TW201714612A - 含有調節神經遞質釋放的成分的可溶性微針 - Google Patents

Abstract

本發明涉及一種透皮給藥系統，根據該系統，能夠提高調節神經遞質釋放的成分的皮膚透過率，特別地，本發明涉及一種包含調節神經遞質釋放的成分的微針。

Description

含有調節神經遞質釋放的成分的可溶性微針

本發明涉及一種可溶性微針，具體地，涉及一種能夠將控制神經遞質釋放的物質傳遞至皮膚的透皮給藥系統。

由於通過皮膚傳遞藥物具有使用便利性，因此，以多種形態應用於各種領域中。這種通過皮膚的藥物，主要是為了通過皮膚傳遞至體循環體系（systemic circulation），而除此之外，也有特應症治療劑、美白或皺紋改善用化妝品等藥物是以傳遞至皮膚本身的器官為目的使用的。儘管具有這種便利性以及功能性，但由於皮膚的結構，將藥物通過皮膚傳遞存在各種困難，因此，不容易開發出能夠通過皮膚的藥物。皮膚的角質層由磚塊（brick）結構和灰漿（mortar）結構組成，所述磚塊（brick）結構是由角蛋白豐富的角質細胞所組成；所述灰漿（mortar）結構是由神經醯胺（ceramide）、脂肪酸（fatty acid）或蠟（wax）等脂質將這種角質細胞之間填充的結構。這種結構起著屏障的作用，具有物質透過性極低的特性。只有500 Da以下的低分子結構成分才能夠通過擴散的方式傳遞至皮膚內，且只有脂質親和性優秀的物質才能夠通過皮膚。

另外，神經遞質的釋放是通過含有神經遞質並且位於神經末梢的突觸小泡（synaptic vesicle）與突觸前膜（presynaptic membrane）融合後，兩個邊界之間形成通路而發生。由小泡蛋白質VAMP（synaptobrevin）和原生質膜結合蛋白質突觸融合蛋白（Syntaxin）1a以及SNAP-25所組成的三種蛋白質的複合體、即SNARE蛋白質（SNARE proteins）給突觸小泡與突觸前膜的融合提供根源性的力量。其中，通過突觸小泡與突觸前膜之間的膜融合形成神經遞質釋放通路，是通過附著於靶膜（target membrane）上的突觸融合蛋白1a蛋白質與SNAP-25蛋白質兩者的複合體t-SNARE、以及附著於小泡（vesicle）上的v-SNARE的作用所產生的結果。在上述膜融合時，會引起脂雙層（lipid bilayer）的重新排列。由於生物膜互相強烈排斥，因此，這些膜不能自發地進行融合，而是需要從外部施加很大的力，以克服膜之間的排斥力，而據報導，提供這種力量的物質為SNARE蛋白質。綜上所述，SNARE複合體的形成，是包括神經遞質釋放的細胞外胞吐作用（exocytosis）的核心現象。

上述植物多酚通過調節神經遞質的釋放，發揮類似肉毒桿菌的功效，利用該特點，近期正在研究將其適用於塗抹型的化妝品或實際上無法使用肉毒桿菌的情形中，然而，由於大部分多酚類的溶解性差，因此，能夠含入化妝品劑型內的量有限，從而存在著皮膚透過量非常低，難以發揮功效的問題。

另外，據報導，鈣通道阻滯劑（Calcium channel blocker）是通過抑制促使肌肉收縮的重要因素無法進入肌肉血管纖維細胞內，即，通過抑制鈣無法進入肌肉血管纖維細胞內，從而減少肌肉的收縮。面部活動是通過皮下肌肉的收縮而產生，且不同的肌肉能夠促使面部不同的部位活動。

為了使這種鈣通道阻滯劑能夠起到減少肌肉的收縮並緩解的效果，需要將藥物傳遞至肌肉層，然而，僅通過塗抹化妝品，難以將藥物吸收至肌肉層，因此，其效果微弱。

當將鈣通道阻滯劑注射皮膚時，伴隨有疼痛，且還需要手術，因此，個人使用受限，並且，當口服給藥時，會影響全身，因此，有可能產生副作用。

如上所述，目前的狀況是，為了改善皺紋以及線條嘗試著將鈣通道阻滯劑含入化妝品而傳遞至皮膚，但至今為止，還沒有考慮皮膚透過效果的改善。

發明要解決的課題

因此，本發明要解決的課題是，提供一種皮膚透過量優秀的可溶性微針。

具體地，提供一種將阻斷神經傳遞從而皺紋改善效果優秀的成分浸漬在可溶性微針中，使用於皮膚時，通過微針無痛穿透皮膚，並且，微針因皮膚內的水分發生溶解，從而將藥物傳遞至皮膚內的可溶性微針。

在本發明中，微針因皮膚內的水分發生溶解，從而能夠使有效成分傳遞至皮膚內。

在本發明中，傳遞至皮膚內的有效成分阻斷神經遞質的釋放，從而弛緩肌肉，改善皺紋以及面部線條，並抑制了疼痛。

本發明提供一種透皮傳遞系統，根據該系統，能夠解決在普通化妝品組合物中，由於溶解性差所導致的多酚類使用量受限的問題，提高多酚類的溶解度，能夠適用於皮膚。

解決課題的方法

為瞭解決上述課題，本發明提供一種微針，其含有調節神經遞質釋放的成分。較佳地，上述微針為可溶性微針。

上述調節神經遞質釋放的成分可以是：i）多酚或其衍生物、ii）鈣通道阻滯劑、或iii）它們的混合物。

根據本發明的一實施例，上述微針較佳含有調節神經遞質釋放的成分，並具有皺紋改善效果。形成上述微針的物質，可以是在皮膚內溶解或生物降解的物質，並且，當將上述微針使用於皮膚時，由於微針發生溶解或崩解，釋放出調節神經遞質釋放的成分，從而使上述調節神經遞質釋放的成分能夠穩定地傳遞至皮膚。

根據本發明一實施例，包含在上述微針中的成分，包含多酚或其衍生物。

本發明人對各種給藥系統進行研究了，然而，在任何一種系統中，都如上所述地多酚的溶解度低，僅通過將其適用於普通的化妝品中並塗抹於皮膚不能解決上述問題，其適用受限。本發明人經過多方努力，驚奇地發現將多酚含入皮膚內可溶性（soluble）微針內時，能夠有效地減少神經遞質的傳遞，並能夠發揮皺紋改善效果，從而完成了本發明。

為了達成上述課題，微針在皮膚內需呈現可溶性，並且，為了形成可溶性微針，可以使用透明質酸（Hyaluronic acid）、羧甲基纖維素鈉（Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose）、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol）以及聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl pyrrolidone）等水溶性高分子；木糖（Xylose）、蔗糖（Sucrose）、麥芽糖（Maltose）、乳糖（Lactose）、海藻糖（Trehalose）等糖類；或它們的混合物。尤其是，綜合考慮微針的皮膚透過強度，以及在皮膚內的溶解速度等，較佳地使用透明質酸（Oligo-Hyaluronic acid）、羧甲基纖維素鈉（Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose）以及糖類（saccharide）（更佳地為海藻糖（Trehalose））的混合物，更佳地還混合有下述的甘油（Glycerine）。較佳地，本發明的微針除含有形成微針的上述成分之外，還可以包含增塑劑、表面活性劑、防腐劑、抗炎劑等。

作為上述增塑劑（plasticizer），例如，可以單獨或混合使用乙二醇（Ethylene glycol）、丙二醇（Propylene glycol）、二丙二醇（Dipropylene glycol）、丁二醇（Butylene glycol）、甘油（Glycerine）等多元醇。

較佳地，在本發明的微針中，調節神經遞質釋放並具有皺紋改善效果的多酚的含量相對於微針的總重量為0.01～10重量%，更佳地為0.1～5重量%。

上述微針能夠包含高含量的多酚成分，能夠提供傳遞至皮膚的量與普通化妝品組合物的劑型相比得以明顯提高的多酚透皮傳遞系統。

由於多酚成分的溶解性差，因此，以往其能夠含在化妝品組合物中的量極少，而本發明的微針中水的含量極少，因此，能夠避免多酚成分析出，高含量地適用於微針中，並傳遞至皮膚。

上述多酚可以是從山柰酚（Kaempherol）、槲皮素、楊梅素、木犀草素、飛燕草甙元、花青素、紫鉚因、鞣花酸、蛇葡萄素、橙皮甙（Hesperidin）、橙苷色素（Aurantinidin）、歐天芥菜色素（Europinidin）、天竺葵色素（Pelargonidin）、錦葵色素（Malvidin）、芍藥色素（Peonidin）、牽牛花色素（Petunidin）、松香色素（Rosinidin）以及它們的衍生物所組成的組中選出的任一種以上，較佳地，可以是從蛇葡萄素、橙皮甙（Hesperidin）或其衍生物所組成的組中選出的任一種以上。

在本文中，如無特殊限定，上述多酚衍生物包含遊離形態（遊離酸或堿形態）以及所有前藥（prodrug）、多形體（polymorph）、水合物（hydrate）、溶劑化物（solvate）、互變異構體（tautomer）、立體異構體（stereoisomer）等藥學上可接受的所有形態，且包含上述化合物的所有活性形態。在本發明的一實施例中，含有多酚的微針阻礙SNARE複合體的形成，從而阻礙膜融合，其結果，阻礙了例如乙醯膽鹼等神經遞質的釋放，從而能夠抑制肌肉細胞的收縮。

另外，本發明提供一種多酚或其衍生物給藥用（傳遞用）的微針貼劑（patch）系統，其附著有上述微針。

本發明的微針，可以通過本領域通常製造可溶性微針的方法來製成，其製造方法不受特殊限制。

例如，本發明微針的製造方法，可以包括：製造包含調節神經遞質釋放的成分（例如，鈣通道阻滯劑、多酚或其衍生物、或它們的混合物）的溶液的S1步驟；將上述溶液注入微針模具的S2步驟；以及，乾燥並將微針從上述模具分離的S3步驟。

另外，本發明提供一種多酚透皮給藥方法，其特徵在於，利用了本發明的微針。根據該方法，溶解度以及皮膚傳遞率得以提高。

另外，本發明提供微針的改善皺紋的用途，其中，上述微針含有調節神經遞質的釋放並具有皺紋改善效果的多酚。

根據本發明的一實施例，本發明提供一種含有多酚並且阻礙SNARE複合體形成的微針。

根據本發明的另一實施例，本發明提供微針的改善皮膚皺紋的用途，其中，上述微針含有調節神經遞質釋放的成分。

根據本發明的又一實施例，本發明提供一種含有鈣通道阻滯劑，且通過肌肉弛緩作用，達到皺紋改善效果或面部線條改善效果的微針。更佳地，形成上述微針的物質在皮膚內溶解，因此，在皮膚上使用微針時，通過微針的溶解或崩解，釋放出鈣通道阻滯劑，從而使上述鈣通道阻滯劑能夠穩定地傳遞至皮膚。

本發明人對各種給藥系統進行了研究，並經過多方努力，驚奇地發現將鈣通道阻滯劑含入皮膚內可溶性（soluble）微針內，能夠有效地減少神經遞質的傳遞，從而阻礙肌肉的收縮，發揮皮膚皺紋改善效果或改善面部輪廓而達到提拉效果。

將鈣通道阻滯劑含入乳霜、乳液等化妝品劑型中並塗抹時，由於其皮膚浸透能力差，無法正常發揮其效果，而利用注射方法時，則存在不適合家庭中個人使用的缺點。本發明人對不僅能夠解決上述問題，並無痛且方便地獲得改善皮膚皺紋的效果的方案進行了探索，最終完成了本發明。

為了達成上述課題，微針在皮膚內需呈現可溶性，並且，為了形成可溶性微針，可以使用透明質酸（Hyaluronic acid）、羧甲基纖維素鈉（Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose）、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol）以及聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl pyrrolidone）等水溶性高分子；木糖（Xylose）、蔗糖（Sucrose）、麥芽糖（Maltose）、乳糖（Lactose）、海藻糖（Trehalose）等糖類；或它們的混合物。尤其是，綜合考慮微針的皮膚透過強度，以及在皮膚內的溶解速度等，較佳地使用透明質酸（Oligo-Hyaluronic acid）、羧甲基纖維素鈉（Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose）以及糖類（saccharide）（更優選為海藻糖（Trehalose））的混合物，更佳地還混合有下述的甘油（Glycerine）。較佳地，本發明的微針除含有形成微針的上述成分之外，還可以包含增塑劑、表面活性劑、防腐劑、抗炎劑等。

作為上述增塑劑（plasticizer），例如，可以單獨或混合使用乙二醇（Ethylene glycol）、丙二醇（Propylene glycol）、二丙二醇（Dipropylene glycol）、丁二醇（Butylene glycol）、甘油（Glycerine）等多元醇。

較佳地，在本發明的微針中，抑制神經遞質釋放並抑制皮膚肌肉收縮的鈣通道阻滯劑的含量相對於微針製造溶液的總重量為0.0001～20重量%，更佳地為0.001～5重量%。

本文中使用的「鈣通道阻滯劑」也可稱作鈣拮抗劑，是指通過阻斷鈣流入肌肉內，從而抑制肌肉收縮的物質。上述鈣通道阻滯劑，可以是從葡萄糖酸銅（copper gluconate）、葡萄糖酸鋅（zinc gluconate）、硫酸鎂（Magnesium Sulfate）、葡萄糖酸鎂（magnesium gluconate）以及天冬氨酸鎂（magnesium aspatate）所組成的組中選出的一種以上的有機金屬化合物；從氨氯地平、樂卡地平、非洛地平、硝苯地平、尼卡地平、伊拉地平、尼索地平及其藥學上可接受的鹽所組成的組中選出的任一種以上的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；包含戊脈安的苯烷基胺類鈣通道阻滯劑；包含地爾硫卓的苯二氮卓類鈣通道阻滯劑；以及，從巴噴丁類（gabapentinoid）以及齊考諾肽（zinconotide）所組成的組中選出的N-類鈣通道阻滯劑所組成的組中選出的任一種以上，也可以包含所有能夠阻斷鈣流入鈣通道，並完成弛緩作用的物質，其種類不受特殊限制。

上述鈣通道阻滯劑較佳地可以使用葡萄糖酸鎂。

另外，本發明提供一種附著有上述微針並含有調節神經遞質釋放的成分的微針貼劑系統，較佳地提供一種鈣通道阻滯劑給藥用（傳遞用）的微針貼劑（patch）系統。

另外，本發明提供一種皮膚傳遞率得以提高的、調節神經遞質釋放的成分的透皮給藥方法，其特徵在於，利用了本發明的微針。較佳地提供鈣通道阻滯劑的透皮給藥方法。

另外，本發明提供一種包括含有上述調節神經遞質釋放的成分的微針在內的面部肌肉弛緩用的微針，及其在面部肌肉弛緩中的用途。

上述「面部肌肉弛緩用」，包含抑制皮膚肌肉的收縮，從而改善皺紋的用途；改善面部輪廓的用途；以及，防止皮膚鬆弛，從而達到提拉效果的用途。

根據本發明的一實施例，提供一種調節神經遞質釋放的成分的透皮給藥方法，其利用了本發明的微針。優選提供一種皺紋改善用鈣通道阻滯劑的透皮給藥方法。

發明效果

根據本發明，提供一種具有皮膚皺紋改善效果的微針。

根據本發明，提供一種具有皺紋改善效果，並能夠提高多酚的皮膚透過率的透皮給藥用微針。另外，本發明還提供一種調節神經遞質釋放的成分的透皮給藥方法，其特徵在於，利用了上述微針。

根據本發明，提供一種具有皮膚皺紋改善效果或面部輪廓線條改善效果的微針。

根據本發明，能夠通過微針將有效成分無痛透過至皮膚內。

根據本發明，能夠抑制神經細胞的鈣通道，並阻斷神經遞質的釋放，從而弛緩肌肉，改善皺紋以及面部線條。

為了有助於理解本發明，下面將舉出實施例詳細說明。但是，可對本發明的實施例進行各種變形，本發明的範圍並非限定於下述實施例。本發明的實施例，是為了向本領域的普通技術人員更加完整地說明本發明而提供的。

＜製造可溶性微針＞

可溶性微針可通過溶液鑄膜法法制成，可將溶液澆注（casting）到鑄模（mold）中，利用真空或離心分離（centrifuge）向微小鑄模中填充溶液後乾燥而製成。此時，形成微針結構體的材料，使用了普通的合成水溶性高分子以及天然水溶性高分子。

＜製造抑制SNARE形成的多酚微針＞

製造了具有如下表1組成的微針。首先，將透明質酸（Oligo-HA™）、羧甲基纖維素鈉（Na-CMC）以及海藻糖溶解在純淨水中，並添加甘油、PEG-40氫化篦麻油（HCO-40™）以及蛇葡萄素溶液（蛇葡萄素10%、DPG 90%），製造了蛇葡萄素溶液（DPG：二丙二醇）。將製成的多酚分散溶液澆注到矽膠微針模具中，在3000 rpm下離心分離（centrifugation）10分鐘，向微小模具填充了溶液。

填充溶液後，將其放入乾燥烘箱（70 ℃）中乾燥3個小時，最後，利用粘著膜將微針從矽膠模具中分離了出來。下述表1的含量以重量%表示。

將製造過程示於圖1。

表1

＜製造抑制SNARE形成的多酚水包油劑型（Oil-in-Water）乳霜＞

為了對比浸漬在微針中的多酚的皮膚透過量，在比較例中，將多酚浸漬在普通的水包油劑型乳霜，並進行了比較。

表2

＜藥物釋放行為＞

利用裝有豬皮膚的弗蘭茲擴散池，評價了上面製造的微針釋放蛇葡萄素的情形（參照圖2）。受體溶液（acceptor solution）使用了含有30重量% DPG的PBS溶液。

即，利用弗蘭茲擴散池，並利用液相色譜法隨著時間測量了豬皮膚組織以及受體溶液（acceptor solution）中蛇葡萄素的含量。

含有蛇葡萄素的乳霜通過皮膚透過的量微乎其微，而浸漬在微針中的蛇葡萄素是通過微針直接穿透皮膚，表現出了比乳霜高的皮膚透過量。

含有蛇葡萄素的乳霜通過皮膚透過的量約為1 μg，微乎其微，而浸漬在微針中的多酚是通過微針直接穿透皮膚，其透過量為13 μg以上，表現出了與乳霜相比約13倍以上的高皮膚透過量，將其結果示於圖5。

＜皺紋改善效果＞

將蛇葡萄素乳霜以及浸漬有蛇葡萄素的微針每天使用於眼角的皺紋處，經過12周後，通過矽膠複製品（silicone replica）以及皺紋圖像分析方法確認了皺紋改善程度（N=20）。

與蛇葡萄素乳霜比較，浸漬有蛇葡萄素的微針表現出了5倍以上優秀的改善效果，經確認是，因為蛇葡萄素通過微針有效地浸透到皮膚內，從而皺紋改善效果突出，將其結果示於圖6。

＜阻礙SNARE複合體形成的實驗＞

為了確認蛇葡萄素、山柰酚、楊梅素等多酚是否阻礙SNARE複合體的形成，進行了SDS-PAGE（Sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis）分析。確認了將作為SNARE蛋白質的SNAP25、SynH3、Vps蛋白質以1：1：1的莫耳濃度混合時所形成的複合體，是否會被以1-50 ppm的濃度添加的多酚化合物抑制。將各蛋白質滴加到1 mL管中，加入多酚化合物進行混合後，在室溫下反應30分鐘。之後，在12% SDS-PAGE中進行電泳，確認了是否形成了SNARE複合體。

確認到山柰酚、楊梅素和蛇葡萄素均以濃度依賴性地有效阻礙SNARE複合體的形成。實驗結果表明，與楊梅素相比，山柰酚和蛇葡萄素在低濃度下抑制SNARE複合體形成的能力更強。確認了楊梅素、蛇葡萄素（二氫楊梅素）、山柰酚、A440的阻礙SNARE形成的效果，並示於圖4。（細胞系：C2C12（肌肉細胞）＋NG108-15（神經細胞）條件，濃度：ppm）

＜肌收縮抑制試驗＞

將C2C12細胞放入培養板，在加入了10%胎牛血清以及1%抗生素的DMEM培養基中進行了培養。之後，將成神經細胞也加入相同的培養板中，共同進行了培養。在C2C12細胞的細胞收縮開始時，測量了30秒內C2C12細胞的收縮次數，並在去除了所有培養基後，使用PBS清洗了三次，然後，加入未含胎牛血清的培養基和多酚化合物50 ppm，反應了2個小時。之後，重新測量了30秒內C2C12細胞的收縮次數，確認了肌收縮抑制情況。

確認結果表明，山柰酚、楊梅素以及蛇葡萄素抑制了神經細胞釋放神經遞質，從而減少了C2C12細胞的收縮次數。經測量發現，與楊梅素相比，蛇葡萄素以及山柰酚的阻礙釋放的效果相對高，將其結果示於圖7。

在製造包含本發明的蛇葡萄素的化妝材料組合物時，可以包含小於0.5%（以PEG400 5%、水70%為基準）的蛇葡萄素，而通過本發明的微針製造方法製成的微針中，可將蛇葡萄素的含量提高至相對於微針的乾燥重量為5%左右。因此，能夠製造出含有高濃度多酚的產品。

＜製造可溶性微針＞

可溶性微針可通過溶液鑄膜法製成，將溶液澆注到模具中，利用真空或離心分離向微小模具中填充溶液後乾燥而製成。

形成微針結構體的材料，使用了普通的合成水溶性高分子以及天然水溶性高分子。

＜製造浸漬有葡萄糖酸鎂的可溶性微針＞

表3

將Oligo-HA（Hyaluronic acid）、Na-CMC（Sodium carboxymethyl cellulose）以及海藻糖溶解到純淨水中，並添加Glycerin、HCO-40以及葡萄糖酸鎂，製造了葡萄糖酸鎂溶液。（DPG：Dipropylene glycol）

將製成的葡萄糖酸鎂分散溶液澆注到矽膠微針模具中，在3000 rpm下離心分離10分鐘，向微小模具中填充了溶液。填充溶液後將其放入乾燥烘箱（70 ℃）中乾燥3個小時，利用粘著膜將微針從矽膠模具分離。

＜浸漬有葡萄糖酸鎂的水包油劑型乳霜＞

表4

為了對比浸漬在微針中的葡萄糖酸鎂的皮膚透過量，在實施例中，將葡萄糖酸鎂浸漬在普通的水包油劑型乳霜中進行了比較。

＜藥物釋放行為＞

利用弗蘭茲擴散池，並利用液相色譜法隨時間的測量了豬皮膚組織以及受體溶液（acceptor solution）中葡萄糖酸鎂的含量。向豬皮膚塗抹葡萄糖酸鎂乳霜，或粘貼浸漬有葡萄糖酸鎂的微針，對比了隨時間的葡萄糖酸鎂的皮膚透過量。

含有葡萄糖酸鎂的乳霜通過皮膚透過的量約為1 μg以下，微乎其微，而浸漬在微針中的葡萄糖酸鎂是通過微針直接穿透皮膚，其透過量為20 μg以上，表現出了與乳霜相比約20倍以上的皮膚透過量，將其結果示於圖8。

＜體外肌收縮阻礙效果＞

從圖9能夠確認，在處理葡萄糖酸鎂時，葡萄糖酸鎂的濃度越高，肌肉收縮次數有明顯減少的傾向。

＜皺紋改善效果＞

將葡萄糖酸鎂乳霜以及浸漬有葡萄糖酸鎂的微針每天使用於眼角皺紋處，經過12周後，通過矽膠複製品（silicone replica）以及皺紋圖像分析方法進行了確認（N=20）。

從圖10能夠確認，與葡萄糖酸鎂乳霜相比，浸漬有葡萄糖酸鎂的微針表現出了2~3倍以上的改善效果，經確認這是因為，葡萄糖酸鎂通過微針有效地浸透到皮膚內，從而皺紋改善效果突出。

工業實用性

本發明能夠應用於改善皮膚皺紋用的化妝品、藥學的用途中。

本發明中的微針能夠帶來優秀的減少皮膚皺紋的效果。

雖然本發明已以實施例揭露如上然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，故本發明之保護範圍當視後附之專利申請範圍所界定者為準。

無

本說明書所附的以下附圖，用於舉例說明本發明的較佳實施例，並與前述的發明內容一同用於更加深刻地理解本發明的技術思想，因此，不應該僅侷限於附圖中所公開的內容解釋本發明。

圖1是表示本發明的製造微針的各種方法中一個示例的圖。可通過溶液鑄膜法（solution casting）製造可溶性微針，可將溶液澆注（casting）到鑄模（mold）中，利用真空和/或離心分離（centrifuge）向微小的鑄模（mold）填充溶液後乾燥而製成。作為形成微針結構體的材料（material），可以使用普通的合成水溶性高分子以及天然水溶性高分子。

圖2表示用於評價本發明微針的藥物釋放行為的弗蘭茲擴散池（Franz diffusion cell）。

圖3是根據本發明一示例性實施例示出的具有肉毒桿菌類似效果的多酚的示意圖。其中，可以使用楊梅素、飛燕草甙元、花青素、山柰酚、槲皮素、漆黃素、紫鉚因、木犀草素、鞣花酸、EGCG（表沒食子兒茶素沒食子酸酯，Epigallocatechin gallate）、蛇葡萄素、橙皮甙（Hesperidin）及其衍生物。

圖4表示山柰酚、楊梅素以及蛇葡萄素的阻礙SNARE形成的確認結果。（細胞系：C2C12（肌肉細胞）＋NG108-15（神經細胞）條件，濃度：ppm）

圖5是表示豬皮膚以及受體溶液（acceptor solution）中蛇葡萄素含量的對比結果的圖表。

圖6是表示以人體為物件的蛇葡萄素乳霜以及蛇葡萄素微針的皺紋改善效果確認結果的圖表。

圖7是表示山柰酚、楊梅素以及蛇葡萄素的肌收縮抑制效果的確認結果。

圖8是確認葡萄糖酸鎂乳霜以及葡萄糖酸鎂微針在豬皮膚以及受體溶液（acceptor solution）中的葡萄糖酸鎂含量的圖表。

圖9表示葡萄糖酸鎂的體外（In Vitro）肌收縮阻礙效果的測量結果。在體外共同培養肌細胞以及成神經細胞，並以不同濃度的葡萄糖酸鎂分別進行處理，十分鐘後對肌收縮次數減少的結果進行觀察的結果。

圖10是表示葡萄糖酸鎂乳霜以及葡萄糖酸鎂微針的皺紋改善指數的圖表。

Claims (13)

1. 一種微針，其含有一調節神經遞質釋放的成分。
2. 如請求項1所述的微針，其中，該調節神經遞質釋放的成分是i）一多酚或其衍生物、ii）一鈣通道阻滯劑、或iii）其混合物。
3. 如請求項2所述的微針，其中，該多酚或其衍生物是由山柰酚、槲皮素、楊梅素、木犀草素、飛燕草甙元、花青素、紫鉚因、鞣花酸、蛇葡萄素、橙皮甙（Hesperidin）、橙苷色素、歐天芥菜色素、天竺葵色素、錦葵色素、芍藥色素、牽牛花色素、松香色素及其衍生物所組成群組中選出的任意一種以上。
4. 如請求項3所述的微針，其中，該多酚為蛇葡萄素、橙皮甙（Hesperidin）或其衍生物。
5. 如請求項1所述的微針，其中，該微針中的該多酚或其衍生物的含量相對於該微針的總重量為0.01～10重量%。
6. 如請求項2所述的微針，其中，該鈣通道阻滯劑是由一有機金屬化合物、一二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、一苯烷基胺類鈣通道阻滯劑、一苯二氮卓類鈣通道阻滯劑以及一N-類鈣通道阻滯劑所組成群組中選出的任意一種以上； 該有機金屬化合物是由葡萄糖酸銅（copper gluconate）、葡萄糖酸鋅（zinc gluconate）、硫酸鎂（Magnesium Sulfate）、葡萄糖酸鎂（magnesium gluconate）和天冬氨酸鎂（magnesium aspatate）所組成群組中選出的任意一種以上； 該二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是由氨氯地平、樂卡地平、非洛地平、硝苯地平、尼卡地平、伊拉地平、尼索地平及其藥學上可接受的鹽所組成群組中選出的任意一種以上； 該苯烷基胺類鈣通道阻滯劑包含戊脈安； 該苯二氮卓類鈣通道阻滯劑包含地爾硫卓；以及 該N-類鈣通道阻滯劑是由巴噴丁類（gabapentinoid）和齊考諾肽（zinconotide）所組成群組中選出。
7. 如請求項6所述的微針，其中，該鈣通道阻滯劑為葡萄糖酸鎂。
8. 如請求項1所述的微針，其中，該微針在皮膚內溶解。
9. 如請求項1所述的微針，其中，一形成微針的物質為透明質酸（Hyaluronic acid）、羧甲基纖維素鈉（Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose）、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol）、聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl pyrrolidone）、糖類或其混合物。
10. 如請求項9所述的微針，其中，該微針除含有該形成微針的物質之外，還包含一增塑劑（plasticizer）。
11. 一種皮膚皺紋改善用微針，其包含如請求項1至10中任一項所述的微針。
12. 一種調節神經遞質釋放的成分的透皮給藥方法，其中包括，利用如請求項1至10中任一項所述的微針，改善皮膚皺紋。
13. 一種微針在改善皮膚皺紋的用途，該微針包含一調節神經遞質釋放的成分。