KR101950693B1 - 레티놀 또는 레티놀 유도체를 함유하는 마이크로니들 - Google Patents

레티놀 또는 레티놀 유도체를 함유하는 마이크로니들 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레티놀의 안정성이 확보되고, 레티놀의 피부 자극을 줄이며, 효과를 지속적으로 발휘할 수 있는 레티놀 피부 투여 시스템에 관한 것으로서, 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 마이크로파티클이 첨가된 마이크로니들인 것을 기술적 특징으로 한다. 본 발명은 또한 피부 자극이 줄어들고, 레티놀의 효과를 장기간 발휘할 수 있으며, 빛, 습기, 온도 등에 매우 불안정한 레티놀의 안정성을 확보할 수 있는 레티놀 투여 시스템의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는 레티놀의 피부 투여 방법을 제공한다.

Description

레티놀 또는 레티놀 유도체를 함유하는 마이크로니들{MICRONEEDLE COMPRISING RETINOL OR RETINOL DERIVATIVE}
본 발명은 피부 홍반 등의 부작용이 줄어들고, 레티놀의 안정성이 개선되며, 오랫동안 목적하는 효과를 나타낼 수 있는 레티놀 피부 투여 시스템, 특히 레티놀을 함유하는 마이크로니들 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
레티놀은 비타민 A의 한 종류로 피부의 표피세포가 원래의 기능을 유지하는 데에 중요한 역할을 한다. 구체적으로, 피부세포에 존재하는 세포 핵 가운데 DNA로 하여금 RNA를 발현시켜 세포분화를 촉진하고, 동물의 세포 사이에 섬유상 고체로 존재하는 경단백질인 콜라겐과 탄성섬유로 구성된 엘라스틴 등의 생합성을 촉진해 주름을 감소시키고 피부 탄력을 증대시키는 효능이 있는 것으로 알려져 있다.
이 때문에 레티놀은 일찍부터 주름 제거나 피부 노화를 예방하는 화장품으로 개발되기 시작해 1990년대 말 이후에는 세계의 화장품 회사들이 잇따라 레티놀이 함유된 화장품을 출시하면서 업체들 간에 치열한 시장 선점 경쟁이 벌어지기도 하였다.
그러나 레티놀 제품의 경우 여러 가지 문제점이 나타났다. 구체적으로, 레티놀은 효과가 뛰어난 반면 빛, 온도, 산소 등에 의해 쉽게 파괴되므로 화장품 원료로 사용될 때는 피부 속까지 도달할 수 있는 안정화가 가장 중요하다. 외부요인에 의해 레티놀 성분이 산화되어 변질되면 효과가 없는 것은 물론 부작용까지 일으킬 수 있다는 문제점이 있다. 이를 해결하기 위해, 값비싼 특수 용기를 사용하거나 사용 조건을 빛이 없는 장소로 제한하거나 한번 사용을 시작한 화장품은 3개월 이내에 전부 사용하도록 권장하는 등 여러 가지 불편이 따랐다.
이러한 안정성 관련 문제점을 해결하기 레티놀 대신 안정성이 뛰어난 레티닐아세티에트와 레티닐팔미테이트 등이 사용되기도 한다. 그러나 이러한 레티놀 유도체는 레티놀처럼 피부 깊숙히 침투하여 단백질을 합성하지 못하기 때문에 안정성은 높지만 효과는 상대적으로 적은 편이다.
한편 레티놀은 피부 흡수시 홍반 등의 피부 자극을 유발하는 문제를 종종 야기하고 있다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 레티놀의 피부 자극이 개선되고, 투여 시스템 내에서 레티놀의 안정성이 확보되며, 레티놀이 오랫동안 효과를 나타낼 수 있는 레티놀 투여 시스템 및 이러한 시스템을 제조하는 방법, 이러한 시스템을 이용하여 레티놀을 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 레티놀 또는 레티놀유도체가 함유된 마이크로파티클을 포함하는 마이크로니들을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 마이크로니들의 피부 적용 시 마이크로니들이 용해 또는 붕괴됨으로써 마이크로니들의 내부에 포함된 마이크로파티클이 신속이 피부 내로 나오게 되며, 내부에 포함된 마이크로파티클은 서방성 고분자를 포함하고 있어 피부 내에서 레티놀 또는 이의 유도체를 소량씩 방출하게 된다.
본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 상기 언급한 레티놀의 여러 가지 문제점을 동시에 해결하기가 쉽지 않았다. 본 발명자들은 여러 노력 끝에 피부 내 용해성(soluble) 마이크로니들 내에 서방성 고분자로 만들어지고 레티놀 성분을 포함하는 마이크로파티클을 함침시킴으로써 레티놀의 안정성, 피부 자극, 효과 지속 등을 한번에 해결할 수 있다는 놀라운 발명을 하였다. 레티놀 성분이 봉입된 마이크로파티클을 용해성 마이크로니들에 함침시켜 피부에 적용하게 되면, 미세바늘에 의해 통증 없이 피부 내로 레티놀 성분이 투과되고, 미세바늘이 피부 내 수분에 의해 용해되면서 레티놀 성분이 봉입된 마이크로파티클이 피부 내로 전달된다. 피부 내로 전달된 마이크로파티클로부터 레티놀 성분이 서서히 방출됨으로써 레티놀에 의한 피부자극은 완화되면서 레티놀 효과를 극대화 할 수 있다.
위와 같은 과제를 달성하기 위해, 마이크로니들은 피부 내에서 용해성이어야 하며, 용해성 마이크로니들을 형성하기 위해서 히얄루로닉산 (Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스 (Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히, 마이크로니들의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해속도 등을 종합적으로 고려하면 히얄루로닉산 (Oligo-Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스 (Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류 (saccharide) (더욱 바람직하게는, 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 더욱 바람직하며, 후술하는 글리세린(Glycerine)까지 혼합된 것이 더욱더 바람직하다.
바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로니들은 레티놀 성분을 함유하는 마이크로파티클 및 마이크로니들을 형성하는 상기 언급된 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌 글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌 글리콜(Dipropylene glycole), 뷰틸렌 글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerine) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 레티놀 성분과 함께 마이크로파티클을 형성하는 물질은 마이크로니들의 제조 과정에서 용해되거나 분산되어 사라지지 않아 레티놀 성분을 마이크로파티클 내에 잡고 있을 수 있는 물질임과 동시에 피부 내에서 레티놀 성분의 서방 방출(sustained release)을 달성할 수 있게 하는 물질이어야 한다.
이러한 마이크로파티클을 형성하는 물질로는 서방성 고분자가 사용될 수 있으며, 서방성 고분자로는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL), 폴리에스테르아마이드, 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자; 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀 (chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체와 같은 비-생분해성 고분자가 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
레티놀 성분의 안정화 및 피부 내에서의 방출성 등을 종합적으로 고려할 때, 상기 서방성 고분자로는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드) 중 어느 하나 이상과 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL)의 혼합물인 것이 더욱더 바람직하다.
이러한 마이크로파티클은 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한 매트릭스(matrix) 타입일 수도 있으며, 레저보어(reservoir) 타입일 수도 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 마이크로파티클은 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 다양한 방법들로 제조될 수 있다. 예를 들어, 용매 교환법(Solvent exchange method), 용매 증발법(Solvent evaporation method), 멤브레인 투과법 (Membrane dialysis method), 분무 건조법(Spray drying method) 등을 이용하여 본 발명에서 이용할 수 있는 마이크로파티클을 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 Journal of Controlled Release 70 (2001) 1-20 및 International Journal of PharmTech Research, 3(2011) 1242-1254에 기재된 방법들이 이용될 수 있다. 바람직하게는 일반적인 emulsification and solvent evaporation 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로파티클의 직경은 0.01 내지 10 μm이다. 파티클 크기가 10 μm 초과이면 마이크로니들에 함침 시 needle의 강도가 약해져 피부투과가 어려워진다. 본 발명에 따른 마이크로파티클의 직경은 레이저광산란(LLS) 방법에 의해 측정되며, 예를 들어, Malvern사의 Zetasizer 2000 TM을 이용해 측정된다.
바람직하게, 본 발명의 마이크로파티클은 레티놀 또는 레티놀 유도체를 마이크로파티클 총 중량 대비 0.01 내지 10 중량% 함유하며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 중량% 함유한다. 또한, 본 발명의 마이크로니들은 이러한 마이크로파티클을 마이크로니들 총 중량 대비 0.05 내지 10 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5중량% 함유한다.
본 발명에서 사용할 수 있는 레티놀 유도체로 레티닐아세티에트, 레티닐팔미테이트, 레티놀 또는 이들의 혼합물이 있으나, 본 발명은 이러한 레티놀 유도체의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 위와 같은 마이크로니들이 부착되어 있는 레티놀 성분의 투여용 (전달용) 마이크로니들 패치(patch) 시스템을 제공한다.
본 발명은 또한 (S1) 앞서 언급한 서방성 고분자를 이용하여 레티놀 또는 레티놀유도체가 함유된 마이크로파티클을 제조하는 단계 및 (S2) 피부 내 용해성 물질을 이용하여 상기 마이크로파티클을 함유하는 마이크로니들을 제조하는 단계를 포함하는, 레티놀 성분의 자극이 개선되고, 레티놀 성분의 안정성이 확보되며, 효과를 지속적으로 나타낼 수 있는 레티놀 함유 마이크로니들의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는 레티놀의 피부 자극을 줄이고, 레티놀의 서방성 방출을 달성하는 레티놀 피부 투여 방법을 제공한다.
본 발명은 레티놀의 안정성이 확보되고, 레티놀의 피부 자극을 줄이며, 효과를 지속적으로 발휘할 수 있는 레티놀 피부 투여용 마이크로니들을 제공한다. 본 발명은 또한 피부 자극이 줄어들고, 레티놀의 효과를 장기간 발휘할 수 있으며, 빛, 습기, 온도 등에 매우 불안정한 레티놀의 안정성을 확보할 수 있는 레티놀 투여 시스템의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는 레티놀의 피부 투여 방법을 제공한다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 마이크로니들을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다. 용해성 마이크로니들은 solution casting 방법으로 제조될 수 있으며, solution을 mold에 casting하여 진공 및 centrifuge로 미세 mold에 액을 채운후 건조하여 제조할 수 있다. 마이크로니들 구조체를 형성하는 material은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자가 사용될 수 있다.
도 2는 본 발명에 따른 마이크로니들의 레티놀 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 3은 돼지 피부를 장착한 Franz diffusion cell을 이용하여 평가한, 마이크로니들로부터의 레티놀 방출 평가결과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 레티놀 자체 (에멀젼 형태로 첨가됨)를 함유하는 마이크로니들, 본 발명에 따른 레티놀 마이크로파티클을 함유하는 마이크로니들, 및 레티놀 마이크로파티클을 함유하는 통상적인 크림 제형을 피부에 적용한 후에 나타나는 피부 자극 정도를 보여주는 사진 결과이다.
도 5는 레티놀 자체 (에멀젼 형태로 첨가됨)를 함유하는 마이크로니들, 본 발명에 따른 레티놀 마이크로파티클을 함유하는 마이크로니들, 및 레티놀 마이크로파티클을 함유하는 통상적인 크림 제형을 피부에 반복 사용 시 나타나는 피부 자극 지수를 보여주는 그래프 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 레티놀 마이크로파티클을 함유하는 마이크로니들 및 레티놀 마이크로파티클을 함유하는 통상적인 크림 제형을 장기간 사용한 후에 나타나는 주름 개선 정도를 보여주는 실험 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<레티놀 마이크로파티클 제조>
Poly lactic acid (PLA) 10g과 mono-methoxy poly ethylene glycole - Poly carprolactone (MPEG-PCL) diblock copolymer 10g을 Methylene Chloride 100g에 녹인 후 레티놀 50C(BASF, 레티놀 50%) 5g을 혼합하여 polymer-레티놀 solution 제조하였다. 정제수 500mL에 poly vinyl alcohol(PVA) 2.5g을 용해하여, PVA 수용액을 제조하였다. PVA 수용액 500mL을 700rpm으로 교반하면서, polymer-레티놀 solution을 서서히 첨가하여 oil in water emulsion solution을 제조하였다. 700rpm으로 24시간 교반하여 유기용매인 Methylene chloride가 증발시킴으로써 안정한 레티놀 마이크로파티클을 제조하였다. Rotary evaporator를 이용하여 잔류하는 Methylene chloride를 완전히 제거하면서, 레티놀 함량이 전체 3%가 되도록 유기용매와 함께 물을 증발시켜 농축하였다.
Liquid chromatography로 분석한 결과, 레티놀의 함량은 2.9%로 확인 되었으며, Particle size analyzer (Malvern Zetasizer 2000)TM로 분석한 결과 마이크로파티클의 평균 크기는 450nm 이었다.
<레티놀 또는 레티놀 마이크로파티클이 함유된 마이크로니들의 제조>
하기 표 1과 같이, 레티놀 (에멀젼 형태로 첨가됨) 또는 레티놀 마이크로파티클이 함유된 마이크로니들을 제조하였다.
R MN R-MP MN
oligo-HA 6 6
Na-CMC 6 6
Trehalose 10 10
Glycerin 5 5
HCO-40 0.2 0.2
Retinol 50C 0.04 -
Retinol microparticle (3%) - 0.7
water To 100 To 100
구체적으로 레티놀(R MN)이 함침된 용해성(soluble) 마이크로니들은 다음과 같이 제조하였다. Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 Trehalose를 정제수에 용해한 후 Glycerin, HCO-40 및 레티놀 50C(BASF, 레티놀 50%, Tween 20 50%)을 첨가하여, oil상의 레티놀 emulsion용액을 제조하였다. 제조한 레티놀 emulsion 용액을 실리콘 마이크로니들 mold에 casting 한 후, 3000rpm에서 10분간 centrifugation 하여 미세 mold에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간동안 건조하고, 접착 필름을 이용하여 마이크로니들을 silicone mold로부터 분리해 내었다.
구체적으로 레티놀 마이크로파티클(R-MN)이 함침된 용해성(soluble) 마이크로니들은 다음과 같이 제조하였다. Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 Trehalose를 정제수에 용해한 후 Glycerin, HCO-40 및 레티놀 마이크로파티클(레티놀 3%)을 첨가하여 용액을 제조하였다. 제조한 용액을 silicone microneedle mold에 casting 한 후, 3000rpm에서 10분간 centrifugation 하여 미세 mold에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간동안 건조하고, 접착 필름을 이용하여 마이크로니들을 silicone mold로부터 분리해 내었다.
<레티놀 방출 거동>
돼지 피부를 장착한 Franz diffusion cell을 이용하여 위에서 제조한 마이크로니들로부터의 레티놀 방출을 평가하였다 (도 2 참조). 수용액(acceptor solution)으로는 1 중량%의 Tween 20이 함유된 PBS 용액을 사용하였다.
즉, Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution의 레티놀 함량을 Liquid Chromatography를 이용하여 측정하였다. 돼지피부에 레티놀 (emulsion) 혹은 레티놀 마이크로파티클이 함침된 마이크로니들을 부착하여 마이크로니들이 돼지 피부 내에 침투하여 녹게 한 후 (부착 시간: 2시간, 온도: 32℃) 마이크로니들을 제거하였다. 마이크로니들에 의해 레티놀이 흡수된 돼지 피부를 franz diffusion cell에 넣어, 레티놀이 시간에 따라 돼지 피부에서 Acceptor solution으로 방출되는 거동을 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타나는 바와 같이, 레티놀 (emulsion)이 함침된 마이크로니들에 의해 레티놀이 침투된 돼지 피부는 시간에 따라 돼지 피부내 레티놀 함량이 급속히 감소하고, Accetor solution의 레티놀 함량이 빨리 증가하는 반면에, 레티놀 마이크로파티클이 함침된 마이크로니들에 의해 레티놀이 침투된 돼지피부는 돼지 피부내 레티놀 함량이 서서히 감소하며, Acceptor solution에서도 서서히 증가함을 확인하였다. 이는 돼지 피부 내에 침투된 레티놀-마이크로파티클에서 레티놀이 서서히 방출되기 때문이다.
<피부 자극 시험>
레티놀이 함유된 마이크로니들; 레티놀 마이크로파티클이 함침된 Microneeldle; 및 레티놀 마이크로파티클을 함유한 크림을 각각 팔 안쪽에 매일 2주간 적용하여 피부 자극을 시험하였다. 마이크로니들은 1시간씩 부착하고, 크림은 도포를 하여 피부자극 정도를 확인하였다 (N=20, 레티놀 함량: 2500IU). 그 결과를 도 4 및 5에 나타내었다.
레티놀이 함침된 마이크로니들의 경우 홍반 및 부종을 동반한 심한 자극이 나타나는 반면, 레티놀 마이크로파티클이 함침된 마이크로니들의 경우 피부 자극이 일반 기능성 화장품 수준(피부자극지수: 약 0.1, 피부 자극 지수가 0.2 이상인 경우 피부 자극이 있다고 판단하고 있으며, 보통 기능성 화장품의 경우 피부자극은 0.05~0.1 수준임.)으로 미미하며, 레티놀 마이크로파티클을 함유한 크림보다도 더 낮은 피부자극을 보였다.
레티놀이 함침된 마이크로니들에 비해 레티놀 마이크로파티클이 함침된 마이크로니들에서 피부자극이 더 낮게 나타난 것은 피부 내 레티놀이 침투한 후 마이크로파티클에서 레티놀이 서서히 방출되기 때문이며, 이는 Franz diffusion cell 실험 결과로부터 유추할 수 있다. 다만, 본 발명은 이러한 이론적 기전에 한정되는 것은 아니다.
또한, 레티놀 마이크로파티클이 함침된 크림보다도 레티놀 마이크로파티클이 함침된 마이크로니들에서 피부자극이 더 작게 나타나는 것은 실제 사용에서 마이크로니들은 단시간(1시간) 사용 후 제거하는 반면 크림은 장시간 도포되어 있기 때문에 피부가 레티놀에 접촉되는 시간이 짧기 때문인 것으로 판단된다. 다만, 본 발명은 이러한 이론적 기전에 한정되는 것은 아니다.
<주름 개선 효과>
레티놀 마이크로파티클을 포함한 크림과 레티놀 마이크로파티클을 포함한 Microneeedle을 눈가 주름에 12주간 매일 처리한 후 주름 개선 정도를 평가하였다. 주름 개선 정도는 실리콘 모사판(silicone replica) 및 주름 영상 분석 방법으로 통해 확인하였다 (N=20). 그 결과를 도 6에 나타내었다.
본 발명에 따른 레티놀 마이크로파티클 함유 마이크로니들은 크림 제형에 비해 주름 개선 효과가 2배 이상 우수한 개선효과를 보였으며, 이는 마이크로니들에 의해 약물의 피부투과가 잘 되고, 투과된 레티놀은 마이크로파티클에서 서서히 방출됨으로써 피부자극도 낮으면서 효과가 높게 나타난 것을 확인하였다.
레티놀을 함유한 마이크로니들의 경우 피부 자극이 높아 사람을 대상으로 주름 개선 효과를 보기가 어려웠으며, 일반 크림 내 레티놀 emulsion을 포함 시키는 경우에는 크림 내 레티놀이 불안정하여, 일반 레티놀을 적용하는 것은 효능 및 효과 측면에서 의미가 없었다. 따라서, 대조군으로 레티놀 마이크로파티클을 포함한 크림을 사용하였다.

Claims (13)

  1. 레티놀 또는 레티놀유도체가 함유된 마이크로파티클을 포함하는 마이크로니들이며,
    상기 마이크로파티클은
    폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드) 중 어느 하나 이상과 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL)의 혼합물인 서방성 고분자를 포함하며,
    상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되는 마이크로니들.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되며, 상기 마이크로파티클은 서방성 고분자를 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 히얄루로닉산 (Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스, Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 마이크로니들은 마이크로니들을 형성하는 물질 이외에 가소제(plasticizer)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로파티클은 매트릭스 타입 또는 레저보어 타입인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로파티클의 직경은 0.01 내지 10 μm인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 레티놀유도체는 레티닐아세티에트, 레티닐팔미테이트, 레티놀 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  10. (S1) 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드) 중 어느 하나 이상과 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL)의 혼합물인 서방성 고분자를 이용하여 레티놀 또는 레티놀유도체가 함유된 마이크로파티클을 제조하는 단계 및
    (S2) 피부 내 용해성 물질을 이용하여 상기 마이크로파티클을 함유하는 마이크로니들을 제조하는 단계를 포함하는
    레티놀 함유 마이크로니들의 제조 방법.
  11. 삭제
  12. 제 10항에 있어서, 상기 피부 내 용해성 물질은 히얄루로닉산 (Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스, Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제 1항, 제 3항, 제 4항 및 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는 레티놀의 피부 자극을 줄이고, 레티놀의 서방성 방출을 달성하는 레티놀 피부 투여 방법.
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