KR102296332B1 - 신경전달물질을 조절하는 펩타이드의 신경세포 전달용 용해성 미세바늘 - Google Patents

신경전달물질을 조절하는 펩타이드의 신경세포 전달용 용해성 미세바늘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경전달물질의 배출을 조절하는 펩타이드를 포함하는 마이크로니들 및 상기 마이크로니들을 피부에 적용하여 피부 주름개선 효과를 향상시킬 수 있는, 펩타이드 피부 투여 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 마이크로니들은 주름 개선 효과가 우수하다.

Description

신경전달물질을 조절하는 펩타이드의 신경세포 전달용 용해성 미세바늘 {Soluble microneedle for delivery of peptides regulating neurotransmitters to neuronal cell}
본 발명은 용해성 마이크로니들, 이를 이용한 활성 성분의 피부 투여 방법, 및 상기 용해성 마이크로니들을 제조하는 방법에 관한 것이다.
피부질환 개선, 피부 보습효과 등을 위해 여러가지 피부 전달용 약물을 개발하고 있으며, 그 중에서 특히 펩타이드를 이용한 연구가 활발히 진행되고 있다.
피부를 통하여 약물을 전달하는 것은 이의 사용 편리성으로 인하여, 다양한 분야 및 형태로 사용되고 있다. 이러한 피부를 통과하는 약물은, 주로 피부를 통하여 체순환계(systemic circulation)로 전달시키기 위한 것이나, 이외에도 아토피 치료제, 미백 또는 주름 개선용 화장품 등의 약물은 피부 자체의 기관에 전달시키려는 목적으로 사용되기도 한다. 이런 편리성 및 기능성에도 불구하고, 피부의 구조상 약물을 피부를 통과하여 전달하는 것에는 많은 어려움이 존재하여, 피부를 통과하는 약물을 개발하는 것이 쉽지 않다. 피부의 각질층은, 케라틴이 풍부한 각질세포로 이루어져 있는 브릭(brick) 구조와, 이러한 각질세포 사이를 세라마이드(ceramide), 지방산(fatty acid), 또는 왁스(wax) 등과 같은 지질이 채운 모르타르(mortar) 구조로 이루어져 있다. 이러한 구조는 장벽으로 역할하여 물질 투과성이 아주 낮은 특성을 가지게 된다. 500Da 이하의 저분자 구조 성분들만이 확산 방식에 의해서 피부 내로 전달될 수 있으며, 지질 친화성이 우수한 물질만이 피부를 통과할 수 있다.
한편 신경전달물질의 배출은, 신경전달물질을 함유하는 신경말단에 위치하는 시냅스 소포 (synaptic vesicle)와 시냅스전막(presynaptic membrane)이 융합된 후 두 경계 간의 통로가 형성됨에 의해 발생된다. 소포 단백질 VAMP(synaptobrevin)와 원형질막 결합단백질인 신택신(Syntaxin) 1a, SNAP-25로 이루어진 3종의 단백질 복합체인 SNARE(soluble NSF (N-ethylmaleimide- sensitive fusion protein) attachment protein receptor) 단백질이 시냅스 소포와 시냅스 전막의 융합에 근원적인 힘을 제공한다. 여기서 시냅스 소포와 시냅스 전막 간의 막 융합에 의해 신경전달물질 배출 통로가 열리는 것은, 표적 막(target membrane)에 부착되어 있는 신택신 1a 단백질과 SNAP-25 단백질 2종의 복합체인 t-SNARE 및 소포(vesicle)에 부착되어 있는 v-SNARE의 작용에 따른 결과이다. 상기 막 융합 시에는 지질이중층 (lipid bilayer)의 재배열이 일어나게 된다. 생체막들은 서로 강하게 밀어내므로, 이들 막은 자발적으로 융합되지 않고 외부에서 강한 힘이 주어져 막들 간의 반발력을 극복하여야 하는데, 이러한 힘을 제공하는 것이 SNARE 단백질인 것으로 알려졌다. 이와 같이 SNARE 복합체의 형성은 신경전달물질의 배출을 포함하는 세포외 배출작용(exocytosis)의 핵심 현상이다.
최근 들어 비마비성 방식으로 독소의 부작용없이 근육의 수축을 감소시키는, 보톡스와 유사한 역할을 갖는 펩타이드에 대한 개발이 이루어지고 있다. 이러한 펩타이드는 근육 세포의 수축을 담당하는 acetylcholine 등과 같은 신경전달 물질의 분비를 한시적으로 차단하여 주름 발생을 완화시키는 역할을 한다.
그러나, 상기 보톡스와 유사한 역할을 하는 펩타이드의 개발에도 불구하고, 크림 등의 제형으로 피부에 도포 시 그 효과가 미비하여 본래의 효능을 그대로 발휘하지 못하는 문제가 있었다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 신경전달 물질 배출을 조절하여 주름 개선 효과를 갖는 펩타이드의 효능을 발휘할 수 있는 방법을 제공하고자 한다. 즉, 신경전달물질의 수용체-리간드 결합을 저해하는 펩타이드를 포함하는 마이크로니들을 피부에 적용하여 피부의 주름 감소 효과를 향상시킬 수 있는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 신경전달물질의 방출을 조절하여 피부 주름 감소 효과를 갖는 물질을 피부 내로 전달할 수 있는 피부 투여 시스템 및 이러한 시스템을 제조하는 방법, 이러한 시스템을 이용하여 피부 내로 신경전달물질의 방출을 조절할 수 있는 펩타이드를 투여하는 방법을 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 펩타이드를 포함하는 마이크로니들을 제공한다. 바람직하게 본 발명은 펩타이드를 함유하며, 주름 개선 효과를 갖는 마이크로니들을 제공한다. 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되거나 생분해성일 수 있으며, 상기 마이크로니들은 피부 적용 시 마이크로니들이 용해 또는 붕괴됨으로써 펩타이드가 방출되며, 상기 펩타이드가 안정적으로 피부로 전달될 수 있게 된다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 신경전달물질 배출을 조절하며, 주름 개선 효과를 갖는 물질을 함유하는 마이크로니들을 제공하며, 보다 바람직하게, 신경전달물질의 수용체-리간드 결합을 저해하는 펩타이드를 포함하는 마이크로니들을 제공한다. 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 마이크로니들의 피부 적용 시 마이크로니들이 용해 또는 붕괴됨으로써 신경전달물질 배출을 조절하여, 주름 개선 효과를 갖는 물질을 안정적으로 피부로 전달할 수 있게 된다.
본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 상기 언급한 바와 같이, 신경전달물질 배출을 조절하며, 주름 개선 효과를 갖는 물질의 효과를 증강시킬 수 있는 방법을 구상하는 것이 쉽지 않았다. 즉, 신경전달물질인 아세틸콜린 등의 방출을 조절할 수 있는 펩타이드 및 이의 유도체들은 지질 친화도를 증가시키기 위하여 알킬 체인 등을 추가할 수 있는데, 이 경우 분자량이 커지게 되어 피부 투과율이 낮아지는 문제가 발생한다. 즉, 지질친화도가 증가되는 대신에 분자량이 증가되어 결국 각질층을 통과하여 본래의 목적을 달성하기 곤란한 문제가 있었다.
업계에서는 지질 친화도가 낮은 펩타이드의 지질 친화도를 향상시키면서, 분자량이 커지더라도 안정적으로 피부를 투과할 수 있는 펩타이드 전달 시스템을 구상하는 것이 쉽지 않았다. 본 발명자들은 여러 노력 끝에 피부 내 용해성(soluble) 마이크로니들 내에 신경전달물질 배출을 조절하며, 주름 개선 효과를 갖는 물질을 함유함으로써 효과적으로 신경전달 물질의 전달을 감소시켜 주름 개선 효과를 나타낼 수 있는 놀라운 발명을 하였다.
본 발명에 따른 마이크로니들을 구성하는 물질(마이크로니들의 구조를 형성하는 생체 적합성 물질)로는 피부 내에서 용해되는 물질로 제조될 수 있으며, 수용성 고분자 및 당류 등이 사용 될 수 있다. 수용성 고분자로는 천연, 반합성, 합성 고분자 중에서 1종 이상 선택되어 사용될 수 있으며, 천연 고분자로는 젤라틴, 펙틴, 덱스트란(Dextran), 히알루론산 또는 그의 염, 콜라겐, 한천, 아라비아검 (Arabic Gum), 잔탄검 (Xanthan Gum), 아카시아검 (Acacia Gum), 카라야검 (Karaya Gum), 트라간트검(Traganth Gum), 구아검 (Guar Gum)와 같은 검류, 카라긴산, 알긴산, 알긴산 염(예를 들어, 알긴산나트륨) 등이 사용될 수 있다.
또한 반합성 고분자로는 메틸셀룰로오스(Methyl cellulose), 에틸셀룰로오스(Ethyl cellulose), 히드록시 에틸셀룰로오스(Hydroxy ethyl cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Sodium carboxy methyl cellulose), 가용성 전분(Soluble Starch), 풀루란(Pullulan), 덱스트린(Dextrine), 카르복시메틸전분(Carboxy methyl starch), 디알데히드 전분(Dialdehyde starch) 등이 사용될 수 있다. 합성고분자로는 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinyl pyrrolidone), 폴리비닐메타아크릴레이트(Polyvinyl methacrylate), 폴리아크릴산(Poly Acrylic acid) 및 그의 염(Salt), 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide), 폴리프로필렌옥사이드(Polypropylene oxide), 폴리에틸렌옥사이드와 폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 카르복시기(Carboxy) 함유 아크릴수지(Acryl resin), 카르복시기(Carboxy) 함유 폴리 에스테르수지(Polyester resin), 수용성 폴리아마이드(Polyamide), 수용성 폴리우레탄(Polyurethane) 및 말토덱스트린, 폴리덱스트로스와 같이 널리 알려진 범용성 합성고분자에서 선택할 수도 있고, 라디칼 중합성 모노머를 이용하여 제조한 수용성 합성 고분자를 선택할 수 있다. 라디칼 중합성 모노머로 합성된 고분자는 이온성 모노머 및 비이온성 모노머의 단일 중합체를 사용할 수 있으며, 경우에 따라서 이들의 공중합체를 사용할 수 있다.
상기 당으로는 자일로즈(xylose), 수크로스(sucrose), 말토오스(maltose), 락토오스(lactose), 트레할로스(trehalose) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
또한 마이크로니들의 구조를 형성하는 물질로 상기 수용성 고분자 외에 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자; 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체와 같은 고분자가 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특히, 마이크로니들의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해속도 등을 종합적으로 고려하면 히얄루로닉산 (Oligo-Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스 (Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류 (saccharide) (더욱 바람직하게는, 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 더욱 바람직하며, 후술하는 글리세린(Glycerine)까지 혼합된 것이 더욱더 바람직하다. 바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로니들은 마이크로니들을 형성하는 상기 언급된 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌 글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌 글리콜(Dipropylene glycole), 뷰틸렌 글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerine) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 있어서, 마이크로니들의 길이는 특정 크기에 한정되는 것은 아니다. 다만, 각질층을 통과하여 SNARE 복합체를 형성하는 본 발명의 펩타이드의 특성상 그 타깃이 피부 표면으로부터 깊은 곳에 위치한 피하 지방 아래에 근육과 신경세포이므로 마이크로니들의 길이는 마이크로니들의 가장 돌출되어, 뾰족한 끝부분을 기준으로 피부를 침투하는 길이가 250 ㎛ 내지 900㎛인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 300 ㎛ 내지 800 ㎛, 더욱 더 바람직하게는 350 ㎛ 내지 700 ㎛일 수 있다.
상기 범위의 마이크로니들이 피부의 각질층을 통과하여 타깃으로 하는 부위까지 도달하기 용이할 수 있다. 또한, 본 발명의 마이크로니들이 포함하는 펩타이드의 특성상 본 발명의 마이크로니들이 상기 길이 범위 내에 해당할 때, 펩타이드의 구조 안정성, 타깃 세포에 대한 전달 효율, 생체 효소에 의한 분해에 대한 안정성 측면에서 바람직할 수 있다. 일 측면에서 마이크로니들의 길이가 상기 길이 범위보다 더 짧을 경우 타깃 부위에 도달하기가 곤란할 수 있고, 상기 범위보다 더 길 경우에는 타깃 세포에 대한 전달보다는 체내로 흡수될 확률이 높다.
바람직하게, 본 발명의 마이크로니들은 신경전달물질 배출을 조절하며 주름 개선 효과를 갖는 펩타이드를 마이크로니들 총 중량 대비 0.0001 내지 20 중량% 함유하며, 바람직하게는 0.001 내지 10 중량% 함유할 수 있다. 더욱 더 바람직하게는 마이크로니들 총 중량 대비 0.1 내지 5 중량% 함유할 수 있다.
상기 함량 범위에서 피부주름 감소효과가 우수한 마이크로니들을 제조할 수 있으며, 상기 함량 범위에서 마이크로니들에 포함되는 펩타이드의 안정성이 우수하여 본 발명의 목적 달성에 유리할 수 있다.
본 발명의 마이크로니들 1개당 포함되는 본 발명의 펩타이드의 양은 0.0001 내지 20 mg, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg 함유될 수 있다. 더욱 더 바람직하게는 마이크로니들 총 중량 대비 0.1 내지 5 mg 함유될 수 있다.
상기 함량 범위를 갖는 마이크로니들을 성인 개체(50 kg 기준)의 피부 주름 감소를 위해 2일 간격으로 1회씩 투여할 수 있다.
매일 사용하는 경우보다 2일에 한번 사용하는 것이 주름개선 효능을 최대화하면서 피부 부작용을 최소화할 수 있다. 상기 2일 간격은 1일차에 투여하고 2일차는 쉬고, 3일차에 투여하는 것을 의미한다.
상기 마이크로니들은 신경전달물질 배출을 조절하는 펩타이드 성분을 고함량 포함할 수 있으며, 피부에 전달되는 양이 일반적인 화장료 조성물의 제형에 비해 월등히 증가된 폴리페놀 피부 전달 시스템을 제공할 수 있다.
본 발명의 마이크로니들은 마이크로니들 총 중량 대비 1 중량% 이하의 수분을 포함할 수 있다. 화장료 조성물에 펩타이드를 포함하는 경우 수분과 접촉하게 되어 펩타이드의 변성이 유발될 수 있으나 본 발명의 마이크로니들은 수분 함량이 매우 적어 펩타이드 성분의 변성 없이 피부 내로 전달이 이루어질 수 있다. 또한, 마이크로니들 내 포함된 수분의 함량이 적기 때문에 미생물에 의한 오염 발생 가능성이 줄어들 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 신경전달물질 배출을 조절하며 주름 개선 효과를 갖는 물질은, 신경전달 물질이 신경전달 물질의 수용체로 전달되는 것을 차단하여 근수축 효과를 억제할 수 있으며, 주름 개선 효과를 나타낼 수 있는 물질이다. 보다 구체적으로, 근육을 움직이기 위해서는 신경전달물질이 신경세포에서 근육세포로 시냅스를 통해 전달되어야 한다. 시냅스에서 신경전달물질인 아세틸콜린이 분비되기 위해서는 신경세포 말단에서 스네어 복합체 (SNARE Complex)가 형성되어 시냅스로 방출되는 과정이 필요하다. 일반적으로 알려진 보톡스는 스네어 복합체를 형성하는 성분(SNAP-25)을 파괴하여 아세틸콜린이 시냅스로 방출되지 못하게 한다. 반면, 보톡스 유사 펩타이드는 스네어 복합체의 구성 성분(SNAP-25) 일부와 유사한 구조를 갖고 있어, SNAP-25 대신 복합체의 구성 과정에 관여하여 아세틸콜린이 방출되는 과정을 막는 역할을 한다.
본 발명의 주름개선 효과를 갖는 펩타이드는 업계에서 널리 알려진 것이 사용될 수 있으며, 펩타이드 종류에 특별히 제한되지 않는다. 천연 펩타이드 뿐만 아니라 화학적으로 합성된 펩타이드도 포함될 수 있으며, 순수한 펩타이드뿐만 아니라 펩타이드를 포함하는 제제도 본 발명의 마이크로니들에 함유되는 펩타이드로 이용될 수 있다. 또한 주름개선 효과를 갖는 것으로 알려진 펩타이드의 펩타이드 유도체도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
예를 들어, 상기 펩타이드 유도체는 Infinitec社의 X50 Myocept™, Palmitoyl-hexapeptide-52([Pal]-Asp-Asp-Met-Gln-Arg-Arg ([Pal]DDMQRR)), Palmitoyl-heptapeptide-18([Pal]-Tyr-Pro-Trp-The-Gln-Arg-Phe ([Pal]YPWTQRF)), Argireline™(Acetyl-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg (Acetyl-EEMQRR)), GABA (γ-amino butyric acid), 보톡스 독신(botulinum toxin) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
또한, 하기 화학식 1을 갖는 펩타이드, 이의 이성질체, 라세미 화합물, 이의 화장학적 또는 약학적으로 허용 가능한 염 등을 포함할 수 있다.
[화학식 1]
R1-AA-R2
여기서 AA는 3-40의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열일 수 있고,
R1은 H 또는 C3　내지 C24 알킬, 아릴, 또는 아실 그룹 중에서 선택된 어느 하나일 수 있으며;
상기 화학식 1의 펩타이드의 R1은 탄소수 3 내지 24의 아실기일 수 있으며, 상기 아실기는 포화(saturated) 또는 불포화(unsaturated)일 수 있으며, 선형(linear), 가지형(branched) 또는 고리형(cyclic)일 수 있다.
더 바람직하게 상기 R1은 화학식 CH3-(CH2)m-CO-의 아실기로, m은 1 내지 22에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
더 바람직하게 상기 R1은 분자량 200 내지 35,000 Da인 폴리에틸렌 글라이콜 폴리머일 수 있다.
바람직하게 상기 AA는 MAEDADMRNELEEMQRRADQL, ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI, ELEEMQRRADQLA, ELEEMQRRADQL, ELEEMQRRADQ, ELEEMQRRAD, ELEEMQRRA, ELEEMQRR, LEEMQRRADQL, LEEMQRRADQ, LEEMQRRAD, LEEMQRRA, LEEMQRR, EEMQRRADQL, EEMQRRADQ, EEMQRRAD, EEMQRRA, EEMQRR, LESTRRMLQLVEE, NKDMKEAEKNLT, KNLTDL, IMEKADSNKTRIDEANQRATKMLGSG, SNKTRIDEANQRATKMLGSG, TRIDEANQRATKMLGSG, DEANQRATKMLGSG, NQRATKMLGSG　및 QRATKMLGSG로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 아미노산 서열일 수 있다.
상기 화학식 1의 펩타이드의 R2는 C1 내지 C24 알리파틱(aliphatic) 또는 사이클릭(cyclic)기이며, 상기 C1 내지 C24 알리파틱(aliphatic) 또는 사이클릭(cyclic)기는 치환되지 않거나, 아미노기, 하이드록실기 또는 티올기 중에서 선택된 어느 하나 이상으로 치환될 수 있다.
또한 상기 AA는 SNAP-25 protein의 아미노 및 카르복시기 도메인으로부터 유래된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1의 R1 및 R2의 치환기들은 US 2010-0021510 A1에 공지된 예들이 이용될 수 있으며, 상기 US 2010-0021510 A1의 전체 내용은 본 명세서에 포함된다. 상기 화학식 1의 화합물들은 US 2010-0021510 A1에 공지된 예들이 이용될 수 있다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들에 함유되는 펩타이드는 Palmitoyl-hexapeptide-52([Pal]-Asp-Asp-Met-Gln-Arg-Arg([Pal]DDMQRR)), 또는 Palmitoyl-heptapeptide-18([Pal]-Tyr-Pro-Trp-The-Gln-Arg-Phe ([Pal]YPWTQRF)) 일 수 있으며, 이들을 함께 사용할 수도 있다.
상기 Palmitoyl-DDMQRR, Palmitoyl-YPWTQRF을 단독으로 사용하는 경우보다 함께 사용할 경우, 마이크로니들과의 상용성 측면에서 더욱 바람직하게 이용될 수 있다. 또한, Palmitoyl-DDMQRR 및 Palmitoyl-YPWTQRF을 함께 포함하는 마이크로니들은 SNARE의 형성을 직접 억제하고 신경세포 내 Ca2 + 이온의 유입을 차단하여 간접적으로 SNARE의 형성을 억제할 수 있어, 함께 사용할 때 더욱 우수한 피부주름 감소 효과를 얻을 수 있다.
상기 신경전달물질은 예를 들어, 도파민, 세로토닌, 히스타민, 아세틸콜린, 아드레날린, 노르아드레날린, 감마아미노뷰티릭산(GABA), L-글루탐산, 글라이신 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 위와 같은 마이크로니들이 부착되어 있는 신경전달물질 방출 조절 물질 투여용(전달용) 마이크로니들 패치(patch) 시스템을 제공한다.
본 발명의 마이크로니들은 업계의 통상적인 용해성 마이크로니들을 제조하는 방법으로 제조될 수 있으며, 제조방법은 특별히 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는 펩타이드의 피부 투과 효율이 향상된 신경전달물질 방출 조절 물질 피부 투여 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 신경전달물질 배출을 조절하며, 주름 개선 효과를 갖는 물질을 함유하는 마이크로니들의 주름 개선 용도를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명은 SNARE complex 형성을 저해하는 물질을 함유하는 마이크로니들을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는 SNARE 복합체 형성을 저해하여 피부 주름 감소 효과를 갖는 신경전달물질 배출 조절 물질 피부 투여 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들은 SNARE 복합체 형성을 저해하여 피부 주름 감소 효과를 갖는 신경전달물질 배출 조절 물질의 일부를 마이크로파티클의 표면에 코팅하거나, 마이크로 파티클에 포함할 수 있다. 즉, 마이크로니들에 포함된 펩타이드들의 구조를 안정화시키면서 타깃부위로 목적하는 양만큼 효과적으로 전달하기 위하여 일부 펩타이드는 마이크로파티클 표면에 코팅 처리하거나, 마이크로 파티클 내에 포함시켜 전달할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 펩타이드가 코팅된 마이크로파티클은 피부 내에서 용해될 수 있으며, 적어도 하나의 중합체 물질 또는 양친성 특성을 지닌 중합체를 포함하고, 여기서 중합체는 이에 제한되지 않지만, 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록 시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 또는 에틸하이드록시-에틸셀룰로스 (EHEC)와 같은 셀룰로스 유도체뿐만 아니라 플루로닉(pluronic)을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 펩타이드가 코팅된 마이크로파티클은 폴리 (비닐 알콜), 폴리 (에틸렌 옥사이드), 폴리 (2-하이드록시에틸메타크릴레 이트), 폴리 (n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물 및 유사 중합체로부터 선택된 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 기타 코팅된 펩타이드의 안정화를 위해 필요한 안정화제는 업계에서 일반적으로 사용되는 안정화제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 다당류, 비환원당 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 펩타이드들과 함께 마이크로 파티클을 형성하는 물질은 마이크로니들의 제조 과정에서 펩타이드의 구조 변형을 유발하지 않고 안정하게 포접할 수 있는 물질이어야 한다. 특히, 상기 마이크로 파티클을 형성하는 물질은 소수성 코어를 형성할 수 있어 펩타이드의 구조 변형 없이 안정성을 제공할 수 있어야 한다. 특히 본 발명의 바람직한 예로 사용되는 Pal-52와 Pal-18의 아미노산 구조를 고려할 때, 소수성 코어를 형성하는 물질을 이용하는 것이 바람직하다.
이러한 마이크로파티클을 형성하는 물질로는 소수성 코어를 형성할 수 있는 고분자가 사용될 수 있으며, 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL), 폴리에스테르아마이드, 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자; 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀 (chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체와 같은 고분자가 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
펩타이드, 특히 SNARE 복합체 형성 저해능력과 피부 내에서의 방출성 등을 종합적으로 고려할 때, 상기 소수성 코어 형성 고분자는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드) 중 어느 하나 이상과 모노-메톡시 폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 (MPEG-PCL)의 혼합물인 것이 더욱더 바람직하다.
이러한 마이크로파티클은 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한 매트릭스(matrix) 타입일 수도 있으며, 레저보어(reservoir) 타입일 수도 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 마이크로파티클은 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 다양한 방법들로 제조될 수 있다. 예를 들어, 용매 교환법(Solvent exchange method), 용매 증발법(Solvent evaporation method), 멤브레인 투과법 (Membrane dialysis method), 분무 건조법(Spray drying method) 등을 이용하여 본 발명에서 이용할 수 있는 마이크로파티클을 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 Journal of Controlled Release 70 (2001) 1-20 및 International Journal of PharmTech Research, 3(2011) 1242-1254에 기재된 방법들이 이용될 수 있다. 바람직하게는 일반적인 emulsification and solvent evaporation 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로파티클의 직경은 0.01 내지 10 μm이다. 파티클 크기가 10 μm 초과이면 마이크로니들에 함침 시 needle의 강도가 약해져 피부투과가 어려워진다. 본 발명에 따른 마이크로파티클의 직경은 레이저 광산란(LLS) 방법에 의해 측정되며, 예를 들어, Malvern사의 Zetasizer 2000 TM을 이용해 측정된다.
바람직하게 본 발명의 마이크로니들에 포함되는 마이크로파티클은 마이크로니들에 포함되는 펩타이드 총 중량 대비 30 내지 60 중량% 일 수 있다. 상기 함량 범위일 때 피부 주름 개선 효과가 신속하게 나타나면서도 지속 시간이 길어질 수 있다.
마이크로파티클 표면에 코팅되거나, 마이크로파티클 내에 펩타이드가 포함된 마이크로니들을 제조한 후, 다양한 수단에 의해서 마이크로니들 상에서 건조시킬 수 있다. 다양한 온도 및 습기 수준이 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들을 건조시키기 위해 사용될 수 있다. 추가로, 마이크로니들은 다양한 수단에 의해 물을 제거할 수 있다.
본 발명은 피부 주름 개선 효과를 갖는 마이크로니들을 제공한다.
본 발명은 주름 개선 효과를 갖는 펩타이드들의 피부 투과 효율을 향상시킬 수 있는, 피부 투여용 마이크로니들을 제공한다.
본 발명은 이러한 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는, 펩타이드를 투여하여 피부 주름을 개선하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 마이크로니들을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 마이크로니들의 약물 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 3은 크림에 포함된 펩타이드와 Micro Needle에 함침된 펩타이드의 피부 투과량을 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 마이크로니들, 보톡스 유사 화장품, 보톡스 유사 펩타이드의 피부 주름 개선 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 SNARE Complex 형성 저해 효과를 갖는 물질들의 근수축 억제 효과를 보여준다.
도 6은 펩타이드 함유 크림과 펩타이드 함유 마이크로니들의 주름개선 효과를 확인한 결과이다.
도 7은 본 발명의 마이크로니들의 길이에 따른 주름감소 효과를 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
제조예 1. 펩타이드가 코팅 및 함침된 마이크로파티클 제조
메톡시 폴리(에틸렌글리콜)-b-폴리(카프로락톤)(methoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(caprolactone), mPEG-PCL) 이중블록 코폴리머를 이용하여 펩타이드를 마이크로파티클 표면에 코팅하거나 내부에 함침하였다. 먼저, mPEG-PCL(5k-10k 혼합) 10g을 40mL의 에탄올에 녹인 용액을 디프로필렌 20g에 펩타이드 4g[팔미토일헥사펩타이드-52(팔미토일-DDMQRR), 팔미토일헵타펩타이드-18(팔미토일-YPWTQRF) 각각 2g]을 녹인 용액과 혼합하였다. 0.5% Polyvinyl alcohol 수용액 100mL에 교반하면서 상기 용액을 서서히 첨가하였다. 에탄올 용매가 증발하게 하기 위해 일정시간 동안 교반하면서 방치한 후, 잔여 에탄올을 rotary evaporator를 이용하여 제거하여, 펩타이드 함량이 총 4%가 되도록 용액을 제조하였다.
Liquid chromatography로 분석한 결과, 팔미토일-DDMQRR, 팔미토일-YPWTQRF 함량은 각각 1.9%로 확인 되었으며, Particle size analyzer (Malvern Zetasizer 2000)TM로 분석한 결과 마이크로파티클의 평균 크기는 120nm 이었다.
제조예 2.Soluble Micro Needle 제조
Soluble Micro Needle은 solution casting 방법으로 제조되며, solution을 mold에 casting하여 진공 혹은 centrifuge로 미세 mold에 액을 채운 후 건조하여 제조하고 이때 Micro Needle 구조체를 형성하는 material은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자를 사용하였다.
제조예 3. 펩타이드 및 펩타이드 마이크로파티클이 함유된 마이크로니들의 제조
하기 표 1과 같이, 펩타이드[Palmitoyl Hexapeptide-52(팔미토일-DDMQRR) 및 Palmitoyl Heptapeptide-18(팔미토일-YPWTQRF)] (solution 형태로 첨가됨) 또는 펩타이드[Palmitoyl Hexapeptide-52(팔미토일-DDMQRR) 및 Palmitoyl Heptapeptide-18(팔미토일-YPWTQRF)] 마이크로파티클이 함유된 마이크로니들을 제조하였다.
P-S MN P-MP MN
oligo-HA 6.0 6
Na-CMC 6.0 6
Trehalose 10.0 10
Glycerin 5.0 5
HCO-40 0.2 0.2
Peptide-DPG solution (10%)
(Palmitoyl Hexapeptide-52/ Palmitoyl Heptapeptide-18: 1/1)		 1.0 -
Peptide microparticle (4%)
(Palmitoyl Hexapeptide-52/ Palmitoyl Heptapeptide-18: 1/1)		 - 2.5
water To 100 To 100
(1) 펩타이드가 함침된 용해성(soluble) 마이크로니들(P-S MN)
구체적으로 펩타이드가 함침된 용해성(soluble) 마이크로니들은 다음과 같이 제조하였다. Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 Trehalose를 정제수에 용해한 후 Glycerin, HCO-40 및 펩타이드-DPG solution을 첨가하여 용액을 제조하였다. 제조한 펩타이드 용액을 실리콘 마이크로니들 mold에 casting 한 후, 3000rpm에서 10분간 centrifugation 하여 미세 mold에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간동안 건조하고, 접착 필름을 이용하여 마이크로니들을 silicone mold로부터 분리해 내었다.
(2) 펩타이드 마이크로파티클이 함침된 용해성 마이크로니들(P-MP MN)
구체적으로 펩타이드 마이크로파티클이 함침된 용해성(soluble) 마이크로니들은 다음과 같이 제조하였다. Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 Trehalose를 정제수에 용해한 후 Glycerin, HCO-40 및 펩타이드 마이크로파티클(펩타이드 4%)을 첨가하여 용액을 제조하였다. 제조한 용액을 silicone microneedle mold에 casting 한 후, 3000rpm에서 10분간 centrifugation 하여 미세 mold에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간동안 건조하고, 접착 필름을 이용하여 마이크로니들을 silicone mold로부터 분리해 내었다. 제조과정은 도 1에 나타냈다.
제조예 4. 다양한 길이의 마이크로니들의 제조
효과적인 최적의 마이크로니들의 길이를 알아보고자 마이크로니들의 가장 돌출되어, 뾰족한 끝부분을 기준으로 피부를 침투하는 길이가 150 ㎛ 이상인 150, 250, 300, 400, 500 ㎛ 마이크로니들 mold를 제조하여 이를 이용하여 soluble micro needle을 제조한 후 약물의 방출거동과 주름개선 효과를 비교 확인하였다. 그 결과는 도 7에 나타냈다. 마이크로니들의 길이가 400 ㎛ 까지는 길이가 길어질수록 피부투과율이 증가하였고, 주름개선율이 증가되는 것을 확인할 수 있었다.
제조예 5. 펩타이드가 포함된 수중 유화제형 크림 제조
Micro Needle에 함침된 peptide의 피부 투과량을 비교하기 위하여, 하기 표 2의 비교 예로 일반적인 수중 유화제형 (Oil in water) 크림에 peptide를 함유하여 비교하였다.
성분 함량 wt(%)
C14-22알코올/C12-20알킬글루코사이드
(혼합물 C14-22알코올:C12-20알킬글루코사이드 = 80:20 중량비)		 1.5
글리세릴스테아레이트, 피이지-100스테아레이트
(혼합물 50:50 중량비)		 1.2
글리세릴스테아레이트 0.9
세테아릴알코올 1.5
폴리글리세릴-3메칠글루코오스디스테아레이트 1.5
하이드로제네이티드폴리데센 4.5
사이클로헥사실록산 3.5
카보머 0.2
트로메타민 0.2
글리세린 3.0
디프로필렌글라이콜 5.0
1,2-헥산디올 2.0
팔미토일헥사펩타이드-52 1.0
팔미토일헵타펩타이드-18 1.0
정제수 잔여량 (To 100)
[약물 방출 거동]
돼지 피부를 장착한 Franz diffusion cell을 이용하여 위에서 제조한 마이크로니들로부터의 펩타이드 [팔미토일헥사펩다이드-52(팔미토일-DDMQRR) 및 팔미토일헵타펩타이드-18(팔미토일-YPWTQRF)] 방출을 평가하였다 (도 2 참조). 수용액(acceptor solution)으로는 30 중량%의 DPG가 함유된 PBS 용액을 사용하였다.
즉, Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution의 펩타이드 함량을 Liquid Chromatography를 이용하여 측정하였다.
크림에 포함된 peptide는 피부를 통해 투과되는 양이 약 0.1 ㎍으로 그 양이 미미하였으나, Micro Needle에 함침된 peptide는 Needle에 의해 피부로 직접 투과하여 그 투과량이 15 ㎍이상으로 약 100배 이상 크림 대비 높은 피부 투과량을 나타내었다.
이러한 결과는 도 3에 나타냈다.
[주름 개선 효과]
Peptide 크림은 눈가 주름에 4주간 매일 처리하고, peptide가 함침된 Microneedle은 눈가 주름에 4주간 일주일에 2회씩 처리하여, 주름 개선 정도를 실리콘 모사판(silicone replica) 및 주름 영상 분석 방법을 통해 확인하였다. (N=20)
Peptide 크림에 비해 peptide가 함침된 Microneeedle에서 5배 이상 우수한 개선효과를 보였으며, 이는 peptide가 Microneedle에 의해 피부 내로 효과적으로 침투하여, 주름 개선 효과가 높게 나타난 것을 확인하였다. 이러한 결과는 도 6에 나타냈다.
[근수축 억제]
C2C12세포를 플레이트에 10% 태아 송아지 혈청과 1% 항생물질이 들어간 DMEM배지에서 배양하였다. 이후 신경아세포를 같은 플레이트에 추가적으로 공동 배양하였다. 이후 C2C12세포의 세포 수축이 시작할 때 30초간 C2C12 세포의 수축횟수를 측정하고, 배지를 모두 제거한 후 PBS로 3회 세정한 후 송아지 혈청이 들어있지 않은 배지와 peptide 50ppm을 넣고 2시간 동안 반응시켰다. 이후 C2C12 세포의 수축횟수를 다시 30초간 측정하여 근 수축 억제 정도를 확인할 수 있었다. Peptide가 신경세포로부터 신경전달물질의 배출을 억제하여 C2C12 세포의 수축 횟수를 감소시키는 결과를 확인할 수 있었다. 이 중 X50[팔미토일헥사펩타이드-52(팔미토일-DDMQRR), 팔미토일헵타펩타이드-18(팔미토일-YPWTQRF)]이 BLP(BoNT-L peptide)나 Dex(Dextrane)에 비해 신경전달물질의 방출을 저해하는 효과가 상대적으로 높게 측정되었다.

Claims (17)

  1. 마이크로니들의 구조 형성 물질 내에 신경전달물질의 배출을 조절하는 펩타이드가 균일하게 함침된 마이크로니들,
    여기서 상기 마이크로니들의 구조 형성 물질은 수용성 고분자 및 당류로부터 선택된 어느 하나 이상이고,
    상기 신경전달물질의 배출을 조절하는 펩타이드는, 보톡스 독신(botulinum toxin); 팔미토일-DDMQRR; 팔미토일-YPWTQRF; 아세틸-EEMQRR; γ-아미노 뷰티릭산; 및 하기 화학식 1을 갖는 펩타이드, 이의 이성질체, 라세미 화합물, 또는 이의 화장학적 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상임:
    [화학식 1]
    R1-AA-R2
    여기서 AA는 MAEDADMRNELEEMQRRADQL, ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI, ELEEMQRRADQLA, ELEEMQRRADQL, ELEEMQRRADQ, ELEEMQRRAD, ELEEMQRRA, ELEEMQRR, LEEMQRRADQL, LEEMQRRADQ, LEEMQRRAD, LEEMQRRA, LEEMQRR, EEMQRRADQL, EEMQRRADQ, EEMQRRAD, EEMQRRA, EEMQRR, LESTRRMLQLVEE, NKDMKEAEKNLT, KNLTDL, IMEKADSNKTRIDEANQRATKMLGSG, SNKTRIDEANQRATKMLGSG, TRIDEANQRATKMLGSG, DEANQRATKMLGSG, NQRATKMLGSG　및 QRATKMLGSG로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 아미노산 서열이고,
    상기 R1은 H 또는 탄소수 3 내지 24의 알킬, 아릴, 또는 아실 그룹 중에서 선택된 어느 하나이며,
    상기 R2는 C1 내지 C24 알리파틱(aliphatic) 또는 사이클릭(cyclic)기이며, 상기 C1 내지 C24 알리파틱(aliphatic) 또는 사이클릭(cyclic)기는 치환되지 않거나, 아미노기, 하이드록실기 또는 티올기 중에서 선택된 어느 하나 이상으로 치환됨.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 신경전달물질의 배출을 조절하는 펩타이드는 팔미토일-DDMQRR, 팔미토일-YPWTQRF, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  5. 제1항에 있어서, 상기 신경전달물질은 도파민, 세로토닌, 히스타민, 아세틸콜린, 아드레날린, 노르아드레날린, 감마아미노뷰티릭산, L-글루탐산, 및 글라이신으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  6. 제1항에 있어서, 상기 마이크로니들의 구조 형성 물질은 피부 내에서 용해되는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  7. 제6항에 있어서, 상기 마이크로니들의 구조 형성 물질은 히얄루로닉산 (Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스, Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  8. 제6항에 있어서, 상기 마이크로니들의 구조 형성 물질은 히얄루로닉산, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 및 당을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 상기 마이크로니들은 마이크로니들의 가장 돌출된 끝 부분을 기준으로 피부를 침투하는 길이가 250 ㎛ 내지 900㎛인 것을 특징으로 하는 마이크로니들.
  13. 제1항, 제4항 내지 제8항 및 제12항 중 어느 하나의 항의 마이크로니들을 포함하는 피부 주름 개선용 피부 부착성 패치로서,
    상기 신경전달물질의 배출을 조절하는 펩타이드는, 보톡스 독신(botulinum toxin), 팔미토일-DDMQRR, 팔미토일-YPWTQRF, 아세틸-EEMQRR, 및 γ-아미노 뷰티릭산 중에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 피부 주름 개선용 피부 부착성 패치.
  14. 제13항에 있어서, 성인의 피부에 2일 간격으로 1회씩 신경전달물질의 배출을 조절하는 펩타이드를 0.1 내지 5 mg 투여하는 것을 특징으로 하는, 피부 주름 개선용 피부 부착성 패치.
  15. 마이크로니들의 구조 형성 물질 내에 SNARE(soluble NSF (N-ethylmaleimide- sensitive fusion protein) attachment protein receptor) 복합체 형성을 저해하는 물질이 균일하게 함침된 주름개선용 마이크로니들로서,
    여기서 상기 마이크로니들의 구조 형성 물질은 수용성 고분자 및 당류로부터 선택된 어느 하나 이상이고,
    상기 SNARE 복합체 형성을 저해하는 물질은 보톡스 독신(botulinum toxin), 팔미토일-DDMQRR, 팔미토일-YPWTQRF, 아세틸-EEMQRR, 및 γ-아미노 뷰티릭산 중에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 주름개선용 마이크로니들.
  16. 제1항, 제4항 내지 제8항 및 제12항 중 어느 하나의 항의 마이크로니들을 피부에 적용하는 것을 특징으로 하는 피부 주름 감소 방법으로서,
    상기 신경전달물질의 배출을 조절하는 펩타이드는, 보톡스 독신(botulinum toxin), 팔미토일-DDMQRR, 팔미토일-YPWTQRF, 아세틸-EEMQRR, 및 γ-아미노 뷰티릭산 중에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 피부 주름 감소 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 피부 주름 감소 방법은 피부 내 SNARE(soluble NSF (N-ethylmaleimide- sensitive fusion protein) attachment protein receptor) 복합체 형성을 저해하는 것을 특징으로 하는 피부 주름 감소 방법.
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