CN1358494A - 增强局部用的皮肤试剂的渗透的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于增强局部皮肤用试剂渗透进皮肤的组合物和方法,其中所述的组合物至少含有一种活性成分,皮肤调节剂,多聚物乳化剂和植物衍生物。

Description

增强局部用的皮肤试剂的渗透的组合物
本申请是1999年7月27日递交的美国专利申请系列No.09/361,426的延续部分，所述专利申请引入作为参考。
1.发明领域
本发明涉及增强局部用的皮肤试剂渗透进入皮肤的表层和皮层的组合物和方法。更具体地说，涉及至少含有一种活性成分，可以在渗透进皮肤时用多聚物乳化剂增强和调节的皮肤调节剂或营养物，和或者还可包括或聚氧化乙烯醇的组合物。
2.发明背景
在治疗性皮肤护理领域，经常在皮肤上应用局部试剂。为了保证治疗活性，这些试剂必须应用于皮肤，并且允许渗透至表皮和皮层。虽然在概念上是简单的，但这经常证明是艰巨的任务，因为皮肤预定的功能是作为阻止周围环境中的外来物质的设计好的屏障。皮肤的最外层是由角质层，或“角层”组成的，含有几层死的，角质化的和扁平的皮肤细胞。这层是特别难渗透的。它含有约15％的水，70％的蛋白质和15％的脂。占优势的蛋白质是角蛋白。在角质层中，在角蛋白周围形成了角化包被层产生了角化细胞。在这些角化细胞之间是将角化细胞结合在一起的脂类。从这个结构来看，活性成分进入皮肤可以有两条途径。
通常期望，疏水活性成分较恰当地通过细胞间的脂空间渗透过皮肤。但是，亲水活性成分也期望通过跨细胞的途径，即通过角化细胞渗透过角质层。然而，尽管有两条进入途径，大部分局部活性成分还是难于渗透过角质层。另外，如果组合物含有疏水和亲水的活性成分，已知的渗透增强剂的一种类型的活性成分可能不会帮助其它类型的活性成分渗透，事实上可能抑制其它类型活性成分的渗透。
增强局部试剂的渗透的配方产生的另一个问题：增加皮肤中活性试剂的量经常产生过度的皮肤刺激。当然，这是尤其不能令人满意的，特别是对于患有炎症性皮肤疾病或症状的病人。
所以，本发明的目的是提供能够加强局部用的活性试剂的皮肤渗透的释放系统。
本发明的另一目的是提供不仅允许加强活性成分的渗透而且能够调节局部活性成分的释放的释放系统。
本发明还有一个目的是提供能增强活性成分的皮肤渗透能力的同时，对皮肤的刺激性低的释放系统。
增强亲水和/或疏水的局部活性化合物渗透通过皮肤的最外层的新组合物在对皮肤递送治疗剂时是有优点的。我们已经惊人地发现了能够增强和调节局部活性成分的渗透的新组合物。另外，尽管能够增强局部活性剂的渗透性，本发明的组合物对皮肤出乎意料地温和和没有刺激性。
发明概要
本发明的新组合物可以增强疏水或亲水的局部活性试剂的渗透性。本发明的组合物进一步提供增强疏水和亲水试剂的渗透性的方法，以及调节这样的试剂的渗透性的方法。增强疏水活性成分的渗透性的本发明的新组合物至少含有一种疏水或亲水活性试剂，和多聚物乳化剂。这种组合物更优选地含有糖。
能够增强亲水活性试剂的渗透性的本发明的新组合物也可以至少含有一种亲水的增强渗透试剂如聚氧乙烯醇。另外，在本发明的组合物中可以加入辅助加强和调节这样的局部活性试剂的渗透性的其它成分如：多聚物乳化剂，糖和聚氧乙烯醇。含有疏水活性试剂的具有增强渗透性特性的本发明的新组合物也可以至少含有一种亲水的增强渗透试剂如糖。
调节同一组合物中亲水和疏水活性试剂的本发明的新组合物至少含有一种疏水活性试剂，至少一种亲水活性试剂；糖；和聚氧乙烯醇。这样的亲水活性成分可以是糖。
多聚物乳化剂，特别是已经进行了疏水修饰的那些可以用于本发明的组合物。在药物和化妆品组合物中，洗液和奶液已经用作应用局部活性成分的常用释放载体。乳液是含有两种不能混合的液体，通常是油和水的两相系统。为了稳定水中油，可以利用离子或非离子表面活性剂降低使油滴分散在水中的界面张力。不象传统的乳化剂，多聚物乳化剂通过在油滴周围产生凝胶而工作。当这些小滴相互靠近时，它们被凝胶层排斥。在本发明的产品和组合物中优选地利用非离子多聚物乳化剂，更优选地利用已经进行疏水修饰的亲水交联聚合物，最优选地具有约10-约30个碳原子的利用疏水修饰的丙烯酸乳液。最优选地，多聚物乳化剂应该是Pemulen*，可以从B.F.Goodrich Specialty Chemicals of Cleveland，Ohio购买到的丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物。令人吃惊的是，含有结合Pemulen*的配制在本发明的组合物中的亲脂局部活性成分的释放系统能够增强亲脂局部活性成分的渗透性。优选地，多聚物乳化剂在本发明的组合物中的存在量应该约是组合物重量的0.01％到约20％。更优选地，它们的存在量约为组合物重量的0.1％-5％最优选地，它们的存在量应该约是组合物重量的0.1％到约1％。
通常，糖也作为湿润剂存在于药物和化妆品组合物中。在本发明的组合物中，为了改善组合物的皮肤感觉状态而掺入组合物中的糖出人意料地可以提高疏水局部活性成分的渗透性。我们也惊人地发现将疏水修饰的多聚物乳化剂和糖结合增强疏水活性成分的渗透性的程度比两个分开使用时更高。另外，辅助增强渗透性的糖可以是亲水局部活性试剂本身。可以用于本发明的组合物中的糖包括例如抗坏血酸-2-糖苷，寡糖如乳糖和蜜二糖等等。优选地，糖在本发明的组合物中的存在量约是组合物重量的0.01％到20％。更优选地，它们在组合物中的存在量应该约是0.1％到约10％。最优选地，它们在组合物中的存在量应该是约0.1％到约7％。
为了增强亲水局部活性成分的渗透性，可以将聚氧化亚烷醇掺入本发明的组合物中。更优选地，可以在本发明的组合物中掺入聚氧乙烯醇。更优选地，这样的醇如steareth-10-20等等可以掺入本发明的组合物中。优选地，聚氧乙烯醇在本发明的组合物中的存在量应该约是组合物重量的0.01％到20％。更优选地，它们在组合物中的存在量应该约是0.01％到约5％的重量。最优选地，它们在组合物中的存在量应该约为0.01％到约2％的重量。
在含有已经疏水修饰的丙烯酸，糖和聚氧乙烯醇的系统中，组合物出人意料地不仅增强局部活性成分的渗透性，而且可以用于调节活性成分的渗透性。例如，为了增强本发明的配方的治疗优势，通过改变各成分的比例，可以上调或下调疏水或亲水活性试剂的渗透性。根据期望的利益的类型，通过平衡本发明的组合物中的各元件的比例，可以释放适当浓度的局部活性成分。当为了改良皮肤的外观或防止阳光诱导的红斑利用抗坏血酸-2-糖苷时，可以在组合物中利用类维生素A如视黄醇抗皱和防止光损伤。所以，在一些情况中，当另一个作为配方的赋形剂的不需要的亲水成分(例如，引起刺激的EDTA二钠)渗透进皮肤时，为了治疗皱纹上调的视黄醇的益处，可以下调直到得到最大的益处。尽管活性成分的渗透性在增强，但惊人地发现刺激却是最小。
所以，在需要最大程度地将疏水活性成分传递到皮肤并且需要刺激性亲水赋形剂的渗透性下调的组合物中，疏水修饰的丙烯酸，糖和聚氧乙烯醇在这样的组合物中的存在比例应该约为0.001到1000之间。疏水修饰的丙烯酸与聚氧乙烯醇之间的比例应该约为0.001到1000之间。糖与聚氧乙烯醇之间的比例应该约为0.001到1000之间。更优选地，比例应该如下：存在于这样的组合物中的疏水修饰的丙烯酸，糖和聚氧乙烯醇的比例应该约为0.1到约10之间。疏水修饰的丙烯酸与糖的比例应该约为0.1到10之间。疏水修饰的丙烯酸与聚氧乙烯醇之间的比例应该约为0.1到10之间。糖与聚氧乙烯醇的比例应该约为0.1到10之间。
本发明的组合物有助于增强疏水的，同时也已知为亲脂的化合物的皮肤渗透性。更具体地说，可以在本发明的组合物中掺入作为活性试剂的疏水维生素如维生素A和维生素E等等。为了最大地传送亲脂试剂，组合物至少含有一种局部活性试剂和已经疏水修饰的亲水多聚物。将糖和疏水修饰的亲水多聚物结合使用出人意料地增强了活性试剂的传送。
加入聚氧亚烷醇应该能增强任何亲水成分在组合物中的渗透和调节。尽管增强了局部试剂的渗透，组合物惊人地对皮肤是非刺激的。
本领域普通技术人员已知的任何局部剂量形式包括但不限于洗液，凝胶，喷剂，汽雾剂和冻胶。
本发明的组合物应该优选地含有：
(a)具有局部活性量的药物或化妆品活性成分；
(b)约0.01％到约20％的非离子多聚物乳化剂；
(c)非强制性，约0.01％到约20％的糖；和
(d)非强制性，约0.01％到约20％的聚氧乙烯基醇。
优选实施方案的详细技术
本发明提供增强和调节局部试剂的传送的组合物和方法。本发明的组合物包括药物试剂或化妆品活性成分，已经疏水修饰的亲水多聚物，或者糖，或包括聚氧乙烯醇或它们的任何结合体。药物活性成分包括适于局部应用的疏水或亲水特性的任何药物。化妆品活性成分包括适用于化妆品，营养品或皮肤调节剂的任何成分。这些组合物对皮肤也是非刺激的。
可以用于本发明的组合物的药物活性成分是，但不限于抗菌剂，过敏抑制剂，抗粉刺剂，镇痛药，止咳剂，止痒剂，麻醉剂，抗组胺剂，抗感染剂，炎症抑制剂，止吐药，抗胆碱能药，血管收缩剂，血管舒张剂，和伤口愈合促进剂等等。
可以用于本发明的组合物中的化妆品活性成分是，但不限于维生素(例如，维生素B复合物，包括硫胺素，尼克酸，生物素，泛酸，胆碱，核黄素，维生素B6，维生素B12，吡哆醇，肌醇，肉碱，维生素A，C，D，E，K和它们的衍生物，维生素原)，氨基酸和它们的衍生物，本草萃取物，类维生素A，黄酮类化合物，抗毒剂，抗炎剂，皮肤调节剂，皮肤光亮剂，螯合剂，细胞更新增强剂，增色剂，芳香剂，色素和遮光剂等等。优选地，本发明的组合物也含有对皮肤的表观或状况有影响的植物衍生物。
用于本发明的组合物的植物衍生物可以来源于下面的不受限制的植物科：豆科植物，茄科植物，禾本科植物和葫芦科植物。优选地，本发明的组合物含有来自豆科的植物衍生物，特别有用的种类包括大豆，利马豆和黑豆。优选地，植物衍生物含有天然存在的蛋白质，并且也可以包括异黄酮和它们的衍生物，例如，黄豆苷，黄豆苷原，三羟基异黄酮等等。这样的衍生物可以是萃取物形式但不限于这些形式。
本发明的新组合物优选地可以包括液体形式(例如，豆奶)或固体形式(例如，豆粉或豆奶粉)的大豆产品。同样，其它植物的衍生物也可以是液体或固体形式。“大豆产品”的意思可以是从大豆衍生的物质。在一个优选的实施方案中，大豆产品优选地是非热处理的大豆产品。“非热处理的大豆产品”指加工温度低于55℃的大豆产品(因为高于这一温度加工的大豆产品具有失去活性潜能的趋势)。本发明的大豆产品可以含有大豆蛋白质，异黄酮和两个的结合体。
可以包含在本发明的组合物中的大豆产品可以是各种形式的，并且可以通过各种方法制造。例如，可以从过去收获的新鲜大豆中生产豆奶。生产豆奶的一个方法是在去离子的或纯化的水中浸泡大豆几小时，在水化后，再加入少量的水研磨。研磨过程允许萃取豆奶。合并后，过滤豆奶，除去豆和/或豆壳的残余部分。用于本发明的豆奶可以是如上所述的新鲜的豆奶，或从豆粉末和水中制造。可以从大豆研磨大豆粉末，也可以冻干，喷干，或冷冻干燥，得到的豆奶可以过滤或不过滤。另一个例子是利用从冻干的，喷干或冷冻干燥的豆奶制造的豆奶粉末，加入水，并且过滤或不过滤，或匀浆。大豆萃取的其它方法也可以用于生产本发明中利用的活性成分，例如通过乙醇/水的萃取方法。
本发明的组合物可以约含有1％到90％重量的豆制品。不管地理位置，环境因素，收获时间等等，所有大豆种类都可以用于生产本发明的大豆制品。用于本发明的组合物的大豆制品可以具有明显的臭味，这在一些培养物中认为是可耐受的，而在其它培养物中是不希望的。如果需要，利用从已知能生产较少臭味的特异大豆品系得到的大豆制品，包括但不限于氧化酶-2缺陷的大豆和已修饰的糖，等等的大豆可以减少本发明的组合物的臭味。减少配方中的氧水平的方法也可以减少臭味。各种遮掩剂或芳香剂也可以用于减轻臭味。
可以利用防腐剂防止微生物对大豆制品的攻击。防腐剂的例子有苯氧乙醇和对羟基苯甲酸，如对羟基苯甲酸甲酯，和对羟基苯甲酸丙酯。抗毒剂也可以用于延长含有大豆制品的组合物的半衰期和提高稳定性。
在本发明的组合物中利用的遮光剂或紫外遮光剂包括波长范围在UV-A范围(从约320到约400纳米)和UV-B范围(从约280到约320纳米)的紫外光的过滤物。这样的遮光剂的例子包括辛甲氧基肉桂酸酯，甲基亚苄基樟脑，辛基水杨酸酯，phenylbenzidazole，磺酸，羟苯甲酮，氨基苯甲酸，胡莫柳酯，octocrylene，二氧化钛，氧化锌，二苯甲酰甲烷，padimate O，水杨酸曲胺，二羟苯宗，甲基anthanilate，它们的衍生物，和它们的结合，以及本领域技术人员已知的其它化合物。本发明的组合物的特别有用的遮光系统包括辛甲氧基肉桂酸酯和二苯甲酰甲烷的衍生物。
优选地，用于本发明的组合物中的已疏水修饰的亲水多聚物乳化剂是已进行疏水修饰的丙烯酸。如烷基丙烯酸盐和酯。烷基链长度的范围是C2-C30。
可以用于本发明的组合物中的糖包括，但不限于蔗糖，寡糖，更具体地说是二糖如果糖，蜜二糖，木糖，蔗糖，熊果苷，麦芽糖，糖苷，和它们的衍生物等等。糖在本发明的组合物中起的作用是增强疏水和亲水活性两种成分的渗透性。
聚氧乙烯醇在本发明的组合物中起的作用是增强亲水的活性成分的渗透性，并且可以用于本发明的组合物中。这样的聚氧乙烯醇包括，但不限于ceteths，laureths，myreths，oleths，steareths和trideths。一个特别优选的实施例是steareth-10或美国，Delaware的ICI表面活性剂公司生产的Brij 76。
在药物或化妆品可接受载体中掺入递送系统和活性成分。优选地，本发明的组合物的pH应该在约5到约9，更优选地应该在约5到约7之间。
当然，本领域普通技术人员已知的局部皮肤护理剂可以掺入本发明的组合物中，包括所有已经用于乳液类型的化妆品奶液和洗液的矿质油，动物油，植物油和硅油。除了这些油，已经在乳液中掺入其它润肤剂和表面活性剂，包括甘油三油酸酯，二硬脂酸乙酰蔗糖，三油酸山梨聚糖，聚氧乙烯(1)单硬脂酸，甘油单油酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，聚乙二醇(50)硬脂酸酯，辛基酚氧聚(乙烯氧)醇，脱酰五异硬脂酸，山梨聚糖sesquioleate，羟化羊毛脂，羊毛脂，三甘油二异硬脂酸酯，聚氧乙烯(2)油醚，硬脂酰-2-乳酸钙，甲基糖苷sesquistearate，
山梨聚糖单棕榈酸酯，甲氧基聚乙二醇-22/十二烷二醇共聚物(ELfacos E200)，聚二醇-45/十二烷基二醇共聚物(Elfacos ST99)，聚乙二醇400二硬脂酸酯和甘油硬脂酸酯，醇，如十六烷醇，和羊毛脂醇；肉豆蔻酸酯，如异丙基肉豆蔻酸酯；十六烷基棕榈酸酯；胆固醇；硬脂酸；丙二醇；甘油；山梨醇等等。增稠剂如天然胶浆和合成多聚物，以及防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丁酯，对羟基苯甲酸丙酯和酚氧醇，着色剂和芳香剂通常也包括在这些组合物中。假如与组合物的其它成分能够物理地和化学地相容，其它活性成分如遮光物质和抗微生物物质也可以用于本发明的组合物中。
下面的实施例说明了本发明的组合物和方法，但并不作为限制范围。
实施例
实施例1：确定局部试剂的渗透和调节
配制了含有下面成分的五个配方：
配方A(比较配方)：
成分             重量百分数
水                 73.86％
增稠剂              1.35％
螯合剂              0.10％
泛醇                0.50％
甘油                3.00％
增白剂              3.00％
PH调节剂            0.05％
C12-15烷基苯甲酸酯  4.00％
辛羟基硬脂酸盐      1.00％
二甲硅油            1.00％
十六烷基醇          2.50％
Cetearyl糖苷        1.40％
生育乙酸和生育酚    0.55％
遮光剂              4.00％
防腐剂              1.25％
稳定剂              1.10％
视黄醇              0.04％
下面的配方B，C，D和E是如下配制的：
 配方B：
 成分                  重量百分数
 水                     78.04％
 甘油                    3.00％
 D泛醇                   0.50％
 EDTA二钠                0.10％
 防腐剂                  0.73％
 防腐剂                  0.35％
 丙烯酸酯/C10-30烷基     0.25％
 丙烯酸酯交联-多聚物
 卡波姆                  0.40％
 抗坏血酸                0.01％
 二丁羟基甲苯            0.10％
 十六烷基醇              2.00％
 C12-15烷基苯甲酸酯     4.00％
 辛羟基硬脂酸酯          1.00％
 二甲硅油                1.00％
 Di-α生育乙酸酯         0.50％
辛甲氧基肉桂酸酯         4.00％
对羟基苯甲酸丙酯         0.17％
氢氧化钠(10％)           2.60％
视黄醇50c                0.20％
生育酚                   0.05％
Thea Sinesis萃取物       1.00％
配方C：
成分                         重量百分数
水                              73.39％
甘油                            3.00％
D泛醇                           0.50％
EDTA二钠                        0.10％
抗坏血酸-2G                     2.00％
酚氧乙醇                        0.73％
对羟基苯甲酸甲酯                0.35％
黄原胶                          0.20％
羟乙基纤维素                    1.15％
抗坏血酸                        0.01％
二丁羟基甲苯                    0.10％
Cetearyl糖苷                    1.40％
十六烷基醇                      2.00％
C12-15烷基苯甲酸酯             4.00％
辛羟基硬脂酸酯                  1.00％
二甲硅油                        1.00％
Di-α生育酚乙酸酯               0.50％
辛甲氧基肉桂酸酯                4.00％
对羟基苯甲酸丙酯                0.17％
氢氧化钠(10％)                  2.45％
视黄醇50c                       0.20％
聚丙烯酰胺和聚乙二醇单十二醚    0.70％
7和C13-C14异链烷烃
生育酚                0.05％
Thea Sinesis萃取物    1.00％
配方D：
成分                    重量百分数
水                       72.82％
甘油                      3.00％
D泛醇                      0.5％
EDTA二钠                  0.10％
防腐剂                    0.73％
防腐剂                    0.35％
丙烯酸/C10-30烷基         0.25％
丙烯酸交联多聚物
二甲硅油                 1.00％
十六烷基醇               2.00％
Di-α生育乙酸酯          0.50％
辛甲氧基肉桂酸酯         4.00％
对羟基苯甲酸丙酯         0.17％
氢氧化钠(18％)           1.50％
视黄醇50c                0.18％
抗坏血酸2G               6.35％
生育酚                   0.05％
Thea Sinesis萃取物       1.00％
配方E：
成分                    重量百分数
水                        71.59％
甘油                       3.00％
D泛醇                      0.50％
EDTA二钠                   0.10％
抗坏血酸-2G                2.00％
防腐剂                   0.73％
防腐剂                   0.35％
丙烯酸/C10-30烷基       0.25％
丙烯酸交联-多聚物
卡波姆                   0.40％
抗坏血酸                 0.01％
二丁羟基甲苯              0.1％
Steareth-10              2.00％
十六烷基醇               2.00％
C12-15烷基苯甲酸酯      4.00％
辛羟基硬脂酸酯           1.00％
二甲硅油                 1.00％
Di-α生育乙酸酯          0.50％
辛甲氧基肉桂酸酯         4.00％
防腐剂                   0.17％
氢氧化钠(10％)           5.05％
视黄醇50c                0.20％
生育酚                   0.05％
Thea Sinesis萃取物       1.00％
配方F：
成分                    重量百分数
水                        49.484
角鲨烷                    15.000
甘油                      10.000
Macademia果仁油           7.000
季戊四醇四乙酸酯           5.000
丁二醇                     4.000
凡士林                     3.000
Quaternium 18 Hectorite    2.700
聚甘油-2-二异硬脂酸酯      2.000
PEG150                     1.000
视黄醇                     0.166
EDTA三钠                   0.100
抗坏血酸                   0.100
柠檬酸钠                   0.100
生育乙酸酯                 0.100
防腐剂                     0.100
防腐剂                     0.100
二叔丁基对甲酚(BHT)        0.050
配方G：
成分                          重量百分数
纯化的水                         71.294
甘油                              3.000
抗坏血酸糖苷                      2.000
酚氧乙醇                          0.800
 D泛醇                            0.500
卡波姆                            0.750
丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交联多聚物   0.250
防腐剂                            0.520
EDTA二钠                          0.200
抗坏血酸                          0.010
氢氧化钠                          0.720
C12-15烷基苯甲酸酯                4.000
辛羟基硬脂酸酯                    1.000
辛甲氧基肉桂酸酯                  7.500
 Avobenzone                       3.000
十六烷基醇                        1.000
二甲硅油                          1.000
Steareth-10                       0.500
BHT                               0.100
大豆(glycine soja)蛋白质(和)
丁二醇(和)水                    0.500
生育酚                          0.050
视黄醇(和)聚山梨酯20            0.206
碘丙炔基丁基甲酸                0.300
芳香剂                          0.300
在烧杯里加入水，并多加入20克水来配制配方B。然后，用氩或氮气净化水。在10-15分钟后，取20克水检查氧含量。如果样品中还有明显的可检测的氧，继续净化。当水中的氧净化了以后，在烧杯中加入甘油，泛醇，EDTA二钠，第一种防腐剂和抗坏血酸。然后在水相中加入丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸和卡波姆。然后，在黄灯下，将烧杯转移到真空封闭的锅状匀浆器中，除去残余的氧。然后，将烧杯加热到70-75℃。加入第二种防腐剂，继续混合直到防腐剂溶解。然后，用NaOH(10％)中和水相，将温度保持在70-75℃。在另一个烧杯中合并视黄醇，生育酚和Thea Sinesis萃取物以外的其它成分，加热到70-75℃。当两相的温度相同，并且均匀时，在真空下，在水相中加入油相，并匀浆在一起。然后慢慢冷却烧杯。当温度达到55℃时，加入视黄醇，在45℃时，加入生育酚和Thea Sinesis萃取物。用同样的方法配制配方C，除了加入抗坏血酸外还加入AA-2G，在加入抗坏血酸后，还在水相中加入黄原胶，羟基乙烯和甘油。和配方B相同地配制配方D。和配方C相同地配制配方E，除了还在油相中加入Steareth10。
在烧杯中合并水，甘油，PEG150和丁二醇制备配方F，加热到75℃。在75℃时，加入EDTA三钠，抗坏血酸和柠檬酸钠。合并角鲨烯，Mac.果仁油，季戊四醇，tetraoctanoate，凡士林，quaternium18 hectoriate，聚甘油-2-二异硬脂酸酯，边混合边加热混合物到80℃。在80℃时，在混合物中加入对羟基苯甲酸和BHT。在油相中慢慢加入水相，并终止加热。在50℃时，加入维生素E和视黄醇。整个过程应该是在氩气和黄灯条件下进行的。
独立地制备水相和油相并将两相匀浆来制备配方G。首先用去离子水水化卡波姆，接着加入丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸共聚物制备水相。适当混合这一混合物，加热到75-80℃。然后，分别加入甘油，抗坏血酸糖苷，酚氧乙醇和D泛醇，在加入每个成分时混合。在75-80℃时加入一批混合物，混合状态下加入下列成分：防腐剂，EDTA二钠和抗坏血酸。当温度回到75-80℃时，加入氢氧化钠。在真空下混合组合物。加入下面成分制备油相：C12-15烷基苯甲酸盐，辛羟基硬脂酸酯，辛甲氧基肉桂酸酯，Avobenzone，十六烷基醇，二甲硅油和Steareth-10。温和地混合混合物，加热到75-80℃。在水相中加入油相，在真空下，在75-80℃，混合5-10分钟。在黄灯下，将合并的相冷却到45℃，用氩气净化含有混合物的容器。分别加入其余成分(大豆蛋白质/乙二醇/水混合物，生育酚，视黄醇/聚山梨酯20，碘丙炔基丁基氨基甲酸酯和芳香剂)，在加入每个成分时混合。最后，将该批次匀浆5分钟，混合并冷却到30℃。
进行实验确定传送系统增强渗透性和调节的效果。为了确定穿皮渗透，在体外，利用非包藏Franz扩散细胞进行皮肤渗透研究。
把人尸体皮肤切片制成含有0.025％叔丁基对甲酚和1.5％oleth-20的磷酸缓冲液组成的受体培养基的Franz扩散细胞。受体容积是5毫升(ml)，细胞表面面积0.636cm2。对扩散细胞加入400微米剂量的一个下面的配方。在24小时后，用甲醇和醋酸乙酯的溶液清洁细胞表面。分开表皮和真皮，切成块，放置于含有甲醇和醋酸乙酯溶液的小瓶中，进行超声波处理，将皮肤制成小片。在超声波处理后，利用HPLC分析皮肤小片。在0和24小时点时取样品。根据应用剂量的百分数计算活性成分的渗透。在这些研究中，研究了亲脂试剂(视黄醇)和亲水试剂(抗坏血酸2-糖苷，或“AA2G”)的渗透性。
下面的表列出了研究的配方：
表1
    组合物       成分  传送进表皮的视黄醇的应用剂量的％  视黄醇传送的增强倍数  传送进表皮的AA-2G的应用剂量的％  AA-2G传送的增强倍数
  A   常规的乳化剂(对照)   十六碳芳基糖苷    0.175％     1.00      N/A      N/A
  B   疏水修饰的丙烯酸乳化剂   丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交联多聚物    0.642％     3.67      N/A      N/A
  C   常规乳化剂和糖    十六碳芳基糖苷和AA-2G    0.241％     1.38      N/A      N/A
  D   疏水修饰的丙烯酸和糖   丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交联多聚物和AA-2G    1.25％     7.20     0.18％       1
  E   疏水修饰的丙烯酸，糖和聚氧乙烯醇   丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交联多聚物，AA-2G和Steareth-10     0.464     -2.70    1.016％      5.65
从上面的数据可以看到，只含有十六碳芳基糖苷的对照配方(配方A)只传送了0.175％的视黄醇应用剂量到表皮中。但是，令人吃惊的是，当利用含有疏水修饰的丙烯酸乳化剂的配方(配方B)时，传送的视黄醇的百分数增加到0.642％，增加了3.669倍。当在含有视黄醇的配方中加入AA-2G和十六碳芳基糖苷(配方C)时，视黄醇渗透性惊人地增加到0.241％，比对照配方A增加了1.38倍。甚至更惊人地，对于含有疏水修饰的丙烯酸和AA-2的配方(配方D)尽管有加性效应，但递送到表皮的视黄醇的总递送增加到1.26％，增加了7.2倍。
配方E的活性证明加入聚氧乙烯醇将渗透性从0.18％增加到1.016％，将AA-2G的递送增加了5.65倍。而视黄醇的渗透性惊人地从1.25％下降到0.464％，下降了0.36倍。所以，本发明的组合物提供了调节亲水和亲脂成分的传送的方法。
实施例2：本发明的组合物的刺激水平低
配制局部皮肤护理组合物的本领域普通技术人员能预料在增强活性成分的渗透性的同时皮肤刺激也增强了。但是，本发明的组合物惊人地是非刺激的，尽管活性成分的渗透性增强了。
利用视黄醇作为局部试剂，用皮肤刺激的标准试验，称为“修饰的刺激试验”(MIS)评估传送系统。这一试验在人志愿者中测试了组合物的刺激潜力。对55个试验者应用本发明的测试配方，每星期应用三次，用三星期，总共用9次。在人受试者的上背使用含有0.2到0.3毫克每种测试组合物的闭合膏药。保留膏药24小时。在24小时后，从受试者背上除去膏药。在休整的24小时时期中，不应用测试物质，接着除去星期一和星期三的膏药。接着休整48小时，除去星期六的膏药。
在每个休整时期后，通过研究协调人观察测试面积，按照0到4.0的规格定级。在同一测试位点使用新鲜的测试物质和膏药，直到用完9个诱导的膏药。
将每个受试者的每个测试位点的9个使用的得分总计得到21天的总分。加入所有受试者的21天总分得到测试样品的总计得分。对阳性对照(下面的配方F)，将总计得分标准化，得到的标准化得分是100，得到标准化刺激得分。这些测试的结果表示在下面的表2。
                                    表2
组合物 成分 视黄醇浓度 传送的视黄醇的总量(微克) 标准化刺激得分 递送的总视黄醇与标准化的刺激得分的比例
A 常规的乳化剂(对照) 十六碳芳基糖苷 0.04％ 0.21 9.88 2.1
B 疏水修饰的丙烯酸乳化剂 丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交联多聚物 0.075％ 1.44 68.4 2.1
C 常规乳化剂和糖 十六碳芳基糖苷和AA-2G 0.075％ 0.54 46.5 1.2
D 疏水修饰的丙烯酸和糖 丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交联多聚物和AA-2G 0.075％ 2.84 21 13.5
F 油包水乳化剂 聚甘油-2-二异硬脂酸酯和PEG150 0.15％ N/A 100 N/A
通常预期，视黄醇渗透性的增加导致更高的皮肤刺激性，总递送视黄醇和标准化的刺激得分的比例更低。计算传送的视黄醇的量与刺激得分的比例，比较各配方，这些比例即代表了每单位的刺激中传送的视黄醇的量。正如表2中列出的数据中可以看到的，配方A，B和C都是可以相互比较的。配方是刺激温和的可购买到的产品。从有关配方A，B和C的这些结果来看，似乎疏水修饰的丙烯酸乳化剂和糖都没有缓和刺激的效果。
但是，令人吃惊的是，配方D有迹象能急剧增加单位刺激的视黄醇的递送，所以比配方A，B和C的刺激者都得多。根据更低程度的刺激时视黄醇传送的量增加，我们也期望配方D的治疗指标大于配方A，B或C。我们的结论是，在含有疏水修饰的丙烯酸和糖的组合物中，缓和刺激效果出人意料地更大。
下面的表3中例示了利用本发明的组合物递送的亲水活性成分和伴随的刺激缓和效果。
                               表3
    组合物      成分   AA-2G浓度  递送的AA-2G的总量(微克)  标准化的刺激得分  递送的总AA-2G：标准化的刺激得分的比例
  D   疏水修饰的丙烯酸和糖   丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交联多聚物和AA-2G     2％     1.0％      21      0.05
  E   疏水修饰的丙烯酸，糖和聚氧乙烯醇   丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交联多聚物，AA-2G和Steareth-10     2％     6.09      26      0.23
  F   油包水乳化剂   聚甘油-2-二异硬脂酸酯和PEG150     0％     N/A      100      N/A
正如表3所述，一个单位的刺激导致递送0.05％的AA-2G。但是，加入聚氧乙烯醇，这个数目就出乎意料地增加到0.23％，意味着在皮肤上递送更多的AA-2G，刺激更低，而治疗指标效果更大。
实施例3：本发明的其它配方
通过常规的制备方法可以配制本发明的组合物。下面的表4叙述了我们认为可以增强疏水和亲水的活性成分递送到皮肤的表皮和真皮，并且刺激水平相对低的本发明的组合物。
                                 表4
成分 功能 配方1 配方2 配方3
水 载体 q.s.100％ q.s.100％ q.s.100％
甘油 湿润剂 约0-约10％ 约0-约10％ 约0-约10％
EDTA二钠 螯合剂 约0-约1％ 约0-约1％ 约0-约1％
防腐剂 防腐剂 约O.1-约2 约0.1-约2 约0.1-约2
卡波姆 增稠剂 约0.1-约1％ 约0.1-约1％ 约0.1-约1％
Pemulen 疏水修饰的多聚物乳化剂 约0.1-约1％ 约0.25％ 约0.25％
抗坏血酸2-糖苷 糖 0％ 约0.1％-约5％ 约0.1％-约5％
二叔丁基对甲酚 稳定剂 约0-约1％ 约0-约1％ 约0-约1％
十六烷基醇 湿润剂 约0-约10％ 约0-约10％ 约0-约10％
C12-15二皖基苯甲酸酯 湿润剂 约0-约10％ 约0-约5％ 约0-约2％
二甲硅油 喷洒剂 约0-约10％ 约0-约10％ 约0-约10％
NaOH(10％) 中和剂 q.s.pH5-8 q.s.pH5-8 q.s.pH5-8
Steareth-10 聚氧乙烯醇乳化剂 约0-约5％ 约0-约5％ 约0-约5％
遮光剂 遮光剂 约0-约10％ 约0-约10％ 约0-约10％
本发明的组合物可以局部给药，但也可以用于口服和肠胃外配方的递送。

Claims (28)

1.含有选自包括疏水活性试剂，和亲水活性试剂和它们的结合和多聚物乳化剂和糖的组的活性试剂的组合物。
2.根据权利要求1所述的局部皮肤用组合物，所述的组合物另外含有类维生素A和植物衍生物。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中类维生素A是视黄醇。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中糖选自包括抗坏血酸2糖苷，寡糖和它们的结合的组。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述的寡糖选自包括乳糖，蜜二糖和它们的结合的组。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中糖是抗坏血酸-2-糖苷。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中多聚物乳化剂是疏水修饰的丙烯酸。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中疏水修饰的丙烯酸是丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交联多聚物。
9.根据权利要求2所述的组合物，其中所述的植物衍生物来源于选自下组的植物科：豆科植物，茄科植物，禾本科植物，葫芦科植物，和它们的结合体。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中植物科是豆科植物。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中豆科科的植物衍生物的组选自包括大豆，利马豆，黑豆和它们的结合的组。
12.根据权利要求9所述的组合物，其中所述的植物衍生物包括一种或多种异黄酮或它们的衍生物。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述的异黄酮衍生物选自包括大豆苷，大豆黄素，染料木苷，染料木黄酮，和他们的结合的组。
14.根据权利要求2所述的组合物，其中所述的组合物另外含有聚氧乙烯醇。
15.根据权利要求2所述的组合物，其中所述的组合物进一步含有紫外遮光剂。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述的紫外遮光剂选自包括二苯甲酰甲烷，辛甲氧基肉桂酸和他们的结合的组。
17.根据局部皮肤用的组合物，含有：类维生素A，糖，多聚物乳化剂和大豆制品。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述的类维生素A是视黄醇。
19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述的糖选自包括抗坏血酸-2-糖苷和寡糖的组。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述的寡糖选自包括乳糖，蜜二糖和它们的结合的组。
21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述的糖是抗坏血酸-2-糖苷。
22.根据权利要求17所述的组合物，其中所述的多聚物乳化剂是疏水修饰的丙烯酸。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述的疏水修饰的丙烯酸是丙烯酸/C10-30烷基丙烯酸交联多聚物。
24.根据权利要求17所述的组合物，其中所述的大豆制品是非热处理的大豆制品。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述的非热处理的大豆制品包括选自大豆牛奶，大豆粉末，大豆蛋白质，异黄酮和它们的结合的组的化合物。
26.根据权利要求17所述的组合物，进一步包括聚氧烷基醇。
27.根据权利要求17所述的组合物，进一步包括紫外遮光剂。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中紫外遮光剂选自包括二苯甲酰甲烷，辛甲氧基肉桂酸酯和它们的结合的组。
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