以生成想要的组合物。
组分                             重量百分数
*CoQ10(亚微粒(submicron))       7
硫辛酸(微粒化)                   3
棕榈酸抗坏血酸酯                 3
**脱皮乳膏剂基质                 86.5
组氨酸亚铁                       0.5
Bio-QtmEssentials来自Julian Whitalcer、Healthy Directions，以70％重量豆油(组合物重量的5％是豆油并且组合物重量的2％是CoQ10)的形式。
**脱皮乳膏利基质用10％重量乳酸偏盐、10％重量尿素和80％的标准局部化妆品/药物洗利或乳膏剂制成(w/w)。
该实施例的发乳可施加到哺乳动物的皮肤上用于增强毛发生长。将该皮肤乳膏剂以大约0.3至0.5gm/cm2的浓度每日两次施加到哺乳动物的头皮上，可在大约3至4个月期间内导致毛发生长刺激。
实施例2
凝胶
本发明的凝胶是通过在本领域熟知的皮肤病学的制剂技术将下列组分用指定的重量百分数与合适的载体混合制备。所述的凝胶可在室温和常压下配制并且得到的反应容易被控制以生成想要的组合物。
组分                            重量百分数
CoQ10(微粒化)                  2
硫辛酸(微粒化)                  3
抗坏血酸棕榈酸酯                3
脱皮剂凝胶基质                  88.5
组氨酸亚铁                      0.5
豆油                            3
该实施例的凝胶可施加到哺乳动物的皮肤以增强皮肤健康，并且状况和pH变化和皮肤紧致性和颜色可被监测。将该凝胶以大约0.3至0.5gm/cm2的浓度每日两次施加至哺乳动物的头皮，在3至4个月内导致毛发生长刺激。
实施例3
洗剂
本发明的洗剂是通过在本领域熟知的皮肤病学的制剂技术将下列组分用指定的重量百分数与合适的载体混合制备。所述的洗剂可在室温和常压下配制并且得到的反应容易被控制以生成想要的组合物。
组分                            重量百分数
CoQ10(溶液化)*                2
硫辛酸(微粒化)                  3
棕榈酸抗坏血酸酯                3
脱皮剂洗剂基质                  91.5
组氨酸铜                        0.5
*Q-Geltm 100，得自Tishcon，Corp.，Westbury，New York。
该实施例的洗剂可施加到哺乳动物的皮肤以增强皮肤健康，并且状况和pH变化和皮肤紧致性和颜色可被监测。将该洗剂以大约0.3至0.5/cm2的浓度每日两次施加至哺乳动物的头皮，在3至4个月内导致毛发生长刺激。
实施例4
软膏
本发明的软膏是通过在本领域熟知的皮肤病学的制剂技术将下列组分用指定的重量百分数与合适的载体混合制备。所述的软膏可在室温和常压下配制并且得到的反应容易被控制以生成想要的组合物。
组分                               重量百分数
CoQ10                             2
硫辛酸(微粒化)                     3
棕榈酸抗坏血酸酯                   3
脱皮剂软膏基质                     91.5
组氨酸铜                           0.5
该实施例的软膏可施加到哺乳动物的皮肤以增强皮肤健康，并且状况和pH变化和皮肤紧致性和颜色可被监测。
将该洗剂以大约0.3至0.5gm/cm2的浓度每日两次施加至哺乳动物的头皮，在3至4个月内导致毛发生长刺激。
实施例5
皮肤乳膏剂
本发明的皮肤乳膏剂是通过在本领域熟知的皮肤病学的制剂技术将下列组分用指定的重量百分数与合适的载体混合制备。所述的皮肤乳膏剂可在室温和常压下配制并且得到的反应容易被控制以生成想要的组合物。
组分                                 重量百分数
CoQ10                            2
硫辛酸(微粒化)                    3
二羟基马来二酸                    1
脱皮乳膏基质                      91.5
组氨酸亚铁                        0.5
该实施例的皮肤乳剂可施加到哺乳动物的皮肤以增强皮肤健康，并且状况和pH变化和皮肤紧致性和颜色可被监测。
将该皮肤乳剂以大约0.3至0.5gm/cm2的浓度每日两次施加至哺乳动物的头皮，在3至4个月内导致毛发生长刺激。
实施例6
皮肤乳膏剂
本发明的皮肤乳膏剂是通过在本领域熟知的皮肤病学的制剂技术将下列组分用指定的重量百分数与合适的载体混合制备。所述的皮肤乳膏剂可在室温和常压下配制并且得到的反应容易被控制以生成想要的组合物。
组分                                重量百分数
CoQ10                              2
硫辛酸(微粒化)                      3
棕榈酸抗坏血酸酯                    3
脱皮乳膏剂基质                      91.5
EDTA铜                              0.5
该实施例的皮肤乳剂可施加到哺乳动物的皮肤以增强皮肤健康，并且状况和pH变化和皮肤紧致性和颜色可被监测。
将该皮肤乳剂以大约0.3至0.5gm/cm2的浓度每日两次施加至哺乳动物的头皮，在3至4个月内导致毛发生长刺激。
实施例7A和B
皮肤乳膏剂
本发明的皮肤乳膏剂是通过在本领域熟知的皮肤病学的制剂技术将下列组分用指定的重量百分数与合适的载体混合制备。所述的皮肤乳膏剂可在室温和常压下配制并且得到的反应容易被控制以生成想要的组合物。
组分A
组分                                重量百分数
CoQ10                              2
硫辛酸(微粒化)                      3
棕榈酸抗坏血酸酯                    3
脱皮乳膏剂基质                      91.5
EDTA亚铁                            0.5
组分B
组分                                重量百分数
CoQ10                              2
硫辛酸(微粒化)                      3
棕榈酸抗坏血酸酯                    3
脱皮乳膏剂基质                      91.9
硫酸亚铁                            0.1
该实施例的皮肤乳剂可施加到哺乳动物的皮肤以增强皮肤健康，并且状况和pH变化和肤色和颜色可被监测。将该皮肤乳剂以大约0.3至0.5gm/cm2的浓度每日两次施加至哺乳动物的头皮的导致在3至4个月内刺激毛发生长。
实施例8
用下列组分将皮肤护理制品制成皮肤乳剂：
CoQ10                              2％
硫辛酸                              3％
棕榈酸抗坏血酸酯                    5％
将该混合物转到用于配制的铝金属管中。该混合物表明以适度的量使毛发生长。然而，当该制剂以每日6(6)次的比率试用时，使人震惊地，它导致毛发脱落。由此实验，我们断定在制剂中有一些生长促进剂如果以合理的量使用可引起毛发生长。
实施例9
实施例8的上述试验导致我们置疑在一些病症中使用抗坏血酸基组分如抗坏血酸作为促氧化剂的熟知做法。我们因此转向被溶于脂肪酸的半流体酯的更简单的如下体系：
CoQ10    2％
硫辛酸    3％。该制剂系列使毛发茂盛生长。不幸的是，该生长的毛发全部是毫毛。我们不能改变该非常短的、细小的毫毛为长的成人毛发。我们断定CoQ10显示导致静止的滤泡以生长毛发的非凡的能力，但在生长成人毛发的活化中需要更多。
实施例10
包含二氢或还原形式的CoQ10(泛醌醇(uibiquinol))的下一个制剂如下：
还原的CoQ10(泛醌醇)           2％
硫辛酸                         3％
棕榈酸抗坏血酸酯               5％
用于包含上述成分的制剂的该皮肤乳膏剂洗剂包含脱皮剂(乳酸)。将该组合物转到铝配制管中。
在仅仅一个月后该组合物开始显示一些活性并在3个月之后被认为是最显著的毛发生长剂。我们断定CoQ10还原形式(水溶性的)的高生物利用度是导致改善结果的原因。同时，通过羟基酸(乳酸)诱导的脱皮机制是起作用的因素。
实施例11
将上述的实施例10的新制剂放入玻璃容器(1)和铝金属管(2)中。样品2基本上更好。结论是铝配制管在成功的毛发生长程序中起一定的作用—这是相当意外的结果。
实施例12
将上述实施例11的两个制剂置于观察下。观察静置时在样品(2)中产生的压力和气味。更多样品由使用不同的脱皮剂乳膏剂的这类制剂制成。气体被确定为氢(H2)并且制剂越呈现酸性产生的气体越多直到其表现得像间歇泉。断定乳酸攻击铝管并且强力地依赖酸性。断定那个合金的金属是重要的并且在显示的毛发生长中表现为重要因素。因此断定痕量金属催化剂是本发明的重要的组分。
实施例13
该实施例的目的是证明二羟基马来酸作为烯二醇化合物的的用途(抗坏血酸作为部分同属类别的扩充)。
将二羟基马来酸DHM用NaOH中和至pH 6.5然后制备15％溶液。
Eucerintm                           7.9g.
DHM(15％)                            1.1cc.
Fe EDTA(1％)                         1.0c.c.
如1％Fe(NH)4SO4.6H2O)的Mohr′s盐溶液和1摩尔的乙二胺四乙酸或FeEDTA.2Na制备催化剂Fe EDTA。然后将10％额外的EDTA加入到最终的催化剂溶液中。
结果
在我的皮肤试验上该制剂产生优良的生物活性。因为需要做动物研究，未做毛发生长试验。该组合物不导致DNA断裂。
实施例14
目的
a)使用Atrac-Tain*作为赋形剂。
b)使用抗坏血酸钠代替棕榈酸抗坏血酸酯
Atrac-Tain                                8.0g
大豆油                                    1.1g
抗坏血酸钠(1.5％)                         1.0cc
CoQ10(微粒化)                            0.2g
乳酸铜(0.5％)                             1.0cc
*包含α羟基酸
该乳酸铜溶液通过加入0.5％硫酸铜五水合物至1摩尔量的乳酸中制备然后用NH4OH将pH调节至6.3。
结果
与豆油的均匀混合物作为CoQ10的载体是很稳定。
当CoQ10橙颜色消失，其扩散到施加的皮肤中。
在我的新的皮肤试验中其产生优良的生物活性效应。
抗坏血酸钠成功地代替棕榈酸抗坏血酸酯。
该制剂与在动物上用于生长毛发的制剂相似。
实施例15
将制剂(2)用Atrac-tain以1比4的比例稀释。
结果
上述制剂的颜色是优良的并且它还是生物活性的。乳酸铜是优良的具有生物活性的螯合物形式(也参见14)
实施例16
目的
使用组氨酸铜作为抗坏血酸钠的催化剂。
在该制剂中没有CoQ10。
Eucerintm                               9.72
组氨酸铜*                           0.03cc
1％
抗坏血酸(1.5％)                      0.25cc.
将一滴饱和的组氨酸溶液加到制剂中。
结果
混合物颜色很好进而证明了皮肤上的生物活性。
对于它在皮肤上的作用，该实施例如同实施例(1)一样取决于铜-(或抗坏血酸反应催化剂)
(1))抗坏血酸反应催化剂。
*该金属催化剂组氨酸铜通过将硫酸铜五水合物加至1摩尔量的组氨酸然后调整pH至6.3制备。该盐是组氨酸铜。
实施例17
Atrac-Tain                            4.8
抗坏血酸1.5％                         0.1cc.
Fe EDTA(1％)                          0.1c.c.
结果
在点样板上证明长期颜色。在皮肤上的显著的生物活性是很满意的。
注意：另一个仅金属-抗坏血酸反应催化剂体系。
实施例18
Aveeno(J & J Cream)                   4.8
抗坏血酸溶液(15％)                    0.1cc
EDTA Fe(1％)                          0.1cc
将一滴EDTA饱和溶液加入并且使之平衡2天。
结果
最初的颜色是优良的，但在老化过程中，它不再同样地好。使用较高浓度的抗坏血酸铁EDTA螯合物，Aveeno混合物在老化过程中转向暗褐色甚至黑色。
注意：在配方中没有α羟基酸，仅有铁-抗坏血酸反应催化剂，然而生物活性是非常好。
实施例19
将稀释实施例(18)中的Aveeno制剂以1-1比例用Aveeno乳剂稀释。
结果
很明确的作用，甚至在该高的稀释度(1-10x)可足够用于商业用途。
仅抗坏血酸-铁催化剂在起作用并且自由基作用对于该反应低于DNA断裂(如在实施例18用Aveeno)
概括
实施例13-19显示如下：
1.抗坏血酸钠能作为棕榈酸抗坏血酸酯的替代物被使用。
2.二羟基马来酸替代抗坏血酸是另一个烯二醇类的实施例。
3.当与抗坏血酸(或烯二醇)联用时，铁和铜紧密螯合以至于不再发生DNA断裂在皮肤上仍显示生物活性。铁明确为活性更强的催化剂金属。
4.对于皮肤上测量生物活性的活化，CoQ10和α羟基酸不是必需的。毛发生长是未知的。
5.豆油是CoQ10穿过皮肤阻碍的优良运载体。
6.J & J Aveeno，Daily Moisturizing Lotion，对于我们的抗坏血酸金属反应催化剂是可接受的赋形剂，只要催化剂用于更稀释的范围。
7.对于抗坏血酸金属反应催化剂，紧密结合的组氨酸铜是可接受的金属催化剂。根据我们的皮肤研究以及人和动物毛发生长研究，以乳酸铜的形式螯合但稍微较差紧密结合的铜是优选催化剂。
反应机理的讨论
迄今为止关于过氧化氢产生我们已经通过我们自己的烯二醇-示踪过渡金属催化剂建立我们的实施例。据信使用我们的皮肤制剂的如此产生的过氧化氢产生细胞信号。过氧化氢是众所周知的细胞信号剂。这激活导致皮肤改善和毛发生长的固有的生长和修复机制。从而，由简单的分子过氧化氢启动真皮细胞的复合物分子生物学。该生物活化的强度通过烯二醇和金属螯合物的量容易控制。铁或铜的金属离子通过螯合剂的选择处于严格的控制下。该控制是如此优良以致于特异性反应象DNA断裂那样可被抑制，而使核生长和修复功能延续。
可能的附加反应
实施例18的试验甚至使用致密金属螯合显示过量的反应性。可能在一些乳膏剂基质中在有我们的抗坏血酸-铁催化剂的情况下可为反应性的组分。发明人能控制这些。这提示烯二醇-金属催化剂的作用不仅仅是产生过氧化氢。生长毛发的皮肤乳剂中的抗坏血酸-金属催化作用，5年前对于我们是还在研究它的作用机制的新发现。实施例6暗示抗坏血酸-金属作为反应催化剂可为我们观察到的毛发生长的因素。
实施例20
制备下列组合物并用实验室试验动物进行试验：
Eucerintm Renewal*                  33.00g
棕榈酸抗坏血酸酯                      1.60g
乳酸铜(Copper Lacate)                 1.5cc 1％溶液
辅酶Q                                 0.6g
豆油                                  1.15
*Eucerintm Renewal得自Beiersdorf，Inc.Wilton，Connecticut，USA。
乳酸铜是1％盐，是硫酸铜五水合物与1摩尔量的乳酸结合得到的。
将该成分对于加入的每种物质用手充分地混合继之以相继的间歇性的高速均浆，当心不要使乳剂过热。将棕榈酸抗坏血酸酯成功分散而具有好的生物利用度。几分钟至几小时后CoQ10自发地出现还原为主要还原型H2CoQ10。利用剧烈搅拌CoQ10被棕榈酸抗坏血酸酯还原，大豆或其它的植物油的存在有益于该还原反应。
如上述的制备的毛发生长组合物用毛发生长的C3H小鼠模型进行评价，2％长压定作为平行对照。6周龄的雌性C3H小鼠购自Taconic Labs并适应环境1周。当所有小鼠被证实处于毛发生长静止期，修剪大约1.5×5cm的小鼠背部的区域并将受试物质每日一次施加到修剪的区域几个星期，周末不给药。也包括被修剪并且未经治疗的对照组小鼠。因为没有提供安慰剂乳膏剂，该研究不评价安慰剂乳膏剂成分关于毛发生长的效应。
用根据本发明的组合物治疗的小鼠在治疗开始的2周在治疗的区域上显示开始毛发生长。此时对照组和长压定治疗组小鼠都没有可见的毛发生长。该结果通过鼠皮的Fontana Mason染色切片的组织学分析被确认。在经本发明的组合物处理的鼠皮切片观察到毛发周期的对碘磺酸亚汞相(anogen phase)的毛囊，但在对照或长压定治疗小鼠中没有观察到。

Claims (35)

1.一种组合物，其以有效量包括：
(a)至少一种产生过氧化物的氧化还原剂；
(b)皮肤病学可接受的包含过渡金属的组分；
(c)载体；
(d)任选地，皮肤病学活性酶的组分；和
(e)任选地，脱皮/脱屑剂，
其中该组合物的pH为大约4～9。
2.权利要求2的组合物，其中：
(a)皮肤病学活性酶的组分是线粒体氧化磷酸化的抗氧化转换器；
(b)所述氧化还原剂是抗坏血酸、抗坏血酸衍化物或盐或二羟基马来酸或盐；和
(c)皮肤病学可接受的包含过渡金属的组分包含铜、铁、钴或锰；和
(d)任选的脱皮/脱屑剂是皮肤病学可接受的酸或酯组合物或多肽组合物。
3.权利要求1或2的组合物，其中：
(a)皮肤病学活性酶的组分是CoQ10或H2CoQ10；
(b)所述氧化还原剂是抗坏血酸酯或盐；和
(c)皮肤病学可接受的包含过渡金属的组分是组氨酸铜、组氨酸亚铁、EDTA亚铁、去铁草酰胺亚铁、EDTA铜或其混合物；和
(d)该脱屑利是α或β羟基酸或其混合物。
4.权利要求3的组合物，其中所述酸是乳酸、水杨酸或其混合物。
5.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中氧化还原剂与皮肤病学可接受的包含过渡金属的组分的重量百分数比例为大约10∶1至大约5∶1。
6.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中氧化还原剂与皮肤病学可接受的包含过渡金属的组分的重量百分数比例为大约6∶1。
7.权利要求1的组合物，该组合物包括按重量大约1％至大约10％的CoQ10、大约1％至10％硫辛酸(微粒化的)、大约1％至10％的棕榈酸抗坏血酸酯、大约80％至95％的脱皮乳膏剂基质和大约0.2％至1.5％的组氨酸亚铁。
8.权利要求1的组合物，该组合物包括按重量大约1％至大约10％的CoQ10、大约1％至10％硫辛酸(微粒化的)、大约1％至10％棕榈酸抗坏血酸酯、大约80％至95％的脱皮乳膏剂基质和大约0.2％至1.5％的EDTA亚铁。
9.权利要求1的组合物，该组合物包括按重量大约1％至大约10％的CoQ10、大约1％至10％硫辛酸(微粒化的)、大约1％至10％棕榈酸抗坏血酸酯、大约80％至95％的脱皮乳膏剂基质和大约0.2％至1.5％的组氨酸铜。
10.权利要求1的组合物，该组合物包括按重量大约1％至大约10％的CoQ10、大约1％至10％硫辛酸(微粒化的)、大约1％至10％棕榈酸抗坏血酸酯、大约80％至95％的脱皮乳膏剂基质和大约0.2％至1.5％的的乳酸铜。
11.权利要求1的组合物，该组合物包括按重量大约1％至大约10％的CoQ10、大约1％至10％重量硫辛酸(微粒化的)、大约1％至10％重量二羟基马来酸、大约80％至95％的脱皮乳膏剂基质和大约0.2％至1.5％的组氨酸亚铁。
12.权利要求1的组合物，该组合物包括按重量大约0.2％至2.0％的CoQ10、大约1％至大约10％的硫辛酸(微粒化的)、大约80％至大约90％的脱皮乳膏剂基质和大约0.001％至大约0.01％的组氨酸亚铁。
13.权利要求1的组合物，该组合物包括按重量大约0.2％至2.0％的CoQ10、大约1％至大约10％的微粒化硫辛酸、大约1％至大约5％的棕榈酸抗坏血酸酯、大约1％至大约5％的豆油、大约80％至大约95％的脱皮乳膏剂基质和大约0.01％至大约0.2％的组氨酸亚铁。
14.根据权利要求1-3任一项的组合物，其中：
1.皮肤病学活性的酶的组分是H2CoQ10；
2.氧化还原剂是抗坏血酸衍生物或盐；和
3.皮肤病学可接受的包含过渡金属的组分是组氨酸铜、组氨酸亚铁、EDTA亚铁、去铁草酰胺亚铁或乳酸铜。
15.根据权利要求3-4和7-13中任一项的组合物，其中CoQ10是亚微粒化的。
16.权利要求1的组合物，该组合物包括微粒化形式的大约0.1％至2.0％CoQ10、大约1％至大约10％的硫辛酸，大约1％至10％的棕榈酸抗坏血酸酯、大约1％至5％的脂肪酸转运油和大约0.01％至大约0.1％的组氨酸亚铁。
17.根据权利要求1-16任一项组合物，其为局部的剂型。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述剂型是皮肤乳膏剂、洗剂、乳剂或凝胶。
19.根据权利要求1-18任一项组合物，该组合物包括有效量的化学刺激剂代替或补充所述氧化还原剂和包含所述过渡金属的组分。
20.根据权利要求19的组合物，其中所述化学刺激剂选自乙醇、异丙醇、氨水、芳香剂、creosite、桉叶素、桉树油、软皂、刺激剂表面活性剂、松叶油酊、白杨芽、间苯二酚、间苯二酚软膏、单乙酸间苯二酚酯、苏合香、蒽林、蒽林软膏、麝香草酚、百里香、香芹酚、松焦油、煤焦油、焦油、鱼石脂、秘鲁香脂、山金车(狼的毒物)、斑蝥、驱虫豆素、甲酸、胶草、杜松焦油、没药、辣椒素、胡椒碱、芥子、烟酸、樟脑、薄荷醇及其混合物。
21.根据权利要求20的组合物，其中所述化学刺激剂选自乙醇、异丙醇、氨水、芳香剂、creosite、桉叶素、桉树油、软皂、刺激剂表面活性剂、间苯二酚、间苯二酚软膏、单乙酸间苯二酚酯、苏合香、蒽林、蒽林软膏、麝香草酚、百里香、香芹酚、鱼石脂、秘鲁香脂、山金车(狼的毒物)、斑蝥、驱虫豆素、胶草、杜松焦油、没药、辣椒素、胡椒碱、芥子、烟酸、樟脑、薄荷醇及其混合物。
22.一种治疗皮肤炎性疾病的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物以皮肤治疗有效量的根据权利要求1-20的组合物。
23.刺激哺乳动物皮肤滤泡的方法，该方法包括局部地给予哺乳动物以治疗有效量的根据权力要求1-20的组合物。
24.一种刺激哺乳动物毛发生长的方法，该方法包括局部给药至哺乳动物皮肤或头皮的区域，其中根据权利要求1-20的治疗有效量的组合物将刺激毛发生长。
25.权利要求23-24的方法，其中哺乳动物是人并且组合物被给药至头皮上。
26.权利要求22的方法，其中哺乳动物是人并且组合物被给给药至头皮上。
27.一种治疗哺乳动物皮肤创伤的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-20的组合物施用至所述创伤。
28.根据权利要求27的方法，其中所述创伤是灼伤、割伤、擦伤、抓伤、较小的刺激或外科手术创伤。
29.一种治疗皮肤损伤的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-20的组合物施用至所述皮肤。
30.一种治疗皮肤以增强其光滑性和表观的方法，该方法包括将根据权利要求1-20任一项的组合物施用至所述皮肤。
31.一种组合物，其有效量地包括：
1.皮肤病学活性酶的组分；
2.至少一种化学刺激剂；
3.载体；和
4.任选地，脱皮/脱屑剂，其中组合物的pH为大约4～9。
34.根据权利要求31的组合物，其中所述化学刺激剂选自乙醇、异丙醇、氨水、芳香剂、creosite、桉叶素、桉树油、软皂、刺激剂表面活性剂、松叶油酊、白杨芽、间苯二酚、间苯二酚软膏、单乙酸间苯二酚酯、苏合香、蒽林、蒽林软膏、麝香草酚、百里香、香芹酚、松焦油、煤焦油、焦油、鱼石脂、秘鲁香脂、山金车(狼的毒物)、斑蝥、驱虫豆素、甲酸、胶草、杜松焦油、没药及其混合物。
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