CN115869411A - 用于治疗痤疮的组合物、用于治疗痤疮的微针及制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种用于治疗痤疮的组合物、用于治疗痤疮的微针及制备方法。本申请的组合物包括水杨酸、助溶剂、功能性成分和基质材料，助溶剂选自碱性氨基酸和生物碱中的至少一种，碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和组氨酸中的至少一种，生物碱选自苦参碱、木兰花碱和甜菜碱中的至少一种。本申请的组合物通过水杨酸和碱性氨基酸或生物碱等助溶剂的配伍，形成了稳定的离子结构，在不需要高温加热的情况下增大了水杨酸的溶解度，精简了水杨酸与助溶剂联用的制备工艺，提高了水杨酸溶液的稳定性，保证了微针贴片在更小剂量下的抑菌抗炎效果。

Description

用于治疗痤疮的组合物、用于治疗痤疮的微针及制备方法

技术领域

本申请涉及医药、化妆品技术领域，尤其是涉及一种用于治疗痤疮的组合物、用于治疗痤疮的微针及其制备方法。

背景技术

痤疮是世界上最常见的皮肤慢性炎症疾病，常出现在毛囊皮脂分泌旺盛的部位，大面积的皮损影响着很多人的生活质量。目前针对痤疮治疗使用的口服抗生素的方法常常导致不良反应。水杨酸作为一种从柳树中提取的天然消炎药物，其能够起到消炎、杀菌、去角质的作用，不仅能够帮助糖皮质激素抵达深层皮肤，有助于外用药的吸收，对皮肤屏障的各项功能也可以起到改善作用，对特定性的皮肤损伤也有明显的修复作用，将其以局部外用的方式应用在临床治疗中也被广泛证实可行，因此水杨酸在祛痘产品中得到广泛利用。

水杨酸本身微溶于水，常温下在水中的溶解度不超过0.2%，但溶于乙醇和热水，采用在热水中溶解的方式一旦温度降低，水杨酸依旧会析出结晶，并且在温度高于75℃时会出现升华现象，所以高浓度的水杨酸在处方中的应用成了难题。

采用乙醇溶解是一种普遍的方法，但酒精对皮肤有明显的刺激作用，酒精能够溶解人体皮肤细胞膜的磷脂，破坏细胞的完整性，引起毛囊受损，也有很多人会对酒精产生过敏，产生红斑、丘疹、瘙痒等症状，无疑是加剧了皮肤的负担。

中国专利CN110013441A公开了一种用于助溶水杨酸的水溶液和其制备方法，该发明采用了高温和溶解增强剂氨丁三醇作为溶解增强剂，使水杨酸的水溶性增强。所提供的制备水杨酸水溶液的方法，要求在至少约85℃的温度下将水杨酸与溶解增强剂混合，难以控制水杨酸在76℃以上能常压升华的问题，高温制备水杨酸水溶液也容易引发安全隐患。

中国专利CN114028247A发明公开了一种包含水杨酸的高稳定性油脂组合物及其制备方法和应用。采用油脂类溶剂和水杨酸制备为高稳定性油脂组合物，应用于乳化体系配方时配方未出现结晶析出现象，但这种油脂组合物的使用也难免会加剧本身由于皮脂分泌旺盛导致的痤疮问题，加剧毛孔堵塞。发明所采用的制备方法也有75℃~90℃加热促溶的要求。

中国专利CN114177116A发明了一种纳米组合物及其制备方法和应用，提供的水杨酸纳米组合物载药量高，包裹的高浓度水杨酸能在角质层缓慢释放，延长了水杨酸的作用时间，在炎症部位快速释放，显著增强抗炎祛痘效果。但该纳米组合物的制备需要通过油相、水相混合乳化、还需经过低压均质处理、制备过程复杂，不适合一般制剂的工业化生产。

中国专利CN113679619A公开了一种祛痘微针及其制备方法，采用多糖包裹处理后的多糖包裹型水杨酸，所采用的包裹型水杨酸制备工艺复杂，需要将阿拉伯胶与水杨酸进行混合，并需要进行冻干、筛分，制备工艺复杂，不便于储存。

为了解决水杨酸在工艺生产难溶解导致的难以大规模生产的问题，需要着力提高水杨酸的溶解度问题。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本申请提供了一种用于治疗痤疮的组合物以及用于治疗痤疮的微针。本申请的用于治疗痤疮的组合物通过水杨酸和碱性氨基酸或生物碱等亲水性助溶剂的配伍，形成了稳定的离子结构，在不需要高温加热的情况下增大了水杨酸的溶解度，精简了水杨酸与助溶剂联用的制备工艺，提高了水杨酸溶液的稳定性，同时所制微针贴片pH值符合要求。通过微针给药的方式，提高了水杨酸的利用度，保证了微针贴片在更小剂量下的抑菌抗炎效果，有效解决了当前市面上的治疗痤疮的普通剂型的利用度低的问题。

在第一方面，本申请提供了一种用于治疗痤疮的组合物，其包括水杨酸、助溶剂、功能性成分和基质材料，其中，所述助溶剂选自碱性氨基酸和生物碱中的至少一种，所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和组氨酸中的至少一种，所述生物碱选自苦参碱、木兰花碱和甜菜碱中的至少一种。

水杨酸是一种脂溶性化合物，水溶性差，常温状态下在水中的溶解度仅能达到0.2%。很难满足发挥药效的作用浓度，但因为其抗炎、抗菌、剥落角质、调控角质形成细胞的行为，化学合成简单、价格便宜，故而在化妆品及医药技术领域应用较广。目前市面上常见的水杨酸治疗痤疮的产品大多是浓度较低的凝胶类和乳膏类产品，作用时仅能作用在皮肤表面，利用度低。如何解决水杨酸的溶解性差和利用度低的问题，以及将优化的方案更好的与微针贴片结合是本申请重点关注的问题之一。碱性氨基酸在医药上具有很重要的价值，通过水解生成的氢氧根负离子，侧链常含有可质子化的胍基、氨基、咪唑基等碱性化学基团。生物碱与酸可以形成盐，由不同的氨基酸或其直接衍生物合成。

本申请的发明人通过研究发现，通过在水杨酸中加入一定的碱性氨基酸和/或生物碱，其能够与水杨酸形成了稳定的离子对，在增大了水杨酸的溶解度还能够提升体系的稳定性，大大降低了含有痤疮治疗的水杨酸微针溶液配制时溶解度低以及溶液不稳定变色的问题。在一些实施方式中，所述水杨酸与所述助溶剂的质量比为1:0.1-1:1.5。在一些实施方式中，所述水杨酸与所述助溶剂的质量比为1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或它们之间的任意值。在一些实施方式中，所述水杨酸与所述助溶剂的质量比为1:0.1-1:1。在一些实施方式中，所述水杨酸与所述助溶剂的质量比为1:0.5-1:1。在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述水杨酸的质量含量为0.1%-10%。在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述水杨酸的质量含量为0.3%、0.5%、0.7%、1.0%、1.3%、1.5%、1.7%、2.0%、2.3%、2.5%、2.7%、3.0%、3.3%、3.5%、3.7%、4.0%、4.3%、4.5%、4.7%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%或它们之间的任意值。

在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述水杨酸的质量含量为0.1%-5%。在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述水杨酸的质量含量为0.1%-2%。

在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述助溶剂的质量含量为0.01%-10%。在一些实施方式中，所述助溶剂的质量含量为0.05%、0.1%、0.3%、0.5%、0.7%、1.0%、1.3%、1.5%、1.7%、2.0%、2.3%、2.5%、2.7%、3.0%、3.3%、3.5%、3.7%、4.0%、4.3%、4.5%、4.7%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%或它们之间的任意值。

在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述助溶剂的质量含量为0.05%-5%。在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述助溶剂的质量含量为0.05%-2%。

在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述功能性成分的质量含量为0.01%-20%。在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述功能性成分的质量含量为0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5.5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或它们之间的任意值。在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述功能性成分的质量含量为0.01%-5%。

在一些实施方式中，所述基质材料的质量含量为5%-70%。在一些实施方式中，所述基质材料的质量含量为10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或它们之间的任意值。在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述功能性成分的质量含量为5%-40%。

在一些实施方式中，所述功能性成分包括活性成分和功能性添加剂。在一些实施方式在，基于所述组合物的总质量计，所述活性成分的质量含量为0.01%-15%，例如0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5.5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%或14%。在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述功能性添加剂的质量含量为0.01%-10%，例如0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5.5%、6%、7%、8%或9%。

在一些实施方式中，所述组合物还包括水。在一些实施方式中，基于所述组合物的总质量计，所述水的质量含量为5%-80%。在一些实施方式中，所述水的质量含量为7%、10%、13%、15%、17%、20%、23%、25%、27%、30%、33%、35%、37%、40%、43%、45%、47%、50%、53%、55%、57%、60%、63%、65%、67%、70%、73%、75%、77%或它们之间的任意值。

在一些实施方式中，所述活性成分包括互生叶白千层、皮傲宁、丹皮酚、杏仁酸、柠檬酸、果酸、甘油葡糖苷、甘草酸二钾、熊果苷、树莓苷、白藜芦醇、烟酰胺，3-o-乙基抗坏血酸、抗坏血酸、抗坏血酸葡糖苷、积雪草苷、羟基积雪草苷、人参提取物、三七提取物、虾青素、茶叶提取物、辅酶Q、维生素C、维生素E、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽中的至少一种。

本申请中，活性成分互生叶白千层、皮傲宁、丹皮酚、杏仁酸、柠檬酸和果酸用于舒缓皮肤炎症。活性成分甘油葡糖苷和甘草酸二钾用于抑制炎症因子表达。活性成分熊果苷、树莓苷、白藜芦醇、烟酰胺，3-o-乙基抗坏血酸、抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯具有美白作用，用于淡化痤疮印记。活性成分积雪草苷、羟基积雪草苷、人参提取物、三七提取物、虾青素、辅酶Q、维生素C、维生素E、超氧化物歧化酶（SOD）、茶叶提取物和谷胱甘肽具有抗氧化作用。

在一些实施方式中，所述功能性添加剂包括表面活性剂和酸度调节剂中的至少一种。在一些实施方式中，所述表面活性剂包括卵磷脂、蓖麻油聚氧乙烯醚、泊洛沙姆、甲基葡糖聚醚、聚乙烯醇、甲基葡糖二油酸酯和吐温中的一种或几种。

在一些实施方式中，所述酸度调节剂包括柠檬酸、乳酸等常用的酸度调节剂的一种或几种。

在一些实施方式中，所述基质材料包括水溶性基质材料中的至少一种。在一些实施方式中，所述水溶性基质材料包括高分子聚合物、粘多糖和蛋白质中的至少一种。

在一些实施方式中，所述水溶性基质材料包括透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚谷氨酸、聚谷氨酸钠、海藻酸钠、壳聚糖衍生物、硫酸软骨素、β-葡聚糖、海藻糖、蔗糖、胶原蛋白、多肽、木糖醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇中的至少一种。

在一些实施方式中，所述组合物包括质量含量为0.1%-10%，例如为0.1%-5%或0.1%-2%的水杨酸；质量含量为0.01%-10%，例如为0.05%-5%或0.05%-2%的助溶剂；质量含量为0.01%-20%，例如为0.01%-5%的功能性成分；质量含量为5%-70%，例如为5%-40%的基质材料，以及质量含量为5%-80%的水。

在一些实施方式中，所述组合物由质量含量为0.1%-10%，例如为0.1%-5%或0.1%-2%的水杨酸；质量含量为0.01%-10%，例如为0.05%-5%或0.05%-2%的助溶剂；质量含量为0.01%-20%，例如为0.01%-5%的功能性成分；质量含量为5%-70%，例如为5%-40%的基质材料，以及余量的水组成。

在第二方面，本申请提供了第一方面所述的组合物在制备用于治疗痤疮的制剂中的应用。

在第三方面，本申请提供了一种用于治疗痤疮的微针，其包括第一方面所述的组合物或其原料包括第一方面所述的组合物。本申请的微针中水杨酸载药量高，含量均匀度好，通过微米级的给药系统保证了在较低的药物浓度下高效发挥作用，减少过度用药带来的毒副作用，减少刺激性的同时提高生物组织的利用度，具有好的治疗痤疮的效果。

在一些实施方式中，所述微针的pH值为3.5-8。在一些实施方式中，所述微针的pH值为3.55、3.6、3.65、3.7、3.75、3.8、3.85、3.9、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或它们之间的任意值。在一些实施方式中，所述微针的pH值为3.5-4。

在一些实施方式中，所述微针包括微针基底和针尖。在一些实施方式中，所述微针基底包括第一方面所述的组合物或所述微针基底的原料包括第一方面所述的组合物。在一些实施方式中，所述针尖包括第一方面所述的组合物或所述针尖的原料包括第一方面所述的组合物。

在一些实施方式中，所述微针包括一体针和/或分层针。

在第四方面，本申请提供了一种微针的制备方法，其包括以下步骤：

S1：将基质材料与水混合，得到第一溶液；

S2：将水杨酸、助溶剂、功能性成分与水混合，得到第二溶液；

S3：将第一溶液和第二溶液混合后，在负压环境下成型得到所述微针。

在一些实施方式中，所述微针的制备方法包括以下具体步骤：先将水杨酸与助溶剂按一定的质量比混合形成水溶液，将所选的功能性成分加入水溶液中，完全溶解后制备成活性溶液。再将水溶性基质材料用水混合形成均匀溶液作为基质材料。将基质材料和活性成分溶液混合均匀，制备为稳定溶液。在负压条件下，将溶液浇灌在微针模具上，干燥成型，获得所述微针。

与现有技术相比，本申请具有以下有益效果：

本申请通过水杨酸和亲水性助溶剂的配伍，形成了稳定的离子对形式，有效解决了水杨酸在制剂应用中存在的难以溶解和制剂不稳定的问题，通过亲水性助溶剂的使用，优化了配制工艺，降低了溶解水杨酸所需要的温度，大大降低了批量生产存在的安全隐患，解决了批量放大生产的工艺和技术难点。制备的治疗痤疮的水杨酸微针贴片pH值符合人体正常弱酸性皮肤的pH值要求，具有良好的机械强度、可以有效穿过皮肤角质层的阻隔，在病灶位置确保在较低的药物浓度下发挥药效，大大提高了药物的生物利用度，降低用药的刺激性。非重复利用的微针贴片可以直接作用于痤疮病发部位，降低交叉感染的风险，提高了用药安全性。

附图说明

图1出示单独水杨酸体系中不同状态下的晶体形貌图。

图2出示水杨酸和精氨酸1：1.5体系中不同状态下的晶体形貌图。

图3出示水杨酸和精氨酸1：0.5体系中不同状态下的晶体形貌图。

图4出示水杨酸和精氨酸1：0.8体系中不同状态下的晶体形貌图。

图5出示水杨酸和精氨酸1：1体系中不同状态下的晶体形貌图。

图6出示了水杨酸和赖氨酸不同体系下的溶液状态稳定性测试结果图示。

图7出示了本申请所制备的治疗痤疮的水杨酸微针贴片形貌图和穿刺结果图。

图8出示了治疗痤疮的水杨酸微针在不同时间下的溶解情况及针体形貌图。

图9出示了治疗痤疮的水杨酸微针溶液在低温状态下未出现结晶的显微监测情况。

图10出示了使用痤疮治疗的水杨酸微针前后痤疮的面部VISIA成像对比图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的阐述，但是需要指出的是，本发明的保护范围并不受这此限制，而是由权利要求书来确定。

需要特别说明的是，在本说明书的上下文中公开的两个或多个方面(或实施方式)可以彼此任意组合，由此而形成的技术方案属于本说明书原始公开内容的一部分，同时也落入本发明的保护范围之内。

实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

在无特别说明的情况下，以下实施方式中涉及的溶液为水溶液。

以下结合一些具体实施例对本发明的技术方案进行说明：

水杨酸的溶解工艺研究

本申请以单纯水杨酸体系作为对比实施例，分析了质量百分比为2%的水杨酸溶液，监测在溶液升温过程中不同温度下的溶解状态和降温过程下晶体的析出情况。结果表明水杨酸完全溶解的温度为80.46℃，在达到溶解点后进行降温，降温至73.02℃时出现了晶体析出。单独水杨酸溶液初始晶体状态、完全溶解点无结晶状态和降温析出晶体图示如图1a-c所示。

表1

实施例1 水杨酸和碱性氨基酸的配伍工艺研究

1、在水杨酸：精氨酸质量比为1：1.5的条件下，以水杨酸质量百分比为2%的浓度，通过精氨酸和水杨酸的配伍，对溶液进行升温和降温控制，同时在不同状态下进行了在线颗粒分析，结果表明在水杨酸和精氨酸质量比为1：1.5时，水杨酸的完全溶解温度为30.1℃，在温度降为5℃时依旧可以保持没有结晶析出。水杨酸和精氨酸质量比为1：1.5配比溶液初始晶体状态、完全溶解点无结晶状态和降温析出晶体图示如图2a-c所示。

表2

2、在水杨酸：精氨酸质量比为1：0.5的条件下，以水杨酸质量百分比为2%的浓度，通过精氨酸和水杨酸的配伍，对溶液进行升温和降温控制，同时在不同状态下进行了在线颗粒分析，通过探头的捕捉和显微图像拍摄，对配制水杨酸的工艺进行了研究，通过结晶工作站对溶解点的实时监测实现了从微观角度直接判定溶液的状态。结果表明在水杨酸和精氨酸质量比为1：0.5时，水杨酸的完全溶解温度为60.78℃，在温度降为53.70℃时有结晶析出。水杨酸和精氨酸质量比为1：0.5配比溶液初始晶体状态、完全溶解点无结晶状态和降温析出晶体图示如图3a-c所示。

表3

3、在水杨酸：精氨酸质量比为1：0.8的条件下，以水杨酸质量百分比为2%的浓度，通过精氨酸和水杨酸的配伍，对溶液进行升温和降温控制，同时在不同状态下进行了在线颗粒分析，结果表明在水杨酸和精氨酸质量比为1：0.8时，水杨酸的完全溶解温度为45.1℃，在温度降为40.4℃时有结晶析出。水杨酸和精氨酸质量比为1：0.8配比溶液初始晶体状态、完全溶解点无结晶状态和降温析出晶体图示如图4a-c所示。

表4

4、在水杨酸：精氨酸质量比为1：1的条件下，以水杨酸质量百分比为2%的浓度，通过精氨酸和水杨酸的配伍，对溶液进行升温和降温控制，同时在不同状态下进行了在线颗粒分析，结果表明在水杨酸和精氨酸质量比为1：1时，水杨酸的完全溶解温度为30.7℃，在温度降为19.9℃时有结晶析出。水杨酸和精氨酸质量比为1：1配比溶液初始晶体状态、完全溶解点无结晶状态和降温析出晶体图示如图5a-c所示。根据实验分析结果可以看出，在达到室温25℃标准时，所设计的水杨酸的化合物体系无晶体析出，说明在该比例下工艺参数符合要求，并且可以达到促进水杨酸溶解度的效果。

表5

5、对水杨酸与精氨酸不同配比下的抑菌效果进行研究，可以发现，单独的精氨酸体系不具有抑菌效果，不能对痤疮的致病菌金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌等菌种产生抑菌效果，达不到治疗痤疮的目的。但在水杨酸与精氨酸配伍之后，抑菌效果可以保持。不同配比条件下的抑菌效果测试结果如下表6所示，可以发现，随着精氨酸含量的增大，抑菌效果会减弱，在水杨酸：精氨酸的配比为1：0.5的条件下，既可以起到助溶作用，也可以维持抑菌性。将pH范围优选至3.5-4可以避免过酸环境对人体皮肤的刺激，也可以保证对痤疮致病菌的抑菌性。

表6

基于以上配伍工艺研究，在实际应用中，可以根据需要对水杨酸和碱性氨基酸进行质量配比选择。

实施例2 水杨酸和其他碱性氨基酸配伍工艺研究

将水杨酸和其他碱性氨基酸配伍，观察在不同比例体系下2%水杨酸的溶解状态，可以看出，在组氨酸和赖氨酸的不同比例体系下，水杨酸的完全溶解温度在降低，降温过程析出晶体的温度也在不断降低。其中，1：0.5、1：0.8、1：1、1：1.5以及1：2代表的为水杨酸与相应的碱性氨基酸（组氨酸或赖氨酸）的质量比。

表7

将上述溶液放置于室温状态，静置保存，观察溶液稳定性。实验结果发现，在赖氨酸的不同比例配伍体系中，1：1.5、1：2的体系，在相同存储条件下会出现溶液变色的不稳定现象，溶液颜色由本身的无色变为粉色，实验结果如图6所示，实验说明超过1：1的配伍体系存在不稳定的情况，不利于痤疮治疗组合物的制备。

表8

实施例3 水杨酸和苦参碱配伍工艺研究

将水杨酸和生物碱配伍，观察在不同比例体系下2%水杨酸的溶解状态，可以看出，在水杨酸与苦参碱的不同比例体系下，水杨酸的完全溶解温度会有所降低，降温过程析出晶体的温度也在不断降低。说明生物碱也可以对水杨酸进行助溶。其中，1：0.5、1：0.8、1：1、1：1.5以及1：2代表的为水杨酸与苦参碱的质量比。

表9

实施例4 一种治疗痤疮的水杨酸微针及其制备方法

将水杨酸活性成分溶液和基质溶液混合均匀，制备为微针溶液，使用刮板和钢网将微针溶液刮涂于模具上，利用真空泵使模具保持负压状态，确保溶液注入模具内。对模具进行吹风干燥。干燥后撕下贴膜即为所制备的微针贴片。治疗痤疮的水杨酸微针贴片处方（余量为水）如下表：

表10

“%”表示质量百分含量

具体制备方法：

称量一定量的透明质酸钠，放置于离心管中，配制为含10%水溶性基质材料的溶液，放置备用。

按水杨酸和亲水性助溶剂质量比为1：1的比例称取水杨酸和精氨酸，在40℃左右水温下溶解成溶液，然后加入积雪草提取物0.5%和甘草酸二钾0.5%，和卵磷脂0.3%，加入酸度调节剂乳酸0.5%，搅拌溶液，待物料全部溶解后与所配置的水溶性基质材料混合，最终形成的混合溶液作为制备微针的溶液。

按一定量将制备微针的溶液注入微针模具中，利用负压环境使溶液注入模具中，等待干燥后将贴片取下，即为所制备的治疗痤疮的微针。

所得治疗痤疮的微针贴片的形貌图如图7a所示。对所制备的微针进行机械性能检测，在硅胶垫上铺上吸水滤纸，在滤纸上方覆盖上保鲜膜，然后将微针针尖面朝向保鲜膜，用10N的按压力按压微针，用台盼蓝染液涂抹保鲜膜，观察滤纸上是否会有穿刺阵列，结果表明所制备的微针具有良好的机械性能，可以穿刺10μm厚的保鲜膜，穿刺结果如图7b所示。确保了所制备的微针可以穿过皮肤角质层的保护，发挥作用。图8a-d所示的分别为所制备的微针贴片在扎入猪皮肤后0min、5min、10min、20min的溶解情况，显微结果表明所制备的微针可以在穿刺进入皮肤后很好的进行溶解，可以确保抵达病灶，并有效发挥药物活性，提高微针在生物体内的生物利用度。

实施例5-18 治疗痤疮的组合物的处方（余量为水）

表11

注：“%”表示质量百分含量

上表处方的微针的制备过程和实施例4相似，精密称量相应的水溶性基质材料配成基质材料溶液，此溶液为微针基质溶液。按不同质量配比的水杨酸和亲水性助溶剂精密称量水杨酸和亲水性助溶剂，于烧杯隔水于不同温度水浴加热，搅拌至物料完全溶解，加入其他功能性活性成分和其他添加剂进行溶解。

对不同处方的微针进行pH监测和穿刺性考察、抑菌效果测试，发现所制备的治疗痤疮的微针穿刺性能可以达到要求，随着pH的增大，微针的抑菌效果会有所减弱，在pH范围为3.5-4时，抑菌效果最好，其他范围的微针在2小时内抑菌率也可以达到95%以上，表明所制备的微针功能完备、性能良好。

实施例19-20

为了验证亲水性助溶剂对维持溶液稳定性的作用，监测不同处方下的微针溶液是否保持着良好的状态，将微针溶液进行了在线颗粒监测，并未发现有结晶析出，具体的状态监测图如下图9所示。实验结论表明该处方下的水杨酸微针溶液稳定，可以用于痤疮治疗。所监测的溶液处方（余量为水）如下表所示：

表12

注：“%”表示质量百分含量

实施例21-24 分层治疗痤疮的水杨酸微针的制备

针尖液:配制浓度为0.5% 聚乙烯醇高分子水溶液，再根据下表实施例要求配制不同含量加入一定量的水杨酸、精氨酸、羟基积雪草昔、聚乙烯比咯烷酮、水溶性卵磷脂等成分配制成为不同含量要求的针尖液，吸取一定量针尖液加入至微针模具表面，通过离心的方式使溶液进入模具针孔内。

基底液配制：根据下表实施例要求配制不同含量的高分子水溶液，分别采用滴加法和刮涂式两种制备方式进行微针基底层制备，将一定量的针尖液加入至微针模具中，通过抽真空的方式，使溶液进入微针针孔中。针尖液干燥后，加入一定量基底液，干燥后制得微针贴片。

表13

注：“%”表示质量百分含量，余量为水

上述实施例所制备的治疗痤疮的水杨酸微针经过测试无皮肤刺激，具有良好的痤疮治疗功效。

实施例24

采用人体多次使用试验产品，通过仪器测量受试者的面部痤疮区域相应参数，观察试验产品的祛痘功效性，进行该产品进行安全性评价及痤疮治疗的功效性评估。受试者的面部VISIA成像图可以看出受试者在使用治疗痤疮的水杨酸微针前后痤疮面积和红斑程度均有明显的缩小，具体表现如图10所示，结果表示了本申请所制备的治疗痤疮的水杨酸微针具有明显效果，对皮肤刺激性小。

应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不对本发明构成任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性的词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可以扩展至其它所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (10)

1.一种用于治疗痤疮的组合物，其包括水杨酸、助溶剂、功能性成分和基质材料，其中，所述助溶剂选自碱性氨基酸和生物碱中的至少一种，所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和组氨酸中的至少一种，所述生物碱选自苦参碱、木兰花碱和甜菜碱中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水杨酸与所述助溶剂的质量比为1:0.1-1:1.5。

3. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水杨酸与所述助溶剂的质量比为1:0.5-1:1；和/或

基于所述组合物的总质量计，所述水杨酸的质量含量为0.1%-10%；和/或

基于所述组合物的总质量计，所述助溶剂的质量含量为0.01%-10%；和/或

基于所述组合物的总质量计，所述功能性成分的质量含量为0.01%-20%；和/或

基于所述组合物的总质量计，所述基质材料的质量含量为5%-70%。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物满足如下条件（i）至（iv）中的至少一者：

（i）基于所述组合物的总质量计，所述水杨酸的质量含量为0.1%-5%，所述助溶剂的质量含量为0.05%-5%，所述功能性成分的质量含量为0.01%-5%，所述基质材料的质量含量为5%-40%；

（ii）所述组合物还包括水，基于所述组合物的总质量计，所述水的质量含量为5%-80%；

（iii）所述功能性成分包括活性成分和功能性添加剂；

（iv）所述基质材料包括水溶性基质材料中的至少一种，所述水溶性基质材料包括高分子聚合物、粘多糖和蛋白质中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物满足如下条件（v）至（viii）中的至少一者：

（v）基于所述组合物的总质量计，所述水杨酸的质量含量为0.1%-2%，所述助溶剂的质量含量为0.05%-2%；

（vi）所述活性成分包括互生叶白千层、皮傲宁、丹皮酚、杏仁酸、柠檬酸、果酸、甘油葡糖苷、甘草酸二钾、熊果苷、树莓苷、白藜芦醇、烟酰胺，3-o-乙基抗坏血酸、抗坏血酸、抗坏血酸葡糖苷、积雪草苷、羟基积雪草苷、人参提取物、三七提取物、虾青素、茶叶提取物、辅酶Q、维生素C、维生素E、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽中的至少一种，和/或基于所述组合物的总质量计，所述活性成分的质量含量为0.01%-15%；

（vii）所述功能性添加剂包括表面活性剂和酸度调节剂中的至少一种，所述表面活性剂包括卵磷脂、蓖麻油聚氧乙烯醚、泊洛沙姆、甲基葡糖聚醚、聚乙烯醇甲基葡糖二油酸酯和吐温中的一种或几种，和/或基于所述组合物的总质量计，所述功能性添加剂的质量含量为0.01%-10%；

（viii）所述水溶性基质材料包括透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚谷氨酸、聚谷氨酸钠、海藻酸钠、壳聚糖衍生物、硫酸软骨素、β-葡聚糖、海藻糖、蔗糖、胶原蛋白、多肽、木糖醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇中的至少一种。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物在制备用于治疗痤疮的制剂中的应用。

7.一种用于治疗痤疮的微针，其包括权利要求1-5中任一项所述的组合物或其原料包括权利要求1-5中任一项所述的组合物。

8.根据权利要求7所述的微针，其特征在于，所述微针满足如下条件（ix）至（xi）中的至少一者：

（ix）所述微针pH值为3.5-8；

（x）所述微针包括微针基底和针尖，所述微针基底和/或针尖包括权利要求1-5中任一项所述的组合物或其原料包括权利要求1-5中任一项所述的组合物；

（xi）所述微针包括一体针和/或分层针。

9.根据权利要求8所述的微针，其特征在于，所述微针pH值为3.5-4。

10.根据权利要求7-9中任一项所述的微针的制备方法，其包括以下步骤：

S1：将基质材料与水混合，得到第一溶液；

S2：将水杨酸、助溶剂、功能性成分与水混合，得到第二溶液；

S3：将第一溶液和第二溶液混合后，在负压环境下成型得到所述微针。

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