CN103889497A

CN103889497A - 微针熔着法

Info

Publication number: CN103889497A
Application number: CN201180074326.3A
Authority: CN
Inventors: 权英淑; 神山文男
Original assignee: COSMID PHARMACEUTICALS Co Ltd
Current assignee: COSMID PHARMACEUTICALS Co Ltd; CosMED Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-10-20
Filing date: 2011-10-20
Publication date: 2014-06-25
Also published as: CN107582517A; WO2013057819A1; EP2769749B1; EP2769749A4; US20140257189A1; EP2769749A1; KR101931845B1; US9993423B2; KR20140084042A

Abstract

本发明提供仅使微针的前端部保持有药物的微针阵列及其制造方法。仅使微针的前端部保持有药物的微针阵列2A可以通过微针熔着法制造，即a)以水溶性高分子为材料，制备微针阵列2，b)制备要熔着在该微针阵列2的前端的药物溶液1，c)使该微针阵列2的前端与该药物溶液1短时间接触。药物溶液1是水溶液，生物分解性高分子是水溶性，如在水溶液中除了药物之外还事先以高浓度溶解生物分解性高分子来提高粘度，则熔着了的药物与微针成为一体，刺入时不会发生仅药物脱落的现象。

Description

微针熔着法

技术领域

本发明涉及用于对皮肤表层和/或皮肤角质层带来修饰性效果和/或功能性效果的微针熔着法(日文：マイクロニ一ドル溶着法)。

背景技术

作为将药物给予人体内的方法，常用的有口服给药和经皮给药。注射是代表性的经皮给药方法。但是，注射需要医生和护士这样的专业技术人员的操作，并且伴随疼痛，还有可能传染艾滋病和B型肝炎等，对很多人来说注射是不受欢迎的给药方式。与此相对，最近利用微针阵列的无痛经皮给药法受到关注(非专利文献1)。

在药物的经皮给药时，皮肤角质层起到药物透过的屏障的作用，当仅仅将药物涂布在皮肤表面时，透过性未必充分。与此相对，通过使用细小的针即微针将角质层穿孔，可以使药物给药效率较涂布法大大提高。将上述微针大量集聚在基板后的制品为微针阵列。另外，对微针阵列附加用于将微针阵列附着到皮肤的胶带、用于维持无菌状态直到使用的保护片等各种带，而成为便于使用的制品，将这样的制品称为微针贴。

这里的带是指在膜上涂布粘合剂后的带。

最初，作为微针的材料，使用金属、硅等。有人提出，使用不锈钢针穿孔皮肤，在其上流入药液，通过该孔使药物吸收的方法(专利文献1)或在不锈钢针的表面被覆药物之后刺入皮肤给予药物的方法等(专利文献2)。还提出了利用仅仅将注射针微小化了的中空微针将药液注入的方法。(专利文献3)。

但是，药液浇铸法不仅药物摄取率低，在灭菌性方面也有问题，被覆法存在刺入皮肤时被覆药物脱落，药物摄取率低的缺点，微小注射针法具有构造复杂等缺点。另外，金属、硅微针存在在体内折断导致医疗事故的缺点。

与此相对，如利用可在体内溶解的物质来制备微针，则能解决上述诸多问题(专利文献4)。另外，使用经皮给药后能在皮肤内被水分溶解的高分子(生体溶解性高分子)作为微针的材料，则通过对皮肤应用微针，而皮肤内水分扩散到针部，插入到皮肤的针部膨胀，然后溶解。通过基于针部的溶解的透明质酸、胶原蛋白在皮肤内的扩散，而呈现抗皱效果，或者将事先溶解在针部的药物、有价物质释放到皮肤内。(专利文献5，6)。

含有生体溶解性高分子的微针阵列多是利用铸模而制造的(专利文献5)。利用平板印刷术使用感光性树脂形成微针图案之后进行转印，制作具有微针形成用凹部的铸模。在该铸模上浇铸微针材料，接着进行加热使水分蒸发，之后将固化了的制品从铸模剥离，可以得到微针阵列。

在微针阵列所含的药物中，也有非常昂贵或只能微量入手的药物。因此，如使这样高价贵重的药物含在材料中，利用通常的方法制备微针阵列，则药物不仅包含在微针部，也包含在基板部分(专利文献7)。如将该微针阵列刺入皮肤，则微针部分含有的药物被吸收到体内进行扩散，但存在于基板部的药物没有被利用而被废弃，结果导致高价药物的利用效率低。

已经知道了几种有效利用高价药物的尝试。除了报道过将微针表面被覆的方法(专利文献2)外，还报道了使药物附着在微针前端的方法(专利文献8)，趁微针柔软时进行离心分离将药物聚集在针体前端的方法(专利文献9)，将含药物的材料溶液填充到铸模中进行干燥，然后再填充不含药物的材料溶液，使药物仅保持在微针前端部的方法(特許文献10)等。该使药物附着在前端的专利文献8的方法的特点在于，在将药物加热到约100℃使之溶解后再使之附着到微针前端部。

以往技术文献

【专利文献】

【专利文献1】日本特开平3—151982号公报

【专利文献2】日本特开2008—029710号公报

【专利文献3】日本特表2002—517300号公报

【专利文献4】日本特开2003—238347号公报

【专利文献5】日本特开2009—273872号公报

【专利文献6】日本特开2010—029634号公报

【专利文献7】日本特开2008—303162号公报

【专利文献8】日本特开2006—346127号公报

【专利文献9】日本特表2009—507573号公报

【专利文献10】日本特再表2009—066763号公报

【非专利文献】

【非专利文献1】权英淑，神山文男“マイクロニ一ドル製品化ヘの道程”，药剂学，社团法人日本药剂学会，平成21年9月，第69卷，第4号，p.272—276.

发明内容

本发明要解决的课题

本发明要解决的课题是解决以往技术的问题点，提供可以有效利用高价药物的新方法。

使药物附着在微针的前端的专利文献8的方法如为此而将药物加热到100℃以上，则高价贵重的药物多会热分解。所以，使药物附着在微针前端时，应尽量避开加热。

另外，专利文献8的方法中，由于药物仅仅是附着在微针前端，因此当药物的附着强度低、微针刺入皮肤时，有时附着部被折断，药物脱落，存在药物不能充分摄取的问题。需要解决这些问题点。

解决课题的手段

为了解决上述课题而完成的本发明所涉及的微针溶附法(日文：マイクロニ一ドル溶着法)的特点在于，

a)以水溶性高分子为材料，制备微针阵列，

b)制备要附着在该微针阵列的前端的药物溶液，

c)使该微针阵列的前端与该药物溶液短时间接触，从而制备在前端溶附有药物的微针阵列。

为了使药物有效附着在微针阵列前端，优选微针阵列材料和药物溶液有相溶性。因此，药物和微针材料优选均为水溶性的。药物溶液也可以是以水为主的、水与向其中所混合的有机溶剂的混合液。水中混合的有机溶剂的示例有乙醇、丙酮等。

再者，优选事先使水溶性高分子溶解到药物溶液中提高药物溶液的粘度。这是因为，由于水溶性高分子的溶解而粘度提高，药物溶液对微针前端部的熔着量也增大。水溶性高分子在水溶液中的浓度为1～20％，优选为2～15％。如果水溶性高分子的浓度小，则药物溶液的基于针接触的熔着量少，另外，如浓度过高，则流动性会降低，难以顺利进行熔着操作。

药物溶液中的水溶性高分子的适当浓度可以根据药物溶液的溶液粘度来确定。药物熔着中优选的药物溶液的粘度是1.0dPa·s～90dPa·s。如果，药物溶液粘度低于1.0dPa·s，则粘度过低，熔着量变少。另外，如超过90dPa·s，则接触药物溶液之后即使取出也容易产生丝。另外，粘度均是室温(25℃)下的值。

使该微针阵列的前端接触该药物溶液的时间如果过长，则水溶性微针材料会溶解在药物溶液中，因此，优选0.01～5秒。

由于将药物和作为微针材料的水溶性高分子并用形成药物水溶液，因此将微针前端部浸在药物水溶液时，前端部的一部分被溶解，因而使药物与水溶性高分子一体化地摄取到微针前端。这样当药物和材料一体化了的微针刺入皮肤时，熔着部分即药物不会脱落，药物完全被吸收到体内。

所谓的一体化是指，原本的微针前端部和新的熔着了的部分之间不存在明显的界面。认为在界限部分药物存在浓度梯度。将这样一体化为特征的方法称为熔着法。

本发明中的药物包括通过摄取到体内之后产生任何效果的所有物质。

将高价的药物、难以大量得到的药物经皮给予人体时，适宜使用本方法。对于廉价药物或可以大量得到的药物而言，根据常法，依照以往的方法将药物混合在微针材料中，利用该混合材料制备微针即可。

药物只溶于有机溶剂时，将在该有机溶剂中溶解有药物的溶液混合到水溶性高分子水溶液中，制成药物水溶液，能采用同样步骤的步骤。另外，即使药物没有完全溶解在水溶性高分子溶液中而悬浮成粒子状时，只要悬浮均匀，且粒径在数μm以下，则熔着和体内给药可以采用与药物溶解时的情况一样的操作。

作为适合本发明目的的药物的示例，只要是数mg的体内给药能发挥有效性的药物，所有的药物均成为对象，特别对于高分子医药有效。可列举如生理活性肽和其衍生物、核酸、寡核苷酸、各种抗原蛋白、细菌、病毒断片等。

上述生理活性肽类，可列举如胰岛素，唾液素-4(エクセンジン-4)，唾液素-4衍生物，降钙素，促肾上腺皮质激素，甲状旁腺激素(PTH)，h PTH(1→34)，胰泌素，催产素，血管紧张素，β—内啡肽，胰高血糖素，抗利尿激素，生长抑素，胃泌素，黄体生成素释放激素，脑啡肽，神经加压素，心房钠尿肽，生长激素，生长素释放激素，舒缓激肽，P物质，强啡肽，促甲状腺激素，催乳素，干扰素，白细胞介素，G—CSF，谷胱甘肽过氧化物酶，超氧化物歧化酶，去氨加压素，促生长因子，内皮素，EGF、FGF等皮肤关联生长因子，肉毒毒素，以及这些物质的盐等。作为抗原蛋白质或病毒断片，有流行性感冒病毒抗原、破伤风抗原、白喉抗原、HBs表面抗原、HBe抗原等。上述物质需要在本发明的药物水溶液中以溶解或悬浮状态均匀分散。

作为本发明的微针材料，适合使用透明质酸、胶原蛋白、糊精、葡聚糖、硫酸软骨素、明胶、蛋白聚糖等水溶性天然高分子物质。还可以使用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚丙烯酸(盐)等合成高分子物质。另外，将这些高分子之间进行混合或者掺入低分子水溶性物质也可能改善微针的物性。如向这样制备的微针阵列附加胶带、或条形片(日语：バ一シ一ト)等，来制备使用简便的制品，则成为仅在前端具有药物的微针贴。

过去多次被报道那样使药物含浸在针部和基板部两者的方法中，即使基板部再薄，其也有极限，需为50μm。这种情况存在如下缺点：与微针阵列中的药物相比，更多的药物存在于基板部，而存在于基板部的药物不能给予到皮肤中(专利文献7)。

另外，为了弥补上述缺点，也尝试了以下方法，将含药物的材料溶液浇铸到微针用铸模中，干燥后留下微针除去基板材料，之后再浇铸不含药物的材料溶液，使之干燥形成基板(专利文献10)。但是，本方法中具有，涂布材料溶液后，药物扩散到基板材料溶液中而降低针部的药物量的缺点。

关于上述方面，请参考实施例中的比较例1、2。

发明效果

通过将高价贵重的药物仅保持在微针的前端部，可以防止药物的浪费，并且能经济而有效地利用药物。这是由于即使在基板内存在药物，药物也不会通过微针刺入皮肤而被吸收到体内。

本方法是将药物溶解在溶剂中，使之熔着到微针的前端的方法，因此不用加热药物。在有用的药物中，在100℃左右的加热中分解的药物占较多比例，所以很难使用以往方法，但是本方法却没有该缺点。

如采用使微针的前端部与同时含有药物和微针材料的溶液相接触而将药物摄取到微针的方式，则原来的部分和新附着了的部分之间没有界面，微针成为一体化的。为一体化时，将微针刺入皮肤时，不会仅脱落药物。

本方法中的干燥，可以根据需要采用风干、空气吹附、热风吹附、氮气吹附等。另外，也可以不进行干燥而与干燥剂一起密封到铝袋等中。

另外，在本方法中，通过使与药物溶液的接触时间、针的接触深度等变化，可以调整针的长度，这是本熔着法与其他方法相比的显著特点。

附图说明

图1是，本发明的微针熔着法的概略图。

图2是显示向糖尿病模型大鼠给予胰岛素之后的血糖值的时间变化的图。

图3是显示向GK大鼠给予唾液素-4后的血糖值的时间变化的图。

图4是显示向GK大鼠给予唾液素-4后的药物浓度的时间变化的图。

图5是变更微针阵列对药物溶液的接触深度而制备的熔着后微针照片。

具体实施方式

在使药物溶液与微针的前端部接触中，有以下方法。

(1)从上方将微针阵列浸渍到药物溶液面(图1)。

(2)将微针阵列朝上放置，使之从上方接触含浸在海绵中的药液。

(3)将药液作为层流从上流下，将微针阵列横向放置使之短时间接触。

以下实施例使用的是方法(1)，但也可以采用方法(2)、(3)。

以下参考图面详细说明本发明的实施例，但是本发明不限于实施例。

〔实施例1〕

(基于熔着法的含药物的微针的制备)

实施例1的微针阵列是使用铸模制备的。使用如下的铸模：利用对感光性树脂照射光的平版印刷术形成圆椎台型的微针图案，之后通过进行电铸加工而形成有转印了圆椎台型的微针图案的圆椎台型的微针形成用凹部。

微针形成用铸模凹部是底部直径为0.16mm、前端直径为0.03mm、深度0.8mm的圆锥台状，并以0.6mm的间隔排列成格子状，每1cm²形成有250个。另外，微针阵列是直径为10mm的圆形。

作为水溶性高分子使用了透明质酸。透明质酸水溶液由将重均分子量10万的高分子量透明质酸(KIBUN FOOD CHEMIFA Co.，Ltd，商品名“FCH-SU”，培养方式制备)13.5重量份和重均分子量1万的低分子量透明质酸(Kewpie Co.，Ltd，商品名“

”，培养方式制备)1.5重量份溶解到水85重量份中而成。将该透明质酸水溶液浇铸到铸模上，进行加热使水分蒸发，然后从铸模中剥离，得到透明质酸微针阵列。所得的微针反映上述铸模的形状，为底部直径0.16mm、前端直径0.03mm、高度0.8mm的圆椎台状。微针阵列是微针以0.6mm间隔排列成格子状的直径10mm的圆形。

另外，在pH2.5盐酸水溶液中溶解牛胰岛素(nacalai tesque Co.，Ltd)，然后将水溶液添加到上述透明质酸水溶液中得到1.0单位(U)/m1浓度的药物溶液。粘度是25dPa·s。

如图1(a)所示，在药物溶液1的上方配置所得的微针阵列2。如图1(b)所示，降低微针阵列2，使微针的前端部100μm与药物溶液接触1秒钟。之后，由图1(c)所示，提升微针阵列2。进行风干后得到图1(d)所示的前端部胰岛素浓缩微针阵列2A20枚。

如使用显微镜观察所得的微针阵列2A，则针前端部如图1(d)所示鼓起。还观察到，原本的微针与作为熔着部分的含胰岛素的透明质酸完全一体化。

使用所得的微针阵列3枚，测定附着在前端的胰岛素含量。使用Gurazaimu insulin-EIA TEST kit(和光纯药工业股份有限公司)进行测定。确认了在1枚微针阵列中含有0.25单位的胰岛素。含量的偏差在20％以内。

(血糖值测定试验)

使用制得的微针阵列，经皮给予大鼠胰岛素。

对通过给予链脲菌素而制成的糖尿病模型大鼠(体重约300g)的腹部进行剃毛。使该大鼠绝食14小时以上后，在除毛皮肤刺入微针阵列，然后用优肌绊(一种胶布，日本电工)将微针阵列固定到皮肤。在经过0.5、1、2小时后采血，测定血糖值。血糖值的测定使用Glucose CI I-testkit(和光纯药工业股份有限公司)。试验数为4例。

通过皮下注射给予大鼠胰岛素。

使糖尿病模型大鼠绝食14小时以上后，通过皮下注射给予0.25单位的胰岛素，给予胰岛素后，在经过0.5、1、2小时后采血，测定血糖值。血糖值的测定与实施例1同样操作，使用Glucose CII-test kit。试验数为4例。

作为血糖值测定试验的基准，进行对照(没有给予胰岛素)的测定。

使糖尿病模型大鼠绝食14小时以上后，在经过0.5、1、2小时后采血，测定血糖值。血糖值的测定与实施例1同样操作，使用GlucoseCII-test kit。试验数为4例。

(血糖值试验的结果和考察)

将上述3个实验结果作为血糖值的变化显示于图2。将各自的0时间的值(初始值)设为100，显示血糖值的相对值。由本图可知，利用微针给药，血糖值与皮下注射法同样下降。

〔实施例2〕

(基于熔着法的含药物的微针的制造：透明质酸为主成分的情况)

水溶性高分子溶液是通过将透明质酸(KIBUN FOOD CHEMIFA Co.，Ltd，重均分子量80万，商品名FCH-80L)6重量份和聚乙烯吡咯烷酮(BASF日本股份有限公司，商品名Kollidon12PF)3重量份溶解在91份水中而得。除水溶性高分子溶液的组成以及不用风干而用氮气吹附进行干燥之外，通过与实施例1同样的操作，制备了微针阵列。微针以及微针阵列的形状、大小和实施例1相同。

作为药物使用唾液素-4(和光纯药工业股份有限公司)。唾液素-4是II型糖尿病治疗药，分子量为4200的蛋白质，具有降低血糖值的作用。向重均分子量10万的高分子量透明质酸(KIBUN FOOD CHEMIFA Co.，Ltd，商品名FCH-SU，培养方式制备)的10重量％水溶液中，以成为30mg/ml的方式溶解唾液素-4，制备药物溶液。

利用夹具，将微针阵列的前端200μm与药物溶液接触之后立即取出，进行氮气吹附使之干燥，制备20枚药物前端熔着微针阵列。

(基于熔着法的含药物的微针的制造：聚甲基丙烯酸甲酯的情况)

使用和实施例1中所用的相同的铸模，制备以聚甲基丙烯酸甲酯(MMA)为材料的微针阵列。将MMA(和光纯药工业股份有限公司)的10％的甲苯溶液注入铸模后使之在40℃干燥48小时，制备了与实施例2同样形状的MMA微针阵列。使用夹具，将微针阵列的前端200μm接触和实施例2同样的药物溶液，立即取出，进行氮气吹附使之干燥，制备了药物前端熔着微针。

(唾液素-4的存在量的确认)

唾液素-4的存在量通过酶联免疫测定法来确定。将在离子交换水中溶解了药物熔着微针的溶液，或从大鼠静脉采集的血液作为试样，利用Exendin-4EIA kit(和光纯药工业股份有限公司)测定试样中的唾液素-4浓度。

使用3枚制成的微针阵列，用该方法测定在前端附着的唾液素-4的量。对于主成分是透明质酸的情况和MMA的情况，均确认了每1枚微针阵列中含有10μg的唾液素-4。含量偏差在15％以内。

(血糖值测定试验)

使用制造的微针阵列，以经皮给药方式给予大鼠唾液素-4，进行葡萄糖耐量试验，并与皮下注射法和对照进行比较。

将GK大鼠即自发性2型糖尿病模型大鼠(8周龄雄性，购自清水实验材料股份有限公司)麻醉后，剪除背部毛。使之绝食14小时以上后，在除毛皮肤上刺入微针阵列，并用优肌绊(一种胶布，日本电工)固定到皮肤。微针阵列给药30分钟后，腹腔内给予2g/kg体重相当量的葡萄糖。给药后，在经过15、30、60、90、120分钟之后采血，测定血糖值。试验数为5例。

血糖值的测定使用Glucose CII-test kit(和光纯药工业股份有限公司)。

(唾液素-4血中浓度变化试验)

使用制造的微针阵列经皮给予大鼠唾液素-4，进行唾液素-4血中浓度变化试验，并与皮下注射法和对照进行比较。

将GK大鼠即自发性2型糖尿病模型大鼠(8周龄雄性，购自清水实验材料股份有限公司)麻醉后，剪除背部毛。使之绝食14小时以上后，在除毛皮肤上刺入微针阵列，并用优肌绊(一种胶布，日本电工)固定到皮肤。微针阵列给药30分钟后，腹腔内给予2g/kg体重相当量的葡萄糖。给糖后，在经过15、30、60、90、120分钟之后采血，测定唾液素-4的浓度。试验数为5例。

为了与微针经皮给药法进行比较，血糖值测定实验以及药物血中浓度变化实验中，均进行皮下注射给药法和没有给药的对照试验。

皮下注射给药法如下。使GK大鼠自发性2型糖尿病模型(8周龄雄性，清水实验材料股份有限公司)绝食14小时以上后，通过皮下注射给予10μg的唾液素-4。在给药30分钟之后，腹腔内给予2g/kg体重相当量的葡萄糖。在给予葡萄糖之后，在经过15、30、60、90、120分钟之后采血，测定血糖值和唾液素-4的浓度。试验数为5例。

对照试验如下进行。在使GK大鼠自发性2型糖尿病模型(8周龄雄性，购自清水实验材料股份有限公司)绝食了14小时以上之后的30分钟后，腹腔内给予2g/kg体重相当量的葡萄糖。给予葡萄糖之后，在经过15、30、60、90、120分钟之后采血，测定血糖值以及唾液素-4的浓度。试验数为3例。

将糖负荷后的血糖值的时间变化示于图3，图中的记号如下所示。

对照：没有给予唾液素-4

S.C.10μg：通过皮下注射给予唾液素-4

MN(HA)10μg：通过以透明质酸为主成分的微针给予唾液素-4

MN(MMA)10μg：通过MMA的微针给予唾液素-4

给药30分钟后进行糖负荷，将之后的血中唾液素-4浓度的时间变化示于图4。图中的记号与图3相同。

(试验结果和考察)

由图3可知，葡萄糖负荷后，对照组的血糖值急剧上升，但是S.C.10μg组以及MN(HA)10μg组的血糖值的上升受到抑制。另一方面，MN(MMA)组的血糖值虽低于对照组，但远远高于MN(HA)10μg组的血糖值。由结果可知，即使同样是在前端涂布了10μg的微针，含有透明质酸的微针与含有聚甲基丙烯酸甲酯的微针相比较，显示出高的抑制血糖值的效果。

由图4可知，在葡萄糖负荷前30分钟给予了唾液素-4的3组中，S.C.10μg组和MN(HA)10μg组中，血中唾液素-4浓度急剧增加，在给药后45分钟(葡萄糖负荷后15分钟)浓度达到最高值。另一方面，MN(MMA)10μg组的血中唾液素-4浓度远远低于MN(HA)10μg组的浓度。

由图3、4所示，熔着在透明质酸微针的药物(唾液素-4)的基于微针应用于皮肤的药物体内渗透量极其显著地大于附着于聚甲基丙烯酸甲酯微针的情况，由此，其降低血糖值的效果也大。基于MN(HA)的给药也显示了与皮下注射同样的效果，因此，表明了熔着在微针的所有药物都渗透到体内。另一方面，表明了在MN(MMA)中附着在针中的药物只有几分之一的药物渗透到体内。

作为其原因认为是附着在MN(MMA)前端的药物的附着强度弱，因而微针刺入时，通过角质层的时候，药物从微针脱落而没有被吸收到体内。与此相反，对于MN(HA)而言，认为由于药物在熔着时与微针成为一体化，因此，在刺入时药物根本不会脱落，被全部吸收到体内。

〔实施例3〕

制备重均分子量10万的高分子量透明质酸(KIBUN FOOD CHEMIFA Co.，Ltd，商品名FCH-SU，培养方式制备)的各种浓度的水溶液，调节透明质酸和水的比例，使之成为以下的粘度。调节后的溶液的粘度是0.5、1.0、5.0、20、50、90、150dPa·s。室温是25度。在这7种浓度不同的水溶液中，以浓度达到0.5％的方式均匀溶解红色102号(和光纯药工业股份有限公司)。

对于微针阵列而言，与实施例1同样操作，制成直径1.0cm的圆形微针阵列。

将微针阵列前端部150μm与各种粘度的透明质酸水溶液接触1秒钟之后，取出进行风干。为了评价通过接触而熔着了的透明质酸水溶液量，将1枚微针阵列溶解在2ml的离子交换水中，通过510nm下的吸光度来测定红色102号的浓度。从该测定值算出熔着在每1枚微针阵列的浓度不同的各透明质酸水溶液的熔着量。

【表1】

水溶液粘度和水溶液熔着量的关系

*因粘度高、液切性差而无法得到正确值。

如果水溶液粘度低，则熔着量也会减少。处理性随着粘度增高而变差，并且针的形状也变得不规则。适当的水溶液粘度是1.0～90dPa·s，最佳是5.0～50dPa·s。

(比较例1)

使用在实施例1使用的微针形成用铸模凹部，制备如下的直径1cm的微针阵列。

水溶性高分子溶液使用由透明质酸(KIBUN FOOD CHEMIFA Co.，Ltd，分子量80万，商品名FCH-80L)14.995重量份、作为模型药物的红色102号色素0.005重量份、水85重量份形成的水溶液。将该水溶液0.3ml浇铸在铸模中，使之在室温中干燥，将微针阵列(直径1cm)成形。从铸模取出微针阵列，在显微镜的观察下十分小心地用锋利的刻刀削取微针阵列的针部，分离针部和基板部。使之分别溶解在离子交换水中，测定510nm下的吸光度，算出模型药物对针部和基板部的分配比。

针部存在量：基板部存在量＝0.048∶0.952

因此，可以推测如采用这样的方法制备微针阵列，则药物的大部分残留在基板部，没有被利用。

(比较例2)

除了水溶液的铸模填充量是0.15ml以外，与比较例1同样操作，在铸模上成形微针阵列。接着，用湿棉布小心擦去在铸模表面的形成为皮膜状的基板部。

接着，将由透明质酸(KIBUN FOOD CHEMIFA Co.，Ltd，分子量80万，商品名FCH-80L)15重量份、水85重量份形成的不含红色102号色素的水溶液0.3ml浇铸在铸模中，并在40℃使之干燥，将微针阵列(直径1cm)成形。然后从铸模中取出微针阵列，在显微镜的观察下十分小心地用锋利的刻刀削取该微针阵列的针部，分离针部和基板部。使之分别溶解在离子交换水中，测定510nm下的吸光度，求出模型药物对针体和基板部的分配比。

针部存在量：基板部存在量＝0.62∶0.38

红色102号模型药物本来只存在针体。但是本结果说明，在为了形成基板部而将透明质酸水溶液浇铸在铸模上使之干燥的工序中，药物从针部扩散到基板部。

因此，使用这样的方法无法制备仅在微针部分保持药物的微针阵列。

〔实施例4〕

制备重均分子量10万的高分子量透明质酸(KIBUN FOOD CHEMIFA Co.，Ltd，商品名FCH-SU，培养方式制备)的水溶液。溶液的粘度是5.0dPa·s，室温是25度。以成为5％浓度的方式，使水溶液中均匀溶解FD4(荧光素葡聚糖，模型化合物，和光纯药工业股份有限公司)。除了微针阵列高度为0.65μm之外，使用与实施例1同样的铸模，制成直径1.0cm的圆形的微针阵列。

将微针阵列的前端部与所得的透明质酸水溶液接触1秒钟后，取出进行风干。本次通过将前端部的接触深度设为150μm和250μm来调整针长。前端熔着了模型药物的微针由于使前端部部分溶解因而长度变短。未接触时的针长是650μm，通过150μm和250μm的接触，分别成为大约640μm和约570μm。请参考图5。因此，通过改变微针与药液的接触深度可以调节针长。

产业上的可用性

本发明的微针贴期待在医疗、美容等领域中广泛利用。

符号说明

1…药物溶液

2…微针阵列

2A…前端部胰岛素浓缩微针阵列

Claims

1.制备在前端附着有药物的微针阵列的微针熔着法，其中，

a)以水溶性高分子为材料，制备微针阵列，

b)制备要附着在该微针阵列的前端的药物溶液，

c)使该微针阵列的前端与该药物溶液短时间接触。

2.根据权利要求1所述的微针熔着法，其中，除了所述药物之外还事先将水溶性高分子溶解在所述药物溶液中。

3.根据权利要求2所述的微针熔着法，其中，所述药物溶液中的水溶性高分子和作为所述微针阵列的原料的水溶性高分子含有至少一种相同成分。

4.根据权利要求2所述的微针熔着法，其中，所述药物溶液中的水溶性高分子的主成分和作为所述微针阵列的材料的水溶性高分子的主成分相同。

5.根据权利要求2所述的微针熔着法，其中，所述药物溶液中含有的水溶性高分子和作为所述微针阵列的材料的水溶性高分子相同。

6.根据权利要求2～5中任一项所述的微针熔着法，其中，将所述药物溶液的粘度设定在1.0dPa·s以上且90dPa·s以下。

7.根据权利要求1或2所述的微针熔着法，其中，所述药物溶液的溶剂的主成分是水。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的微针熔着法，其中，微针的针长具有100～2000μm的长度。

9.根据权利要求1～7中任一项所述的微针熔着法，其中，所述药物为PTH、干扰素、胰岛素、唾液素-4、唾液素衍生物、EGF，FGF、肉毒毒素、各种抗原蛋白或病毒断片中的任意种。

10.根据权利要求1～7中任一项所述的微针熔着法，其中，所述水溶性高分子选自透明质酸、糊精、葡聚糖、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、蛋白聚糖、聚丙烯酸(盐)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的1种或1种以上。

11.一种微针阵列，在微针前端部，一体化地熔着有微针材料和药物混合物。

12.根据权利要求11所述的微针阵列，其中，微针材料与熔着了的含有药物的材料为相同的水溶性高分子。

13.根据权利要求11或12所述的微针阵列，其中，所述药物为PTH、干扰素、胰岛素、唾液素-4、唾液素衍生物、EGF、FGF、肉毒毒素、各种抗原蛋白或病毒断片中的任意种。

14.根据权利要求11～13中任一项所述的微针阵列，其中，所述水溶性高分子选自透明质酸、糊精、葡聚糖、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、蛋白聚糖、聚丙烯酸(盐)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的1种或1种以上。