TWI707702B - 難溶性藥物傳遞用的可溶性微針及其製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種難溶性化合物的透皮給藥系統，所述系統能夠穩定地浸漬難溶性化合物，並將其有效地傳遞至皮膚內，從而能夠發揮優秀的效果，其技術特徵在於，所述系統為添加了包含難溶性化合物的微粒子的微針。本發明還提供一種以利用這種微針為特徵的難溶性化合物的透皮給藥方法。

Description

難溶性藥物傳遞用的可溶性微針及其製造方法
本發明涉及一種可溶性微針、利用該可溶性微針的難溶性化合物的透皮給藥方法以及製造該可溶性微針的方法。
眾所周知，異黃酮在抗氧化、抗菌、抗癌、抑制骨質疏鬆症、調節脂肪代謝，以及降低血液中膽固醇等方面具有優秀的效果。另外，由於異黃酮的皮膚抗衰老功效也已為人所知，為了將其應用於改善皮膚老化的用途，正進行著各種研究。然而，由於異黃酮為難溶性物質，不易溶於水、油、乙醇等，因此，難以將其製劑化為對飲料、食品、化妝品、美容產品有效的濃度。
為了改善這一點，日本公開專利第1997-309902號中，提出了一種使用環糊精包合異黃酮，從而使異黃酮增溶的方法。然而，即便使用環糊精，仍然無法大幅改善異黃酮的溶解度，反而還包合了防腐劑和香料成分，從而存在著香氣的表達和防腐能力減弱的問題。另外，即便使用日本公開專利第2001-0006678號中所提出的利用丙二醇增溶的技術，仍然難以製劑化為能夠在化妝品劑型中充分發揮功效的濃度。
包含染料木黃酮(Genistein)或大豆甙元(Daidzein)等的異黃酮等難溶性生理活性成分，幾乎不溶於水或油，即便使用了提高溶解度效果較好的二丙二醇、PEG-8等溶劑，也難以溶解或容易析出，因此，其使用受限。
丹皮酚(paeonol)是從東方醫學中傳統使用的牡丹(Paeonia suffruticosa)中提取的有效成分之一，眾所周知，其在抗氧化、抗菌、抗癌、抗炎、鎮痛、鎮靜等方面具有優秀的效果。由於丹皮酚對穩定肌肉和皮膚組織起作用，因此，以抗刺激、抗炎的效果用於口腔、皮膚中。丹皮酚具有天然的薄荷香，不僅可以用作口腔除臭劑，還可以含在牙膏中以緩解牙痛。除此之外，由於丹皮酚的皮膚角質細胞分化效果、皮膚屏障強化效果、增進皮膚保濕、抑制皮膚上形成黑色素以及抗衰老功效也已為人所知，為了將其應用於改善皮膚老化的用途，正進行著各種研究。然而，由於丹皮酚為難溶性物質，難溶於水，因此，難以將其製劑化為對飲料、食品、化妝品、美容產品有效的濃度。
為了改善如上所述的問題，最近正在嘗試將難溶性生理活性成分包合於微粒子(Microparticle)或脂質體(Liposome)中而添加至劑型內，以增加其含量，以及，嘗試使用脂質體或毫微球(nanosphere)包合丹皮酚，以提高丹皮酚的穩定性、經皮透過率以及含量(Zhong Yao Cai，35(5)，803-807，2012，Int.J.Nanomedicine，9.1897-1908，2014)。然而，由於微粒(particle)以及脂質體的體積大(幾十至幾百nm或幾μm以上)，僅通過皮膚塗抹，難以直接吸收至皮膚內。
因此，本發明要解決的課題是，提供一種將在pH7、25℃的水中的溶解度為1mg/mL以下的難溶性生理活性成分，尤其是將難溶性酚類化合物穩定地浸漬在可溶性微針中，通過皮膚能夠有效地傳遞難溶性成分的系統和製造該系統的方法，以及利用該系統將難溶性成分給予皮膚的方法。
為了解決上述課題，本發明提供一種包含含有難溶性化合物的微粒子的微針，其中，上述難溶性化合物在pH7、25℃的水中的溶解度為1mg/mL以下。更為優選地，形成上述微針的物質能夠在皮膚中溶解，當將微針使用於皮膚時，通過微針的溶解或崩解，包含在微針內部的微粒子迅速地擴散至皮膚內，並且由包含在微針內部的微粒子釋放出pH7、25℃的水中的溶解度為1mg/mL以下的難溶性化合物。
本發明中的難溶性是指，在pH7、25℃的水中的溶解度為1mg/mL以下，較佳為0.5mg/mL以下。並且，不僅是在上述水中，還包含在極性溶劑(乙醇等)中的溶解度在上述範圍內的情況。
上述難溶性化合物可以包含難溶性酚類化合物和/或難溶性異黃酮。
能夠包含在本發明中的難溶性化合物，可包含難溶性酚類化合物，例如，可以包含從丹皮酚(paeonol)、大黃酚(chrysophanol)、黴酚酸(mycophenolic acid)、四丁基亞乙基雙苯酚(tetrabutyl ethylidenebisphenol)或其衍生物中選出的任意一種以上，較佳地，可以包含丹皮酚或其衍生物。
能夠包含在本發明中的難溶性化合物可以是難溶性異黃酮，例如，可以包含黃豆黃素(glycitein)、葫蘆苦素(cucurbitacins)、葫蘆素(curbitacin)、別歐前胡素(Prangenidin)、染料木黃酮(genistein)、大豆甙元(daidzein)或它們的混合物。
本發明人研究了多種給藥系統，然而，任何一種系統都難以同時解決上述提及的難溶性化合物的各種問題。本發明人經過多方努力，驚奇地發現通過將包含難溶性化合物的微粒子浸漬在皮膚內可溶性 (soluble)微針中，能夠使難溶性化合物有效地傳遞至皮膚內，從而完成了發明。當將封裝有難溶性成分的微粒子浸漬在可溶性微針中，並使用於皮膚時，微針因皮膚內的水分發生溶解，從而使封裝有難溶性物質的微粒子傳遞至皮膚內。並且，傳遞至皮膚內的微粒子釋放難溶性成分，使其能夠有效地傳遞至皮膚內。通過微粒子有效傳遞至皮膚的難溶性成分，在改善皮膚皺紋方面能夠表現出卓越的效果。
為了達成上述課題，微針在皮膚內需呈現可溶性，並且，為了形成可溶性微針，可以使用透明質酸(Hyaluronic acid)、羧甲基纖維素鈉(Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose)、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol)以及聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone)等水溶性高分子；木糖(Xylose)、蔗糖(Sucrose)、麥芽糖(Maltose)、乳糖(Lactose)、海藻糖(Trehalose)等糖類；或它們的混合物。尤其是，當綜合考慮微針的皮膚透過強度，以及在皮膚中的溶解速度等，較佳地使用透明質酸(Oligo-Hyaluronic acid)、羧甲基纖維素鈉(Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose)以及糖類(saccharide)(更佳地為海藻糖(Trehalose))的混合物，更佳地還混合有下述的甘油(Glycerine)。
較佳地，本發明的微針除含有難溶性化合物的微粒子以及用於形成微針的上述成分之外，還可以包含增塑劑、表面活性劑、防腐劑、抗炎劑等。
作為上述增塑劑(plasticizer)，例如，可以單獨或混合使用乙二醇(Ethylene glycol)、丙二醇(Propylene glycol)、二丙二醇(Dipropylene glycol)、丁二醇(Butylene glycol)、甘油(Glycerine)等多元醇。
在本發明中，與上述難溶性酚類化合物一同形成微粒子的物質，需能夠穩定地包合難溶性酚類化合物，以防止在製造微針的過程中，難溶性酚類化合物析出。
作為形成這種微粒子的物質，可以使用能夠形成疏水性核的高分子，作為這種高分子，可以單獨或混合使用聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚酸酐(polyanhydride)、聚原酸酯(polyorthoester)、聚醚酯、聚己內酯、甲氧基聚乙二醇-b-聚己內酯(MPEG-PCL)、聚醯胺酯、聚丁酸、聚戊酸、聚氨基甲酸酯或它們的共聚物等的生物降解高分子；以及，聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯聚合物、丙烯酸取代醋酸纖維素、非降解聚氨基甲酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺化聚烯烴(chlorosulphonate polyolefins)、聚氧化乙烯或它們的共聚物等的非生物降解高分子，但本發明並不受限於此。
當綜合考慮難溶性化合物的穩定包合以及在皮膚內的釋放性等時，作為上述高分子，更佳地使用聚丙交酯、聚乙交酯，以及聚(丙交酯-共聚-乙交酯)中的任意一種以上和甲氧基聚乙二醇-b-聚己內酯(MPEG-PCL)的混合物。
本說明書中使用的「封裝有難溶性化合物的微粒子」，表示難溶性化合物位於微粒子內部的狀態，並表示難溶性化合物被微粒子完全包圍的狀態。本說明書中使用的「封裝」，能夠以與術語「包合」相同的含義用於本文中。
「浸漬」表示被包含的狀態，其不僅包括位於微針內部並與外部環境完全隔絕的狀態，還可以包括微粒子的一部分暴露在微針表面的狀態。「浸漬在微針中」不僅可理解為完全包含在微針內部的情況，還 可以理解為，以在皮膚上使用微針時，微針和微粒子能夠一同被傳遞的形式包含在微針中的所有形態的集合。
這種微粒子在能夠達成本發明目的的範圍內，可以是骨架(matrix)型，也可以是膜控(reservoir)型。
可在本發明中使用的微粒子，能夠通過本發明所屬領域中公知的各種方法製成。例如，可以利用溶劑交換法(Solvent exchange method)、溶劑蒸發法(Solvent evaporation method)、膜透析法(Membrane dialysis method)、噴霧乾燥法(Spray drying method)等製成本發明中可以使用的微粒子。例如，可以利用文獻Journal of Controlled Release，70，1-20，2001以及International Journal of PharmTech Research，3，1242-1254，2011中記載的方法。較佳地可以通過普通的乳化和溶劑蒸發(emulsification and solvent evaporation)方法製成。
較佳地，本發明的微粒子直徑可以為0.01~10μm。如果粒子的大小超過10μm，則在浸漬到微針時，針的強度減弱，從而難以穿透皮膚。本發明微粒子的直徑，是通過雷射散射(LLS)方法測得，例如，利用瑪律文(Malvern)公司的Zetasizer 2000TM測得。
較佳地，在本發明的微粒子中，難溶性酚類化合物的含量相對於微粒子的總重量為0.01~20重量%，更佳地為0.1~10重量%。另外，在本發明的微針中，這種微粒子的含量相對於微針的總重量較佳為0.05~10重量%，更佳地為0.1~5重量%。在上述含量範圍內，微針破碎的情況少，並且可以具有優秀的皮膚透過率。
本發明可以使用的難溶性物質，可以包含從丹皮酚(paeonol)、大黃酚(chrysophanol)、黴酚酸(mycophenolic acid)、 四丁基亞乙基雙苯酚(tetrabutyl ethylidenebisphenol)或其衍生物中選出的任意一種以上。在另一實施例中，作為本發明的難溶性物質，可以使用黃豆黃素(glycitein)、葫蘆苦素(cucurbitacins)、葫蘆素(curbitacin)、別歐前胡素(Prangenidin)、染料木黃酮(genistein)、大豆甙元(daidzein)或它們的混合物。
另外，本發明提供一種附著有如上所述微針的，難溶性酚類化合物給藥用(傳遞用)的微針貼劑(patch)系統。較佳地，本發明的一實施例中提供一種難溶性化合物在化妝學上的透皮給藥方法。
另外，本發明還提供一種含有難溶性物質的微針的製造方法，上述方法包括：利用前述的高分子，製造含有難溶性酚類化合物的微粒子的步驟S1；以及，利用皮膚內可溶性物質，製造含有上述微粒子的微針的步驟S2。根據上述方法，可製造出能夠穩定地包合難溶性酚類化合物，並有效地傳遞至皮膚內，從而能夠產生優秀的效果的含有難溶性物質的微針。
另外，本發明還提供一種將難溶性酚類物質有效傳遞至皮膚的透皮給藥方法，其特徵在於，該方法利用了本發明的微針。較佳地，上述透皮給藥方法提供一種改善皮膚皺紋的化妝學上的透皮給藥方法。
在本發明的一實施例中，提供一種難溶性酚類化合物的透皮給藥方法，該方法利用上述微針，穩定地浸漬難溶性酚類化合物，從而使難溶性酚類化合物有效地傳遞至皮膚內，其中，上述難溶性酚類化合物在pH7、25℃的水中的溶解度為1mg/mL以下。
根據本發明，能夠穩定地包合難溶性化合物。
根據本發明，能夠將難溶性化合物有效地傳遞至皮膚。
根據本發明，提供一種微針，該微針能夠穩定地包合難溶性化合物，並將其有效地傳遞至皮膚，從而能夠獲得優秀的減少皮膚皺紋的效果。
根據本發明，提供一種難溶性物質的透皮給藥方法，其特徵在於，該方法利用了如上所述的微針。
本說明書所附的以下附圖，用於舉例說明本發明的較佳實施例，並與前述的發明內容一同用於更加深刻地理解本發明的技術思想，因此，不應該僅侷限於附圖中所公開的內容解釋本發明。
圖1是表示本發明的製造微針的各種方法中一個示例的圖。可通過溶液鑄膜法(solution casting)製造可溶性微針，可將溶液澆注(casting)到鑄模(mold)中，利用真空和/或離心分離(centrifuge)向微小的鑄模(mold)填充溶液後乾燥而製成。作為形成微針結構體的材料(material)，可以使用普通的合成水溶性高分子以及天然水溶性高分子。
圖2是表示用於評價本發明的微針所包含的難溶性化合物的釋放行為的弗蘭茲擴散池(Franz diffusion cell)。
圖3是利用裝有豬皮膚的弗蘭茲擴散池，示出豬皮膚以及受體溶液(acceptor solution)中，由含有丹皮酚的乳霜(P-Cream)、浸漬有丹皮酚溶液的微針(P-S MN)以及浸漬有丹皮酚微粒子的微針(P-MP MN)釋放出的丹皮酚的總含量，從而表示丹皮酚的皮膚透過量的圖表。
圖4是表示利用裝有豬皮膚的弗蘭茲擴散池對由含有丹皮酚溶液或丹皮酚微粒子的微針釋放丹皮酚進行評價的評價結果的圖表。
圖5是表示將本發明的含有丹皮酚的乳霜(P-Cream)、浸漬有丹皮酚溶液的微針(P-S微針)以及浸漬有丹皮酚微粒子的微針(P-MP微針)長期使用於眼角皺紋後所表現出的皺紋改善程度的實驗結果。
圖6是表示利用裝有豬皮膚的弗蘭茲擴散池對由微針釋放染料木黃酮或大豆甙元進行評價的評價結果的圖表。
圖7是表示將本發明的浸漬有木黃銅溶液的微針(G-S微針)以及浸漬有木黃銅微粒子的微針(G-MP微針)長期使用於眼角皺紋後所表現出的皺紋改善程度的實驗結果。
為了有助於理解本發明，下面將舉出實施例詳細說明。但是，可對本發明的實施例進行各種變形，本發明的範圍並非限定於下述實施例。本發明的實施例，是為了向本領域的普通技術人員更加完整地說明本發明而提供的。在本文中，若沒有特殊的說明，組合物的含量以重量%來表示。
製造包含丹皮酚微粒子的微針
<製造丹皮酚乳霜>
如下表1，製造了丹皮酚含量為0.05%的水包油(oil in water)劑型。
Figure 105125520-A0305-02-0010-1
Figure 105125520-A0305-02-0011-2
<製造丹皮酚微粒子>
利用甲氧基聚乙二醇-b-聚己內酯(methoxy poly(ethyleneglycol)-b-poly(caprolactone)，mPEG-PCL)二嵌段共聚物，收集了作為難溶性物質的丹皮酚(Paeonol)。首先，將10g的mPEG-PCL(5k-5k，5k-10k以1：1混合)溶於40mL乙醇中的溶液，與2g丹皮酚溶於20g辛酸/癸酸三甘油酯中的溶液進行混合。向60mL的0.5%聚乙烯醇水溶液中邊攪拌邊緩緩地添加了上述溶液。為了使乙醇溶劑蒸發，在攪拌的狀態下放置規定時間後，利用旋轉蒸發器去除殘留的乙 醇，製成了丹皮酚含量為2%以上的溶液。對所得到的溶液進行過濾，去除了析出的丹皮酚。
利用液相色譜法分析的結果，確認丹皮酚的含量為2%，並且，利用細微性分析儀(Malvern Zetasizer 2000TM)分析的結果，微粒子的平均大小為210nm。
<製造含有丹皮酚或丹皮酚微粒子的微針>
如下表2，製造了含有丹皮酚(以溶液形態添加)的微針(P-S MN)或含有丹皮酚微粒子的微針(P-MP MN)。
Figure 105125520-A0305-02-0012-3
具體而言，如下所述地製造了浸漬有丹皮酚的可溶性微針(P-S MN)。將Oligo-HA(透明質酸，Hyaluronic acid)、Na-CMC(羧甲基纖維素鈉，Sodium carboxymethyl cellulose)以及海藻糖溶解在純淨水後，添加甘油、HCO-40以及丹皮酚-TG(辛酸/癸酸三甘油酯)溶 液製造了溶液。將所製造的丹皮酚溶液澆注於矽膠微針鑄模後，在3000rpm下離心分離(centrifugation)10分鐘，向微小鑄模(mold)中填充了溶液。填充溶液後將其放入乾燥烘箱(70℃)中乾燥3個小時，最後，利用粘著膜將微針從矽膠鑄模(silicone mold)中分離了出來。
具體而言，如下所述地製造了浸漬有丹皮酚微粒子的可溶性微針(P-MP MN)。首先，將Oligo-HA(透明質酸)、Na-CMC(羧甲基纖維素鈉)以及海藻糖溶解在純淨水中，並添加甘油、HCO-40以及丹皮酚微粒子(2%的丹皮酚)製造了溶液。將所製造的丹皮酚溶液澆注到矽膠微針鑄模後，在3000rpm下離心分離10分鐘，向微小鑄模(mold)中填充了溶液。填充溶液後將其放入乾燥烘箱(70℃)中乾燥3個小時，最後，利用粘著膜將微針從矽膠鑄模中分離了出來。
<丹皮酚的釋放行為>
利用裝有豬皮膚的弗蘭茲擴散池，評價了上面製造的乳霜以及微針的丹皮酚釋放(參照圖2)。作為受體溶液(acceptor solution)，使用了含有30重量% DPG的PBS溶液。
即，利用弗蘭茲擴散池，並利用液相色譜法隨時間測量了豬皮膚組織以及受體溶液(acceptor solution)中丹皮酚的含量。向豬皮膚塗抹丹皮酚乳霜，或貼上浸漬了丹皮酚或丹皮酚微粒子的微針，確認了隨著時間透至皮膚內的丹皮酚總含量，將其結果示於圖3。如圖3所示，含有丹皮酚的乳霜通過皮膚透過的量約為10μg，而浸漬在微針中的丹皮酚以及丹皮酚微粒子是通過微針直接透過皮膚，其透過量為50μg、60μg以上，表現出了分別相對於乳霜約5、6倍以上的皮膚透過量。
另外，為了確認皮膚透過量高的兩種微針的情況中，留在豬皮膚上的丹皮酚浸透至皮膚內的情況，將浸漬了丹皮酚或丹皮酚微粒子 的微針貼在豬皮膚上，使微針浸透到豬皮膚內溶解後(貼附時間：2小時、溫度：32℃)，摘除了微針。將通過微針吸收了丹皮酚的豬皮膚放入弗蘭茲擴散池中，確認了丹皮酚隨著時間從豬皮膚釋放至受體溶液(Acceptor solution)的行為，將其結果示於圖4。
如圖4所示，確認到：通過浸漬有丹皮酚溶液的微針浸透了丹皮酚的豬皮膚中，豬皮膚內的丹皮酚含量隨著時間緩慢地減少，並且受體溶液(Acceptor solution)中的丹皮酚含量也緩慢地增高，與此相反，通過浸漬有丹皮酚微粒子的微針浸透了丹皮酚的豬皮膚中，皮膚內的丹皮酚含量急劇地減少，並且在受體溶液(Acceptor solution)中也急劇地增高。這是因為，在浸漬有丹皮酚溶液的微針的情況下，丹皮酚是以沉澱的結晶形態存在，從而在皮膚內不能吸收丹皮酚，相反，在微針中浸漬有丹皮酚微粒子的情況下，丹皮酚是以不定形狀態從微粒子釋放出，並透過皮膚。
<皺紋改善效果>
將丹皮酚乳霜、浸漬了丹皮酚溶液的微針(P-S微針)以及浸漬有丹皮酚微粒子的微針(P-MP微針)每天使用於眼角皺紋處，經過12周後評價了皺紋改善程度。通過矽膠複製品(silicone replica)以及皺紋圖像分析方法確認了皺紋改善程度(N=20)，將其結果示於圖5。
在本發明中，相對於丹皮酚乳霜、浸漬了丹皮酚溶液的微針，浸漬有丹皮酚微粒子的微針分別表現出了3倍、2倍以上優秀的改善效果，經確認，這是因為從通過微針浸透到皮膚內的微粒子中釋放出作為難溶性藥物的丹皮酚，因此效果突出。
製造包含染料木黃酮微粒子的微針
<製造染料木黃酮微粒子>
利用甲氧基聚乙二醇(PEG)-b-聚己內酯(methoxy poly(ethyleneglycol)-b-poly(caprolactone)，mPEG-PCL)二嵌段共聚物，收集了難溶性物質染料木黃酮(Genistien)。首先，將10g的mPEG-PCL(5k-5k，5k-10k以1：1混合)溶於40mL乙醇中的溶液，與2g染料木黃酮溶於20g的PEG400中的溶液加以混合。向100mL的0.5%聚乙烯醇水溶液中邊攪拌邊緩緩地添加了上述溶液。為了使乙醇溶劑蒸發，在攪拌的狀態下放置規定時間後，利用旋轉蒸發器去除殘留的乙醇，製造了染料木黃酮含量為2%的溶液。對所製造的溶液進行過濾，去除了析出的染料木黃酮。
利用液相色譜法分析的結果，確認到染料木黃酮的含量為1.9%，並且，利用細微性分析儀(Malvern Zetasizer 2000)TM分析的結果，微粒子的平均大小為150nm。
<製造含有染料木黃酮或染料木黃酮微粒子的微針>
如下表3，製造了含有染料木黃酮(以溶液形態添加)或染料木黃酮微粒子的微針。
Figure 105125520-A0305-02-0016-5
具體而言，如下所述地製造了浸漬有染料異黃酮的可溶性微針(G-S MN)。將Oligo-HA(透明質酸)、Na-CMC(羧甲基纖維素鈉)以及海藻糖溶解在純淨水中，並添加甘油、HCO-40以及染料木黃酮-DPG溶液製造了溶液。將製成的染料木黃酮溶液澆注到矽膠微針鑄模(mold)後，在3000rpm下離心分離(centrifugation)10分鐘，向微小鑄模中填充了溶液。填充溶液後將其放入乾燥烘箱(70℃)中乾燥3個小時，利用粘著膜將微針從矽膠鑄模中分離了出來。
具體而言，如下所述地製造了浸漬有染料木黃酮微粒子的可溶性微針(G-MP MN)。將Oligo-HA(透明質酸)、Na-CMC(羧甲基纖維素鈉)以及海藻糖溶解在純淨水中，並添加甘油、HCO-40以及染 料木黃酮微粒子(2%的染料木黃酮)製造了溶液。將製成的染料木黃酮溶液澆注到矽膠微針鑄模後，在3000rpm下離心分離(centrifugation)10分鐘，向微小鑄模中填充了溶液。填充溶液後將其放入乾燥烘箱(70℃)中乾燥3個小時，利用粘著膜將微針從矽膠鑄模中分離了出來。
<染料木黃酮的釋放行為>
利用裝有豬皮膚的弗蘭茲擴散池，評價了由上面製造的微針釋放染料木黃酮的情況(參照圖2)。作為受體溶液(acceptor solution)，使用了含有30重量%的DPG的PBS溶液。
即，利用弗蘭茲擴散池，並利用液相色譜法隨時間測量了豬皮膚組織以及受體溶液中染料木黃酮的含量。將浸漬有染料木黃酮或染料木黃酮微粒子的微針貼在豬皮膚上，使微針浸透到豬皮膚內溶解後(貼附時間：2小時、溫度：32℃)，摘除了微針。將通過微針吸收了染料木黃酮的豬皮膚放入弗蘭茲擴散池中，確認了染料木黃酮隨著時間從豬皮膚釋放至受體溶液(Acceptor solution)的行為，將其結果示於圖6。
如圖6所示，確認到：通過浸漬有染料木黃酮溶液的微針浸透了染料木黃酮的豬皮膚中，豬皮膚內的染料木黃酮含量隨著時間沒有發生變化，並且受體溶液(Acceptor solution)中的染料木黃酮含量幾乎檢測不到，反之，通過浸漬有染料木黃酮微粒子的微針浸透了染料木黃酮的豬皮膚中，豬皮膚內的染料木黃酮含量緩慢地減少，並且在受體溶液(Acceptor solution)中也緩慢地增高。這是因為，在浸漬有染料木黃酮溶液的微針的情況下，染料木黃酮以沉澱的結晶形態存在，從而在皮膚內不能吸收染料木黃酮，反之，在微針中浸漬有染料木黃酮微粒子的情況下，染料木黃酮是以不定形狀態從微粒子釋放出。
<皺紋改善效果>
將浸漬有染料木黃酮溶液的微針(G-S微針)以及浸漬有染料木黃酮微粒子的微針(G-MP微針)每天使用於眼角皺紋處，經過12周後評價了皺紋改善程度。通過矽膠複製品(silicone replica)以及皺紋圖像分析方法確認了皺紋改善程度(N=20)，將其結果示於圖7。
在本發明中，相對於浸漬有染料木黃酮溶液的微針，浸漬有染料木黃酮微粒子的微針表現出了3倍以上優秀的改善效果，經確認，這是因為從通過微針浸透到皮膚內的微粒子釋放出作為難溶性藥物的染料木黃酮，因此效果突出。
工業實用性
本發明能夠應用於改善皮膚皺紋用的化妝品、藥學的用途中。
本發明中的微針能夠帶來優秀的減少皮膚皺紋的效果。
雖然本發明已以實施例揭露如上然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，故本發明之保護範圍當視後附之專利申請範圍所界定者為準。

Claims (14)

  1. 一種微針，包含一微粒子，該微粒子包含有一疏水性核以及一難溶性化合物，其中：形成該微針的材料為水溶性且於皮膚內呈現可溶性；以及該難溶性化合物被封裝於該疏水性核中；其中，該難溶性化合物是選自於由丹皮酚(paeonol)、大黃酚(chrysophanol)、黴酚酸(mycophenolic acid)、四丁基亞乙基雙苯酚(tetrabutyl ethylidenebisphenol)、黃豆黃素(glycitein)、葫蘆苦素(cucurbitacins)、葫蘆素(curbitacin)、別歐前胡素(Prangenidin)、染料木黃酮(genistein)、及大豆甙元(daidzein)所組成的群組中的至少其中一者。
  2. 如請求項1所述的微針，其中，該難溶性化合物在pH7、25℃的水中的溶解度為1mg/mL以下。
  3. 如請求項1所述的微針，其中，該難溶性化合物為丹皮酚。
  4. 如請求項1所述的微針，其中，該難溶性化合物為黃豆黃素(glycitein)、染料木黃酮(genistein)、或大豆甙元(daidzein)。
  5. 如請求項1所述的微針，其中，被封裝於該疏水性核中的該難溶性化合物為不定型狀態(amorphous state)。
  6. 如請求項1所述的微針，其中，形成該微針的物質為透明質酸(Hyaluronic acid)、羧甲基纖維素鈉(Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose)、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone)、糖類或其混合物。
  7. 如請求項1所述的微針，其中，該微針除含有形成該微針的物質之外，還包含一增塑劑(plasticizer)。
  8. 如請求項1所述的微針，其中，該形成疏水性核的高分子為聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己內酯、甲氧基聚乙二醇-b-聚己內酯(MPEG-PCL)、聚醯胺酯、聚丁酸、聚戊酸、聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯聚合物、丙烯酸取代醋酸纖維素、非降解聚氨基甲酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺化聚烯烴(chlorosulphonate polyolefins)、聚氧化乙烯、其共聚物或其混合物。
  9. 如請求項1所述的微針，其中，該形成疏水性核的高分子為聚丙交酯、聚乙交酯以及聚(丙交酯-共聚-乙交酯)中的任意一種以上和甲氧基聚乙二醇-b-聚己內酯(MPEG-PCL)的混合物。
  10. 如請求項1所述的微針，其中，該微粒子為骨架(matrix)型或膜控(reservoir)型。
  11. 如請求項1所述的微針，其中，該微粒子的直徑為0.01~10μm。
  12. 一種含有微粒子的微針的製造方法，該微粒子包含有一疏水性核以及一難溶性化合物，該製造方法包括：步驟S1：利用一形成該疏水性核的高分子封裝該難溶性化合物，製造含有封裝有該難溶性化合物的該疏水性核的該微粒子；以及步驟S2：利用一皮膚內可溶性且水溶性的物質，製造含有該微粒子的一微針；其中，該難溶性化合物是選自於由丹皮酚(paeonol)、大黃酚(chrysophanol)、黴酚酸(mycophenolic acid)、四丁基亞乙基雙苯酚(tetrabutyl ethylidenebisphenol)、黃豆黃素(glycitein)、葫蘆苦素(cucurbitacins)、葫蘆素(curbitacin)、別歐前胡素(Prangenidin)、 染料木黃酮(genistein)、及大豆甙元(daidzein)所組成的群組中的至少其中一者。
  13. 如請求項12所述的微針的製造方法，其中，該難溶性化合物在pH7、25℃的水中的溶解度為1mg/mL以下。
  14. 一種如請求項1所述的微針在改善皮膚皺紋中的用途，其中該難溶性化合物是選自於由丹皮酚(paeonol)及染料木黃酮(genistein)所組成的群組中的至少其中一者。
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