JP5063544B2 - 経皮吸収シート及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、薬剤を含む針状凸部がシート部上に形成された経皮吸収シート及びその製造方法に関する。

近年、マイクロニードルやマイクロピラーなどの高アスペクト比の針状凸部が表面に形成された高アスペクト比構造シートは、機能性膜として様々な分野で応用されている。例えば、高アスペクト比構造シートに機能性物質を添加すれば、高アスペクト比構造の特性を生かした様々な機能が発現する。

特に、医療技術分野では、機能性物質としての薬剤が添加された高アスペクト比構造シートを用いることで、患者の皮膚表面又は皮膚角質層を介して、薬剤を患者に効率的に投与する経皮吸収システムが注目を集めている。この経皮吸収システム用の高アスペクト比構造シートは、一般に、経皮吸収シートと称される。

経皮吸収シートの製造方法として、例えば、針状凹部を有するモールド（型）を用いたキャスト成形法が知られている。図１０は従来のキャスト成形法により経皮吸収シートが製造される様子を示す図である。この方法では、針状凹部２１２を有するモールド２１０に、薬剤を含むポリマー溶解液２２０を充填した状態で（図１０（ａ）参照）、ポリマー溶解液２２０を乾燥固化して（図１０（ｂ）参照）、モールド２１０から剥離することで、マイクロニードル２２４がシート部２２６上に配列した経皮吸収シート２３０が製造される（図１０（ｃ）参照）。

しかし、この方法では、患者体内に挿入され、薬剤投与に直接関与するマイクロニードル２２４だけでなく、薬剤投与にあまり寄与しないシート部２２６にも高価な薬剤が添加されてしまうことになり、経皮吸収シート２３０の製造コストがかさんでしまう。そこで、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能な方法として、次の方法が提案されている。

特許文献１は、薬剤を含有する溶融状態の糖類材料を用いて射出成形により作製したマイクロニードルを基材上に固定することで、経皮吸収シートを製造する方法を開示している。また、特許文献２は、薬剤を含有する液状材料を基材上で延伸してニードル形状に加工することで、経皮吸収シートを製造する方法を開示している。

特許文献１及び２の方法では、マイクロニードルが基材の別体（別材料）として形成されるので、液状材料だけに薬剤を添加することで、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能になる。これにより、薬剤投与に直接関与するマイクロニードルだけに薬剤が添加されることになり、薬剤の添加量を最小限にすることができる。

しかし、特許文献１の方法では、薬剤を含有する糖類材料をいったん加熱溶融する必要があるので、材料に添加可能な薬剤は、加熱により効能が劣化しないものに限られる。さらに、特許文献１には、マイクロニードルと基材とを接着する方法が記載されておらず、マイクロニードルが基材上にしっかりと固定された経皮吸収シートを作製することは難しい。

また、特許文献２の方法では、液状材料を延伸する際に、マイクロニードル先端部が曲がってしまう場合があり、射出成形等の他の方法と比べて、マイクロニードルを高精度に成形することが難しい。

そこで、薬剤の効能劣化を防止するとともに、マイクロニードルを高精度に形成する目的で、射出成形等によりマイクロニードルを基材上に形成した後、マイクロニードルに選択的に薬剤を添加する方法が考えられる。

例えば、特許文献３乃至５は、ポリエステル樹脂やポリカーボネート樹脂等により構成されるマイクロニードルを基材上に形成した後、当該マイクロニードルの表面に薬剤をコーティングすることにより、経皮吸収シートに薬剤を添加する方法を開示している。この方法によれば、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能になり、薬剤の添加量を最小限にすることができる。
特開２００３−２３８３４７号公報 特開２００６−３４６００８号公報 特表２００４−５０４１２０号公報 特開２００７−１９０１１２号公報 特表２００８−５２０４３３号公報

特許文献３乃至５の方法では、マイクロニードルの構成材料であるポリエステル樹脂やポリカーボネート樹脂等の薬剤浸透性が低いため、薬剤は、マイクロニードルの表面だけに添加されることになる。ところが、マイクロニードル表面に添加可能な薬剤量には限界があることから、この方法では、必要十分な量の薬剤を添加することが難しい場合がある。

また、特許文献３乃至５の方法では、マイクロニードル表面への薬剤付与量のばらつきが大きく、薬剤を定量的に経皮吸収シートに添加することが難しい。一方で、薬剤によっては、患者への投薬量を厳密に調節しなければ所望の効能が得られないものも存在するため、薬剤を定量的に添加可能な方法の開発が望まれている。

本発明は、このような事情に鑑みてなされたもので、必要十分な量の薬剤を針状凸部だけに選択的に、かつ、定量的に添加可能な経皮吸収シートの製造方法に関する。

請求項１に記載された発明は、薬剤を含む第１ポリマー溶解液を、針状凹部が形成されたモールドに充填して固化することにより、前記薬剤を含む第１ポリマー層を前記針状凹部の少なくとも一部に形成する第１ポリマー層形成工程と、前記第１ポリマー層が形成された前記モールドに、薬剤を含まない第２ポリマー溶解液を充填して固化することにより、前記第１ポリマー層上に、薬剤を含まない第２ポリマー層を形成する第２ポリマー層形成工程と、前記第１ポリマー層と前記第２ポリマー層とにより構成され、前記針状凹部の反転形状である針状凸部を有するポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程とを含むことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法に関する。

請求項１に係る製造方法によれば、薬剤を含む第１ポリマー層をモールドの針状凹部に形成した後、薬剤を含まない第２ポリマー溶解液を当該モールドに充填して固化することで、薬剤が針状凸部に選択的に添加された経皮吸収シートを製造することができる。また、第１ポリマー溶解液の薬剤含有量を調節することで、必要十分な量の薬剤が定量的に添加された経皮吸収シートを容易に製造することができる。

なお、本明細書において、薬剤経皮吸収シートの針状凸部に薬剤を「選択的に」添加するとの表現は、経皮吸収シートの針状凸部のみに薬剤の全てが添加される場合だけでなく、薬剤が主として針状凸部に添加される場合をも指す。

請求項２に記載された発明は、前記第１ポリマー層のうち、前記モールドの前記針状凹部からはみ出した部分を除去する除去工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。

請求項２に係る製造方法によれば、第１ポリマー層のうち、針状凹部からはみ出した部分が除去されるので、薬剤が、経皮吸収シートの針状凸部に、より選択的に添加された経皮吸収シートを製造することができる。また、除去された第１ポリマー層中の薬剤を抽出することにより、薬剤を再利用することも可能である。

請求項３に記載された発明は、前記第１ポリマー層形成工程では、前記モールドの前記針状凹部が形成された領域を囲むように、前記モールド上に枠を固定した状態で、前記枠の内部に前記第１ポリマー溶解液を充填することを特徴とする請求項１又は２に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。

請求項３に係る製造方法によれば、第１ポリマー溶解液のモールド上での濡れ広がりを制限する枠を用いることにより、針状凹部からはみ出して形成される第１ポリマー層の割合を減らすことができる。これにより、薬剤が、経皮吸収シートの針状凸部に、より選択的に添加された経皮吸収シートを製造することができる。

請求項４に記載された発明は、前記針状凹部の開口部はテーパー形状を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。

請求項４に係る製造方法によれば、針状凹部の開口部がテーパー形状であるモールドを用いることにより、針状凹部からはみ出して形成される第１ポリマー層の割合を減らすことができる。これにより、薬剤が、経皮吸収シートの針状凸部に、より選択的に添加された経皮吸収シートを製造することができる。また、根元部分の断面積が大きい針状凸部が形成されるため、針状凸部の根元部分の強度を改善することができる。

請求項５に記載された発明は、前記モールドはシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。

請求項５に係る製造方法によれば、剥離性に優れたシリコーン樹脂を用いることで、ポリマーシートをモールドから容易に剥離することが可能になる。

請求項６に記載された発明は、前記第１ポリマー溶解液は、固形成分として、ゲル化性を有するポリマーを含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。

請求項６に係る製造方法によれば、ゲル化性を有するポリマーの特性により、第１ポリマー溶解液は固化時に乾燥収縮するため、凹形状の第１ポリマー層が、針状凹部の内壁面に沿って形成される。したがって、主として針状凸部の外表面近傍に薬剤が添加された経皮吸収シートを製造することができる。

なお、本明細書において、ポリマー溶解液の「固形成分」とは、ポリマー溶解液が固化した後に、固体としてモールド上に残存する成分をいう。

請求項７に記載された発明は、前記針状凹部の直径が５０μｍ以上３００μｍ以下であり、前記針状凹部の深さが２００μｍ以上２０００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。

請求項８に記載された発明は、前記モールドは、前記針状凹部が形成されたモールドユニットを複数個含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。

請求項８に係る製造方法によれば、モールドユニットを複数個含む大面積のモールドを用いることで、経皮吸収シートを効率的に製造することができる。

請求項９に記載された発明は、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法により製造される経皮吸収シートに関する。

本発明によれば、薬剤を含む第１ポリマー層をモールドの針状凹部に形成した後に、薬剤を含まない第２ポリマー層を積層することにより、必要十分な量の薬剤が針状凸部だけに選択的に、かつ、定量的に添加された経皮吸収シートを製造することができる。

以下、添付図面に従って本発明の実施形態について説明する。

図１は経皮吸収シートの構造例を示す断面図である。同図に示すように、経皮吸収シート１０は、薬剤を含む第１ポリマー層１６と、薬剤を含まない第２ポリマー層１８とが積層された構成を有する。具体的には、患者体内に穿刺されるニードル部１４の少なくとも一部が第１ポリマー層１６により構成されており、ニードル部１４を支持するシート部１２が、主として第２ポリマー層１８により構成されている。

このような構成の経皮吸収シート１０が患者皮膚に貼り付けられると、患者体内に挿入されたニードル部１４が溶解して、第１ポリマー層１６に添加された薬剤が患者体内に放出される。

シート部１２の膜厚ｔは、患者皮膚の形状に合わせて柔軟に変形可能なフレキシブルな経皮吸収シート１０を形成する観点から、２００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以下であることがさらに好ましい。

ニードル部１４の形状は、例えば、円柱や角柱などの柱形状や、円錐または角錐などの錐形状や、柱形状と錐形状とを組み合わせた形状（「錐柱形状」と呼ぶ。）や、これらに準ずる形状であってもよい。図１には、錐形状の先端部と、柱形状の根元部とを有する錐柱形状のニードル部１４を例示している。

ニードル部１４は、患者に与える痛みを軽減する観点から、先端が鋭く尖った高アスペクト比の構造体であることが好ましい。例えば、ニードル部１４の幅（直径）は５０〜３００μｍであることが好ましく、ニードル部１４の先端の曲率半径は１０μｍ以下であることが好ましい。ニードル部１４の高さは２００〜２０００μｍであることが好ましい。また、ニードル部１４のアスペクト比は、１以上であることが好ましく、２以上であることがさらに好ましい。ここで、ニードル部１４の高さはシート部１２の表面からの突起長さＨを意味し、ニードル部１４のアスペクト比Ａは、ニードル部１４の高さ（突起長さ）Ｈと幅（直径）Ｄを用いて、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義される。

経皮吸収シート１０のニードル部１４は、少なくとも一部が、薬剤を含む第１ポリマー層１６により構成されている。図２は、経皮吸収シートのニードル部の構成例を示す断面図である。図２（ａ）に示す例では、ニードル部１４は、薬剤を含む第１ポリマー層１６と薬剤を含まない第２ポリマー層１８とがほぼ平らな界面を形成するように積層された構成を有する。一方、図２（ｂ）に示す例では、薬剤を含む第１ポリマー層１６と薬剤を含まない第２ポリマー層１８との界面が、ニードル部１４の外表面１４ａに沿った形状を有する。

ニードル部１４は、これらの構成例に限定されず、様々な構成であってもよいが、図２（ｂ）に示す構成例は、薬剤の大半が、ニードル部１４の外表面１４ａの近傍に含有されているため、ニードル部１４の患者皮膚への穿刺時に、迅速な薬剤投与が可能である点で好ましい。

次に、上述の構成を有する経皮吸収シートの製造方法について説明する。

図３は、経皮吸収シートの製造方法の一例を示す図である。

まず、図３（ａ）に示すように、針状凹部２２を有するモールド２０上に、薬剤を含む第１ポリマー溶解液３０を付与する。

針状凹部２２は、モールド２０の平坦面２６に比べてくぼんだ領域であり、針状凹部２２の形状は、所望の形状のニードル部が得られるように決定されることが好ましい。例えば、先端が鋭く尖った高アスペクト比のニードル部を形成する観点から、針状凹部２２の幅（直径）を５０〜３００μｍにして、最深部２４の曲率半径を１０μｍ以下にすることが好ましい。また、針状凹部２２の深さは、２００〜２０００μｍであることが好ましい。

モールド２０の材質は特に限定されないが、ポリマーシートの剥離時の損傷を防止する観点から、シリコーン樹脂等の剥離性が良好な樹脂を用いることができる。

第１ポリマー溶解液３０の付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布などの塗布方式や、ディスペンサを用いて第１ポリマー溶解液３０を滴下する方法が挙げられる。

第１ポリマー溶解液３０の付与量は、薬剤がニードル部の所望領域に添加された経皮吸収シートが得られるように、第１ポリマー溶解液３０の固形成分の濃度を考慮して、適宜調節される。ニードル部のみに薬剤が添加された経皮吸収シートを製造する観点から、第１ポリマー溶解液３０の付与量を、針状凹部２２の全空隙体積（針状凹部２２の各空隙体積の合計値）以下に設定することが好ましい。特に、患者に投与すべき薬剤量が微量である場合は、第１ポリマー溶解液３０の付与量を、針状凹部２２の全空隙体積よりも少なくすることにより、ニードル部の先端に集中的に薬剤を添加することが好ましい。

第１ポリマー溶解液３０は、水・アルコールなどの溶媒に薬剤と固形成分とが分散もしくは溶解した溶液である。

本明細書において、「薬剤」とは、人体に対して何らかの有利な作用を及ぼす効能がある物質を総称するものであり、例えば、インシュリン、ニトログリセリン、ワクチン、抗生物質、喘息薬、鎮痛剤・医療用麻薬、局所麻酔剤、抗アナフェラキシー薬、皮膚疾患用薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、禁煙補助剤、美容薬等を指す。

第１ポリマー溶解液３０の固形成分は、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。具体的には、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジェランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷん、セルロースなどのゲル化性を有するポリマー（ゲル化性ポリマー）や、アクリルやポリスチレンなどのポリマーを使用することができる。中でも、ゲル化性ポリマーを、第１ポリマー溶解液３０の固形成分として用いることが、以下の理由で好ましい。

図４は、ゲル化性ポリマーにより形成される第１ポリマー層の様子を示す図である。第１ポリマー溶解液３０の固形成分としてゲル化性ポリマーを用いる場合には、ゲル化性ポリマーの特性により、第１ポリマー溶解液３０は固化時に乾燥収縮する。その結果、図４に示すように、凹形状の第１ポリマー層１６が、針状凹部２２の内壁面２２ａに沿って形成される。この凹形状の第１ポリマー層１６の上に、第２ポリマー層１８を積層することで、図２（ｂ）に示すような、主として外表面１４ａの近傍に薬剤が添加されたニードル部１４を形成することができる。既に説明したように、図２（ｂ）に示す構成のニードル部１４は、患者体内への薬剤投与時間を短縮することができるため有用である。

なお、第１ポリマー溶解液３０中の固形成分の濃度は、成形性を損なわずに短時間で溶媒を揮発させる観点から、１０〜５０重量％であることが好ましい。

また、第１ポリマー溶解液３０は、薬剤及び固形成分以外にも種々の添加剤を含んでいてもよい。例えば、患者体内に薬剤をより効率的に吸収させる観点から、薬剤と併せてアジュバンドを第１ポリマー溶解液３０に添加してもよい。

次に、図３（ｂ）に示すように、モールド２０上の第１ポリマー溶解液３０を、モールド２０の針状凹部２２に充填して固化することで、薬剤を含む第１ポリマー層１６を針状凹部２２の少なくとも一部に形成する。

第１ポリマー溶解液３０を針状凹部２２に充填する方法として、第１ポリマー溶解液３０をモールド２０上に付与した後に第１ポリマー溶解液３０を加圧充填する方法や、第１ポリマー溶解液３０を減圧下でモールド２０上に付与した後に大気圧に戻す方法などが挙げられる。第１ポリマー溶解液３０は、溶媒の種類等によっては、減圧下で沸騰して、ポリマーシートの内部に気泡が混入してしまうこともあるため、加圧充填による前者の方法が好ましい。第１ポリマー溶解液３０を針状凹部２２に加圧充填する方法については、後で詳細に説明する。

第１ポリマー溶解液３０を固化する方法として、第１ポリマー溶解液３０を自然乾燥する方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、第１ポリマー溶解液３０の溶媒を強制的に揮発させる方法が挙げられる。

その後、図３（ｃ）に示すように、第１ポリマー層１６が形成されたモールド２０上に、薬剤を含まない第２ポリマー溶解液３２を付与する。

第２ポリマー溶解液３２の付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布などの塗布方式や、ディスペンサを用いて第２ポリマー溶解液３２を滴下する方法が挙げられる。

第２ポリマー溶解液３２の付与量は、所望の厚さを有する経皮吸収シートが得られるように、第２ポリマー溶解液３２の固形成分の濃度を考慮して、適宜調節されることが好ましい。

第２ポリマー溶解液３２は、水・アルコールなどの溶媒に固形成分が分散もしくは溶解した溶液であり、薬剤を含まない。

第２ポリマー溶解液３２の固形成分は、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。具体的には、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジェランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷん、セルロースなどのゲル化性ポリマーや、アクリルやポリスチレンなどのポリマーを使用することができる。第２ポリマー溶解液３２の固形成分の材料は、第１ポリマー層１６と第２ポリマー層１８との間の界面強度が高いポリマーシートが得られるように、第１ポリマー溶解液３０の固形成分の材料との相性を考慮して適宜選択されることが好ましい。

次に、モールド２０上の第２ポリマー溶解液３２を固化する。これにより、図３（ｄ）に示すように、薬剤を含む第１ポリマー層１６上に、薬剤を含まない第２ポリマー層１８が積層された構成を有するポリマーシート３４が得られる。

第２ポリマー溶解液３２を固化する方法は、第２ポリマー溶解液３２を自然乾燥する方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、第２ポリマー溶解液３２の溶媒を強制的に揮発させる方法が挙げられる。

なお、第１ポリマー層１６と第２ポリマー層１８との間の界面強度を改善する目的で、第２ポリマー溶解液３２の固化に先立って、第１ポリマー層１６が形成されたモールド２０に第２ポリマー溶解液３２を加圧充填してもよい。

この後、ポリマーシート３４をモールド２０から剥離することで、図３（ｅ）に示す経皮吸収シート１０が得られる。

ポリマーシート３４の剥離の態様として、例えば、片面に接着層を有するシートをポリマーシート３４の裏面に付着させて当該シートごと剥離する方法や、ポリマーシート３４の裏面に吸盤を吸着させて剥離する方法などが挙げられる。

以上説明した方法により、少なくとも一部が第１ポリマー層１６で構成されるニードル部１４と、主として第２ポリマー層１８により構成されるシート部１２とを含む経皮吸収シート１０を製造することができる。

次に、第１ポリマー溶解液３０をモールド２０の針状凹部２２に加圧充填する方法について説明する。

図５は第１ポリマー溶解液を針状凹部に充填する加圧充填装置を示す図である。同図に示す加圧充填装置５０は、流入口５８及び排出口６０を備える耐圧容器５２と、耐圧容器５２の内部に設けられた台座５４と、耐圧容器５２に加圧流体を送り込むコンプレッサー５６とを含む。この加圧充填装置５０を以下の手順で動作させることで、第１ポリマー溶解液３０を針状凹部２２に充填することができる。

第１ポリマー溶解液３０を注型したモールド２０が台座５４に載置された状態で、コンプレッサー５６により、流入口５８を介して耐圧容器５２に加圧流体を送り込む。

加圧流体は、気体又は液体を用いることができる。加圧流体として使用可能な気体には、空気を挙げることができるが、第１ポリマー溶解液３０への加圧流体の溶解を防止する観点から、第１ポリマー溶解液３０に対する溶解率が低い気体を選択することが好ましい。

第１ポリマー溶解液３０の揮発による粘度上昇を防止する観点から、第１ポリマー溶解液３０の溶媒と同種の液体を耐圧容器５２の内部に予め溜めておき、耐圧容器５２の内部が当該液体の蒸気で飽和した状態にすることが好ましい。

上記の手順に従って、加圧充填装置５０を動作させることにより、第１ポリマー溶解液３０が針状凹部２２に迅速に充填される。

以上、本発明の一実施形態について詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行ってもよいのはもちろんである。

例えば、上述の実施形態では、第１ポリマー溶解液３０と第２ポリマー溶解液３２との固形成分の材料を好ましい材料群からそれぞれ自由に選択する例について説明したが、両者の固形成分を同一材料に統一してもよい。このように、第１ポリマー溶解液３０の固形成分と第２ポリマー溶解液３２の固形成分とを同一材料にすることで、第１ポリマー層１６と第２ポリマー層１８との界面剥離を防止することができる。

また、上述の実施形態では、一個のモールド２０を用いて経皮吸収シートを製造する例について説明したが、複数のモールドユニットを含む大面積モールドを用いて経皮吸収シートを製造してもよい。

図６は、複数のモールドユニットを含む大面積モールドを示す図である。図６に示す大面積モールド１００は、針状凹部１１２を有する複数のモールドユニット１１０が、接着剤層１１４を介して基板１１６上に固定された構成を有する。大面積モールド１００を用いて経皮吸収シートを製造すれば、生産効率が大幅に向上する。

また、上述の実施形態では、針状凹部２２の全空隙体積以下の量の第１ポリマー溶解液３０をモールド２０に付与する例について説明したが、この付与条件の下では、第１ポリマー溶解液３０の固化時に体積収縮が起こる結果、ニードル部１４を構成する第１ポリマー層１６の割合（ニードル部１４の体積のうち、第１ポリマー層１６が占める割合）が小さくなってしまう場合がある。そこで、ニードル部１４を構成する第１ポリマー層１６の割合を適切な範囲内に収めるために、針状凹部２２の全空隙体積より多い量の第１ポリマー溶解液３０をモールド２０に付与してもよい。

図７は第１ポリマー溶解液の付与量が針状凹部の全空隙体積より多い場合に形成される第１ポリマー層の様子を示す図である。針状凹部２２の全空隙体積より多い量の第１ポリマー溶解液３０をモールド２０に付与することで、図７に示すように、針状凹部２２の大半に第１ポリマー層１６を形成することができる。

しかしながら、第１ポリマー溶解液３０のモールド２０への付与量が一定値を超えると、図７に示すように、薬剤を含む第１ポリマー層１６の一部（第１ポリマー層１６ａ）が、モールド２０の針状凹部２２からはみ出して形成される。針状凹部２２からはみ出して形成された第１ポリマー層１６ａは、経皮吸収シートの品質に何ら影響するものではないが、ニードル部１４に薬剤をより選択的に添加する観点から、第２ポリマー溶解液３２を付与する前に除去されることが好ましい。なお、除去された第１ポリマー層１６ａに含まれる薬剤を抽出することにより、薬剤を再利用することも可能である。

また、図７に示す針状凹部２２からはみ出して形成される第１ポリマー層１６ａを少なくするために、モールド２０上での第１ポリマー溶解液３０の濡れ広がりを制限する枠を使用してもよい。

図８は、第１ポリマー溶解液の濡れ広がりを制限する枠を用いて第１ポリマー層を形成する様子を示す図である。図８（ａ）に示すように、針状凹部２２が形成された領域を囲む制限枠４０がモールド２０上に配置された状態で、第１ポリマー溶解液３０が滴下される。この後、第１ポリマー溶解液３０を針状凹部２２に充填して固化する際に、第１ポリマー溶解液３０のモールド２０上での濡れ広がりが制限枠４０により制限されるので、図８（ｂ）に示すように、針状凹部２２の内部だけに第１ポリマー層１６を形成可能である。

あるいは、図７に示す針状凹部２２からはみ出して形成される第１ポリマー層１６ａを少なくするために、図８に示す制限枠４０を使用する方法に代えて又はこれと組み合わせて、針状凹部２２の開口部をテーパー形状にしてもよい。

図９は、テーパー形状の開口部を有する針状凹部が形成されたモールドを示す断面図である。同図に示すように、モールド２０の針状凹部２２の開口部２２ｂをテーパー形状にすることで、第１ポリマー溶解液３０が針状凹部２２の内部に滑り落ちて溜まることから、針状凹部２２の内部だけに第１ポリマー層１６を形成可能である。また、図９に示すモールド２０を用いれば、根元部分の断面積が大きいニードル部１４が形成されるので、ニードル部１４の根元部分の強度を改善することができる。

本実施例では、上述の実施形態に係る方法により、以下に示すように経皮吸収シートを作製した。

＜モールドの作製＞
まず、直径２００μｍの円柱状の金属線の先端１００μｍの部分を先端曲率半径５μｍの円錐形状に切削加工した。そして、４０ｍｍ×４０ｍｍの平滑な銅板の中央部に穴をあけて、当該穴から、先端加工を施した金属線の先端が６００μｍだけ突出するように、ピッチ５００μｍにて１０本×１０本を配列固定することにより、原版を作製した。この原版を用いて、シリコーンゴム（信越化学工業株式会社製、信越シリコーン型取り用ＲＴＶゴム）の転写品を作製し、厚さが５ｍｍであって、サイズが４５ｍｍ×４５ｍｍのモールドを得た。モールドの中央部には、１０個×１０個の円錐柱状の凹部が形成された。

＜第１ポリマー溶解液及び第２ポリマー溶解液の調製＞
ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製、新田ゼラチン７３２）を４０℃の温水に溶解し、ゼラチン濃度が２０重量％の水溶液を調製し、これを４０℃で保温した。この２０重量％ゼラチン水溶液に、薬剤として、アスコルビン酸を１重量％添加することで、第１ポリマー溶解液を調整した。

一方、薬剤を添加していない状態の上述の２０重量％ゼラチン水溶液を、第２ポリマー溶解液として用いた。

＜第１ポリマー溶解液の注型＞
サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍ、厚さが３ｍｍのシリコーンシート（信越ファインテック株式会社製、シンエツシリコシートＢＡグレード）の中央部分に、３０ｍｍ×３０ｍｍの開口部を設けた。モールドの円錐柱状孔パターン部がシリコーンシートの開口部から露出するように位置合わせした状態で、シリコーンシートをモールドに積層・接着した。この後、ディスペンサを用いて、シリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、第１ポリマー溶解液を１ｍｌ滴下した。

＜第１ポリマー溶解液の加圧充填＞
第１ポリマー溶解液の溶媒である水の揮発を防止するため、耐圧容器内の底部に、高さ４０ｍｍまで温水を溜めた。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を４０℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。耐圧容器内の圧力を０．５ＭＰａで、５分間保持することで、モールドの凹部に第１ポリマー溶解液を充填した。

＜第１ポリマー層の形成＞
モールドを耐圧容器から取り出し、オーブンに投入して、５０℃、１時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により第１ポリマー溶解液が固化して、モールドの凹部に第１ポリマー層が形成された。

＜第２ポリマー層の形成＞
第１ポリマー層が形成されたモールド上に、第２ポリマー溶解液を２ｍｌ滴下した後、加圧充填装置で第２ポリマー溶解液をモールドに充填した。その後、オーブンに投入して、５０℃、６時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により第２ポリマー溶解液が固化して、第１ポリマー層上に第２ポリマー層が積層した構成を有するポリマーシートが形成された。

＜ポリマーシートの剥離＞
モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離して、経皮吸収シートを得た。以上説明した手順により、ニードル部に選択的に薬剤が添加された経皮吸収シートを作製することができた。

本実施例では、薬剤の代わりに顔料を添加した第１ポリマー溶解液を用いた点を除けば、実施例１とほぼ同様な手順で、顔料が添加された経皮吸収シートを作製した。本実施例で薬剤の代わりに顔料を用いたのは、ニードル部への薬剤の添加領域を可視化して、ニードル部への薬剤添加の選択性を評価するためである。

まず、本実施例における経皮吸収シートの作製手順について説明する。

＜第１ポリマー溶解液及び第２ポリマー溶解液の調製＞
ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製、新田ゼラチン７３２）を４０℃の温水に溶解し、ゼラチン濃度が２０重量％の水溶液を調製し、これを４０℃で保温した。この２０重量％ゼラチン水溶液に、顔料としてカーボンブラックを５重量％添加して、十分攪拌混合することで、第１ポリマー溶解液を調整した。

一方、顔料を添加していない状態の上述の２０重量％ゼラチン水溶液を、第２ポリマー溶解液として用いた。

調整した第１ポリマー溶解液を、実施例１で作製したモールドに注型した。第１ポリマー溶解液のモールドへの注型は、実施例１と同様な方法で行った。

この後、実施例１と同様な方法で、第１ポリマー溶解液をモールドの凹部に加圧充填した。第１ポリマー溶解液の加圧充填後に、モールドの凹部からはみ出した第１ポリマー溶解液は、プラスチックブレードを用いて除去した。

そして、実施例１と同様の手順で、第１ポリマー溶解液を乾燥固化することで、モールドの凹部に第１ポリマー層を形成した後、当該第１ポリマー層の上に第２ポリマー層を形成し、ポリマーシートをモールドから剥離して、経皮吸収シートを得た。

得られた経皮吸収シートを観察したところ、ニードル部の先端から約４００μｍの領域が、カーボンブラックで黒く着色されていた。一方、シート部には、カーボンブラックで着色された領域は存在しなかった。

このことから、上述の実施形態に係る方法によれば、ニードル部に薬剤が選択的に添加された経皮吸収シートを作製可能であることが分かった。

本発明の一実施形態に係る経皮吸収シートを示す断面図である。 経皮吸収シートのニードル部の構成例を示す断面図である。 本発明の一実施形態に係る経皮吸収シートの製造方法を示す図である。 ゲル化性ポリマーにより形成される第１ポリマー層の様子を示す図である。 第１ポリマー溶解液を針状凹部に充填する加圧充填装置を示す図である。 複数のモールドユニットを含む大面積モールドを示す図である。 第１ポリマー溶解液の付与量を多くした場合に形成される第１ポリマー層の様子を示す図である。 第１ポリマー溶解液の濡れ広がりを制限する枠を用いて第１ポリマー層を形成する様子を示す図である。 テーパー形状の開口部を有する針状凹部が形成されたモールドを示す断面図である。 従来のキャスト成形法により経皮吸収シートが製造される様子を示す図である。

符号の説明

１０…経皮吸収シート、１２…シート部、１４…ニードル部、１６…第１ポリマー層、１８…第２ポリマー層、２０…モールド、２２…針状凹部、２４…最深部、２６…平坦部、３０…第１ポリマー溶解液、３２…第２ポリマー溶解液、３４…ポリマーシート、４０…制限枠、５０…加圧充填装置、５２…耐圧容器、５４…台座、５６…コンプレッサー、５８…流入口、６０…排出口、１００…大面積モールド、１１０…モールドユニット、１１２…針状凹部、１１４…接着剤層、１１６…基板、２１０…モールド、２１２…針状凹部、２２０…ポリマー溶解液、２２４…マイクロニードル、２２６…シート部、２３０…経皮吸収シート

Claims (9)

1. 薬剤を含む第１ポリマー溶解液を、針状凹部が形成されたモールドに充填して固化することにより、前記薬剤を含む第１ポリマー層を前記針状凹部の少なくとも一部に形成する第１ポリマー層形成工程と、
   前記第１ポリマー層が形成された前記モールドに、薬剤を含まない第２ポリマー溶解液を充填して固化することにより、前記第１ポリマー層上に、薬剤を含まない第２ポリマー層を形成する第２ポリマー層形成工程と、
   前記第１ポリマー層と前記第２ポリマー層とにより構成され、前記針状凹部の反転形状である針状凸部を有するポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程とを含むことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法。
2. 前記第１ポリマー層のうち、前記モールドの前記針状凹部からはみ出した部分を除去する除去工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
3. 前記第１ポリマー層形成工程では、前記モールドの前記針状凹部が形成された領域を囲むように、前記モールド上に枠を固定した状態で、前記枠の内部に前記第１ポリマー溶解液を充填することを特徴とする請求項１又は２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
4. 前記針状凹部の開口部はテーパー形状を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
5. 前記モールドはシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
6. 前記第１ポリマー溶解液は、固形成分として、ゲル化性を有するポリマーを含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
7. 前記針状凹部の直径が５０μｍ以上３００μｍ以下であり、前記針状凹部の深さが２００μｍ以上２０００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
8. 前記モールドは、前記針状凹部が形成されたモールドユニットを複数個含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法により製造される経皮吸収シート。

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