JP2021535928A - 植込み型徐放微細針パッチ及びその調製方法 - Google Patents

Abstract

植込み型徐放微細針パッチ及びその調製方法が提供される。植込み型徐放微細針は、針先中心層と針先外層とを含む針先と、針本体と、ベースとを含み、前記針先中心層は、生分解可能な非水溶性の高分子材料を含む基質で形成され、前記針先外層，針本体及びベースは、水溶性の高分子材料を含む基質で形成される。前記微細針パッチは、前記微細針を含み、皮膚に作用した後、皮膚中の水分を吸収するので、ベース及び針本体と針先とは、０．５−２ｈ以内で迅速に分離し、ベースが剥がれた後、針先は皮膚内に留まるようになり、ユーザは、長期間の貼付けを保持することなく、薬物の体内への長期間放出を図ることが可能になる。【選択図】図１

Description

本発明は、医薬技術の分野に関する。より具体的には、植込み型徐放微細針パッチ及びその調製方法に関する。

経皮投与製剤とは、皮膚を介して薬物を投与するための剤型であり、胃腸環境による薬効への干渉や肝臓の「初回通過効果」を回避できるので、一定かつ最適な血中濃度や生理学的効果が維持され、有効作用時間が長くなって投薬回数が低減し、患者は自ら投薬可能となり、コンプライアンスが良くなっていた。しかしながら、皮膚外層である角質層により薬物の吸収が妨げられ、薬物が体内深部まで到達し難いため、薬物に対する選択には非常に制限があった。微細針技術は、経皮投与のための物理的な浸透促進方法の一つであり、無痛で精確な投薬を実現可能であるため、近年広く注目されるようになっている。

従来の金属，ガラスやシリコン材料から作製された微細針は、その材料自体の性能の原因で、使用時に破断して皮膚内に留まることが回避できず、人体への損傷を招いてしまうことがあった。近年新興の重合体微細針は、材料として皮膚に吸収可能な水溶性の高分子、生体適合性の高分子及び生分解可能な高分子材料を含むものを用いており、使用上のリスクが大きく低下するとともに、生産コストが低く、作製が簡単で、大量生産可能で環境に優しい等の優位性があるものであり、その作製において異なる物理化学的性質を持つ水溶性の高分子材料や生分解可能な高分子材料を選択することによって、薬物の制御可能な放出を実現可能としている。近年、ポリ乳酸類の分解可能な高分子材料を用いて生体適合性に優れ、自然に分解可能かつ調製しやすい重合体微細針を作製することに多くの研究者は注力して来ている。

中国特許（ＣＮ１０４８８８３４３ Ａ）には、高分子中実微細針及びその大量調製方法が開示されていた。この発明に記載の材料は生分解可能な非水溶性の高分子材料であり、調製方法としては、高分子材料粒子を微細針用金型に載せてから、密閉の加熱装置において粒子を溶融させるまで加熱し、そして調製装置により溶融物を熱いうちにプレス成形させることである。しかしながら、この特許において調製された微細針は、薬物を担持できず、使用に際して皮膚に対する前処理を行い、皮膚の角質層という障壁を破壊する役割のみを果たすものである。

国際特許（ＷＯ２００７／０３０４７７）には、薬物粒子及び／又は薬物が吸着若しくは添加された粒子並びに関連薬物容器を含む固体薬物溶液穿孔器（ＳＳＰＰシステム）が開示されていた。薬物を送達するため、前記ＳＳＰＰシステムには、粒子形式の活性薬物成分、あるいは、基質材料の粒子の表面に吸着されて患者の体に接触すると溶解する薬物が含まれている。前記不活性粒子は、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）又は水酸化アルミニウムやリン酸アルミニウムである。この方法による微細針は、蛋白質やワクチン類薬物を担持できるが、薬物がＰＬＧＡ不活性粒子に吸着されているため、ほとんど徐放効果のないものとなる。

文献１（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００６ Ｍａｙ；２３（５）：１００８−１９．）には、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を微細針用ホルダ材料として微細針を調製する方法が提案されており、この方法では、薬物又は薬物を担持するポリ乳酸やカルボキシメチルセルロースナトリウムのマイクロスフェアを微細針に載せることで、薬物の制御可能な放出が実現されているが、微細針の本体となる基質材料はＰＬＧＡであるため、ユーザは、ホルダ材料のＰＬＧＡが完全に分解するまで長期間の貼付けを保持しなければならなかった。

文献２（Ｂｉｏｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ．２００７ Ａｐｒ；９（２）：２２３−３４）には、ＰＬＡやＰＧＡ又はＰＬＧＡのマイクロスフェアから多孔質・多層の生分解可能な微細針を調製する方法が提案されている。この方法は、生分解可能な高分子材料から作製されるマイクロスフェアを金型に注入し、押圧及び超音波溶接又は熱溶接の技術で多孔質・多層の微細針を調製するものであり、作製においては最初に噴霧乾燥技術又は乳化法でマイクロスフェアを調製する必要があるので、プロセスが複雑になってしまう。前記多孔質・多層の微細針は、単一の微細針よりも弱くて折れやすいから、効率よく金型から離型することは難しかった。

上述したことをまとめると、いまのところでは、ポリ乳酸微細針を例にすれば、その作製は２種類に分けられ、一つとしては、ポリ乳酸類の分解可能な高分子材料及び薬物をマイクロスフェアとして作製し、それから微細針用金型に載せてから、加熱して溶融させて冷却することで、一定の機械的強度を持つ微細針が出来ることであり、このような微細針は、薬物を担持できるが、最初にマイクロスフェアとして作製してから微細針とする必要があるため、操作が煩雑でコストが高いものとなり、もう一つとしては、ポリ乳酸の粉末をそのまま微細針用金型に載せ、（２００℃より高い）加熱して溶融させて冷却することで、微細針が出来ることであり、このような作製方法によれば、薬物を担持することは非常に困難になった。

そのため、プロセスが簡単で安全性が高く、長期間の貼付けを不要とするポリ乳酸類植込み型徐放微細針の提供は求められている。

本発明は、十分な機械的強度を持ち、ポリ乳酸類針先を皮膚内に植え込むことができ、便利で安全かつ生分解可能な高効率の投薬を図る植込み型徐放微細針を提供することを第１の目的とする。

本発明は、プロセスが簡単でコストが低い上記植込み型徐放微細針の調製方法を提供することを第２の目的とする。

本発明は、上記植込み型徐放微細針を含む微細針パッチを提供することを第３の目的とする。

上記の目的を達成するため、本発明によれば、針先中心層と針先外層とを含む針先と、針本体と、ベースとを含み、前記針先中心層は、生分解可能な非水溶性の高分子材料を含む基質で形成され、前記針先外層，針本体及びベースは、水溶性の高分子材料を含む基質で形成される植込み型徐放微細針が提供される。

さらに、前記生分解可能な非水溶性の高分子材料は、ポリ乳酸，ポリ−Ｌ−乳酸，ポリ−ＤＬ−乳酸，ポリ乳酸・グリコール酸共重合体，ポリグリコール酸及びポリカプロラクトンの一つ又は複数を含むがそれらに限られない。

本発明に係る微細針は、針先外層となる水溶性の高分子材料と微細針本体となる水溶性の高分子材料とが接続されており、機械的強度を向上させ、皮膚を穿刺する成功率を向上させることが可能になる。微細針外層による被覆がなければ、微細針中心層となる生分解可能な材料は、親水性が弱く針本体となる水溶性の高分子基質材料との接続強度が低いため、穿刺時に折れやすく、皮膚に入る針先の成功率が比較的低くなり、皮膚への穿刺品質は制御不可能となってしまう。

さらに、前記針先中心層は、少なくとも一つの活性成分を含み、微細針の機械的強度及び皮膚穿刺能力を保証するために、前記生分解可能な非水溶性の高分子材料と活性成分との質量比は、０．５：１〜１０００：１である。

本発明の好適実施形態において、前記針先中心層は、皮膚中の水分子が針先中心層の基質内に入って薬物の放出速度を調節することに役立つ細孔形成剤をさらに含む。前記細孔形成剤は、塩化ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素アンモニウム，トレハロース，マルトース，ポリグリコール，シクロデキストリン及びその誘導体，ポリメチルピロリドン（ＰＶＰ），低分子量ヒアルロン酸及びそのナトリウム塩（分子量５−１００ｋＤａ），低分子量セルロース類誘導体（分子量５−１００ｋＤａ）の一つ又は複数を含むがそれらに限られない。

前記細孔形成剤は、針先中心層の総質量の０．１％−１０％を占めることが好ましい。

本発明の好適実施形態において、前記針先中心層は、保護剤をさらに含み、保護剤は、ポリヒドロキシ化合物（マンニトール，ソルビトール，キシリトール，ポリグリコール等），糖類化合物（トレハロース，デキストリン，乳糖，蔗糖，マルトース等），血清アルブミン，ポリビニルピロリドン，コンドロイチン硫酸，アミノ酸（プロリン，トリプトファン，グルタミン酸，グリシン等）の一つ又は複数を含むがそれらに限られない。

前記保護剤は、針先中心層の総質量の０．１％−１０％を占めることが好ましい。

さらに、前記水溶性の高分子材料は、カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），ヒドロキシエチルセルロース，ポリビニルアルコール及びその誘導体，ポビドン（ＰＶＰ）及びその誘導体，ヒアルロン酸ナトリウム及びその誘導体，コンドロイチン硫酸，キトサン誘導体，ポリアクリルアミド誘導体，ポリグルタミン酸，ポリドーパミン，プルラン，ゼラチン，コラーゲン，植物性蛋白質，フィブロインの一つ又は複数を含むがそれらに限られない。

前記水溶性の高分子材料は、分子量が２０−２０００ｋＤａであることが好ましい。

水溶性の高分子材料の溶解速度を速めるために、前記針先外層，針本体及びベースは、小分子量糖類とポリオール類化合物、具体的には、トレハロース，蔗糖，マルトース，ソルビトール，マンニトール，キシリトール，グリセリン等の一つ又は複数をさらに含むことが好ましい。

前記針先外層と針本体及びベースは、同一種類の水溶性の高分子材料であることが好ましい。

さらに、前記針先は、円錐状又は多角錐状であり、円錐状であることが好ましく、前記微細針の針先の密度として、一平方センチメートルあたりのベースにおいて２５−１０００個の針本体と針先があるようにされ、前記針先と針本体の高さは、０．３−２ミリメートルで、針先の角度は、１０−６０°で、ベースの厚さは、１０−３００μｍである。前記針先中心層の高さは、針先と針本体の高さの三分の二以下である。

本発明は、
１）生分解可能な非水溶性の高分子材料と一部の有機溶媒とを混合し、細孔形成剤を加え又は加えず、保護剤を加え又は加えず、針先中心層の基質材料溶液を調製し、活性成分と残りの有機溶媒とを混合して薬物溶液を調製し、薬物溶液と針先中心層の基質材料溶液とを混合して、針先中心層用の金型注入用液体を得るステップと、
又は、
生分解可能な非水溶性の高分子材料と有機溶媒とを混合し、細孔形成剤を加え又は加えず、保護剤を加え又は加えず、活性成分を加えて均一に混合することで、針先中心層用の金型注入用液体を得るステップと、
２）水溶性の高分子材料と水とを混合し、小分子糖類又はポリオール類化合物を加え又は加えず、均一に混合することで、針先外層用の金型注入用液体を得、水溶性の高分子材料と水とを混合し、小分子糖類又はポリオール類化合物を加え又は加えず、均一に混合することで、針本体とベース用の金型注入用液体を得るステップと、
３）針先外層用の金型注入用液体を微細針用金型に注入して乾燥させることで、針先外層を調製し、前記針先中心層用の金型注入用液体を上記微細針用金型に注入して加熱することで有機溶媒を除去して冷却し、前記針本体とベース用の金型注入用液体を微細針用金型に注入して針本体とベースを調製して乾燥させ、そして離型させるステップと、
を含む上記した植込み型徐放微細針の調製方法をさらに提供する。

さらに、前記有機溶媒は、アセトン，酢酸エチル，クロロホルム，ジクロロ又はＮ−メチルピロリドンを含むがそれらに限らず、Ｎ−メチルピロリドンであることが好ましい。

さらに、前記針先中心層用の金型注入用液体における生分解可能な非水溶性の高分子材料の質量濃度は、５−３０％で、前記針先外層用の金型注入用液体における水溶性の高分子材料の質量濃度は、０．５−１０％で、前記針本体とベース用の金型注入用液体における水溶性の高分子材料の質量濃度は、１０−５０％で、前記生分解可能な非水溶性の高分子材料と活性成分との質量比は、０．５：１〜１０００：１である。

さらに、前記ステップ３）では、加圧法又は真空引き法により針先中心層用の金型注入用液体，針先外層用の金型注入用液体又は針本体とベース用の金型注入用液体を微細針用金型に加えるようにすることで、作製に際して微細針中に気泡が生じることが回避されている。加圧法を採用する場合、加えられる圧力は、０．２−０．６ＭＰａで、加圧時間は、１−２０ｍｉｎである。真空引き法を採用する場合、真空度は、０．０５−０．１ＭＰａで、真空引き時間は、３−２０ｍｉｎである。

針先外層用の金型注入用液体の微細針用金型への注入後の乾燥時間は、１−１０ｍｉｎであることが好ましい。

針先中心層用の金型注入用液体の微細針用金型への注入後の加熱温度は、３０−８５℃で、加熱時間は、１−２４ｈであることが好ましい。これは、有機溶媒を揮発させるとともに、冷却後の微細針に十分な機械的強度及び皮膚穿刺能力を持たせるためである。

針本体とベース用の金型注入用液体の微細針用金型への注入後の乾燥条件は、２５−３０℃かつ１０％−３５％の湿度で０．５−６時間乾燥させることであることが好ましい。

本発明によれば、上記植込み型徐放微細針とバッキング材とを含む植込み型徐放微細針パッチがさらに提供され、前記バッキング材は、感圧接着バッキング材やシリカゲルバッキング材又は親水コロイドバッキング材であることが好ましい。

上記植込み型徐放微細針パッチの調製方法としては、植込み型徐放微細針を調製した上で、乾燥したベースの裏面にさらにバッキング材を貼ってから離型させることである。

本発明に係る植込み型徐放微細針パッチは、病気の治療や予防，保健，美容の分野に適用可能である。

「活性成分」という用語は、本発明に係る微細針又は微細針パッチにより経皮の形式で伝送され、動物や人体に作用できる効果のあるものであって、診断，治療や予防，化粧又は保健目的に用いられる物質を言う。本発明によれば、前記活性成分は、医薬活性成分，ワクチン活性成分，化粧品活性成分，サプリメント活性成分等を含むがそれらに限らず、実際の需要に応じて適宜選択されるものである。

本発明に係る微細針又は微細針パッチにおいては、生分解可能な非水溶性の高分子材料から微細針の針先中心層が作製され、水溶性の高分子材料から針本体，ベース及び針先外層が作製されることで、針先中心層が水に溶けにくい微細針が出来、皮膚に作用した後、針先外層と針本体となる水溶性の材料は皮膚中の水分を吸収するので、針本体及びベースと針先とは、０．５−１ｈ以内で迅速に分離し、パッチのベースが剥がれた後、微細針の針先は、完全に皮膚内に留まるようになり、ユーザは、長期間に貼ることなく、数週間という長期間にわたって薬物が体内へ放出することが可能になる。このような微細針パッチは、作製には面積の制限がなく、面積を広げれば薬物担持量を極めて大きくすることができ、皮膚内における各種の薬物の長期間放出に適用されている。また、本発明に係る微細針又は微細針パッチの製造プロセスによれば、薬物をマイクロスフェアのリポソームに包むという煩雑なプロセスの代わりに、低毒性の有機溶媒、例えばＮ−メチルピロリドンでポリ乳酸類の生分解可能な高分子材料を溶解させるようになるため、プロセスコストが低下するとともに、一般的な溶解型微細針又は微細針パッチの作製方法と類似するプロセスで済み、扱いが簡単かつ迅速になり、高温溶融が不要とされ、幅広い薬物へ適用可能である。

以下、図面に合わせて本発明を実施するための形態をより詳細に説明する。

微細針パッチの構造模式図を示す。 ６０分で針先のすべてが皮膚に溶けた微細針パッチの溶解図を示す。 微細針パッチによる体外経皮放出曲線を示し、挿入図は最初６０ｈの累計放出量曲線である。 立体顕微鏡による微細針パッチの写真を示す。 立体顕微鏡による微細針パッチの側面図を示す。 微細針パッチの皮膚穿刺能力を示す。 微細針パッチにおける針先のポリ乳酸部分を豚皮に植え込んだ場合の蛍光顕微鏡写真を示す。

以下、本発明をより明らかに説明するために、好適実施例と図面に合わせて本発明をさらに説明する。図面中の類似する部品については同一の記号で表す。当業者にとっては、以下の具体的な説明は制限をするものではなく解明のためのものであり、それらにより本発明の保護範囲を制限するべきではないことは理解されたい。
実施例１ ポリ乳酸類植込み型徐放微細針パッチの調製

１．分子量２００ｋＤａのポリビニルアルコール０．０５ｇを採取して４．９５ｍｌの水を加え、８５℃で１ｈ加熱することで、質量分率１％のポリビニルアルコール水溶液として配合して針先外層用の金型注入用液体とし、分子量２０ｋＤａのポリビニルアルコール３．５ｇを採取する。６．５ｍｌの水を加えて８５℃で２ｈ加熱することで、質量分率３０％のポリビニルアルコール水溶液として配合して針本体とベース用の金型注入用液体とする。

２．分子量２０ｋＤａのＰＬＧＡ（８０／２０）０．３ｇを採取して０．７ｍｌのＮ−メチルピロリドンを加えることで、質量分率３０％のＰＬＧＡ溶液として配合し、エトノゲストレル（ＥＮＧ）５０ｍｇを採取して１ｍｌのＮ−メチルピロリドンを加えることで、５０ｍｇ／ｍｌのエトノゲストレル溶液として配合し、上記エトノゲストレル溶液と上記ＰＬＧＡ溶液とを一定の割合で均一に混合して、ＰＬＧＡ：ＥＮＧを含み固形分がそれぞれ６０：４０と７５：２５となる溶液として配合し、針先中心層用の金型注入用液体とする。

３．上記針先外層用の金型注入用液体１０μｌを金型に加え、真空引きにより針先外層用の金型注入用液体を微細針用金型におけるピンホールに導いて金型から余分な溶液を除去し、２５℃かつ２０％の湿度条件で１０分間乾燥させ、上記針先中心層用の金型注入用液体を上記微細針用金型に加え、真空引きにより針先中心層用の金型注入用液体を上記微細針用金型におけるピンホールに導いて金型から余分な溶液を除去し、８０℃で２時間加熱し、上記ベース用の金型注入用液体１５０μｌを上記冷却後の微細針用金型に加え、気泡が生じることを回避するように真空引きを行い、上記微細針用金型を２５℃かつ１０％の湿度条件で６時間乾燥させる。

４．乾燥した微細針のベースの裏面に感圧接着バッキング材を貼ってから離型させる。

作製された微細針パッチは、図１に示されるように４００針／平方センチメートルのものとなり、針先と針本体の高さは、０．５ｍｍである。

５．微細針パッチを豚皮の表面に作用させ、異なる時点でパッチを剥がして顕微鏡で微細針パッチの針先の溶解状況を観察したところ、６０分で針先のすべてが皮膚に溶けたことは図２から分かった。

６．体外経皮試験：微細針パッチを豚皮の表面に作用させ、経皮試験用カップに載せ、カップ中のレセプター液となる媒体は、３０％のＰＥＧ４００−１０％のエタノール−ＰＢＳ緩衝溶液とされ、所定の時点でフルサンプリングするようにサンプリングし、毎回のサンプリング後に同等体積のレセプター媒体を補充することになる。図３は体外経皮放出曲線であり、実施例１に係る微細針パッチは、良好な徐放効果を有し、徐放期間が５−６週間まで達していることは明らかになる。

本実施例においては、エトノゲストレルの代わりに、８０度で熱安定性のある小分子化合物であるその他の活性成分を用いてもよく、このようなものは、エチニールエストラディオール，レボノルゲストレル，ノルゲステロン，ゲストデン，デソゲストレル，アルテミシニン誘導体，パクリタキセル誘導体等の活性成分を含むがそれらに限らず、得られた微細針パッチも同様な徐放効果を有する。

本実施例においては、針先外層用の金型注入用液体及び針本体とベース用の金型注入用液体におけるポリビニルアルコールの代わりに、カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ポリビニルアルコール誘導体，ポビドン及びその誘導体，ヒアルロン酸ナトリウム及びその誘導体，コンドロイチン硫酸，キトサン誘導体，ポリアクリルアミド誘導体，ポリグルタミン酸，ポリドーパミン，プルラン，ゼラチン，コラーゲン，フィブロインを用いてもよく、得られた微細針パッチも同様な徐放効果を有する。

本実施例においては、針先中心層用の金型注入用液体には、さらに細孔形成剤、例えば０．１−５％の塩化ナトリウム，０．１−５％の炭酸ナトリウム，０．１−３％の炭酸水素ナトリウム，０．１−３％の炭酸水素アンモニウム，１〜１０％のトレハロース，１〜１０％のマルトース，１〜１０％のシクロデキストリン及びその誘導体，１〜５％のポリメチルピロリドン，１〜５％のヒアルロン酸ナトリウム，１〜５％のカルボキシメチルセルロースを加えてもよく、得られた微細針パッチは５−２０日徐放することができる。
実施例２ ポリ乳酸類植込み型徐放微細針パッチの調製

１．分子量２００ｋＤａのカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０５ｇを採取して９．９５ｍｌの水を加えることで、質量分率０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液として配合して針先外層用の金型注入用液体とし、分子量２００ｋＤａのカルボキシメチルセルロースナトリウム２．５ｇを採取して７．５ｍｌの水を加えることで、質量分率２５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液として配合して針本体とベース用の金型注入用液体とする。

２．分子量１０ｋＤａのポリ乳酸（ＰＬＡ）０．２ｇを採取して０．６ｍｌのＮ−メチルピロリドンを加えることで、質量分率２０％のＰＬＡ溶液として配合し、脂溶性の模擬薬物である赤色蛍光染料１０ｍｇを採取して１ｍｌのＮ−メチルピロリドンを加えることで、質量分率１０ｍｇ／ｍｌの赤色蛍光染料溶液として配合し、赤色蛍光染料溶液０．５ｍｌとＰＬＡ溶液０．５ｍｌとを均一に混合して、赤色蛍光染料５ｍｇ／ｍｌを含む１０％のＰＬＡ溶液として配合し、針先中心層用の金型注入用液体とする。

３．針先外層用の金型注入用液体２０μｌを金型に加え、圧力を加えることで針先外層用の金型注入用液体を微細針用金型におけるピンホールに導いて金型から余分な溶液を除去し、２５℃かつ３０％の湿度条件で１０分間乾燥させ、上記針先中心層用の金型注入用液体を上記微細針用金型に加え、真空引きにより針先中心層用の金型注入用液体を上記微細針用金型におけるピンホールに導いて金型から余分な溶液を除去し、８０℃で２時間加熱し、上記針本体とベース用の金型注入用液体１５０μｌを上記冷却後の微細針用金型に加え、気泡が生じることを回避するように真空引きを行い、上記微細針用金型を２５℃かつ３０％の湿度条件で０．５時間乾燥させる。

４．乾燥した微細針のベースの裏面に感圧接着バッキング材を貼ってから離型させる。

作製された微細針パッチは、図１に示されるようになり、立体顕微鏡にて図４と図５に示される４００針／平方センチメートルの微細針パッチが見られ、針先と針本体の高さは、０．６ｍｍである。

微細針を豚皮に作用させ、３０分以内にベースを剥がしたところ、一ヶ月徐放できた。

本実施例においては、赤色蛍光染料の代わりに、８０度の耐熱性を有する小分子化合物であるその他の活性成分を用いてもよく、得られた微細針パッチも同様な徐放効果を有する。
実施例３ ポリ乳酸類植込み型徐放微細針パッチの調製

１．分子量４０ｋＤａのカルボキシメチルセルロース０．２５ｇを採取して水４．７５ｍｌを加えることで、質量分率５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液として配合して針先外層用の金型注入用液体とし、分子量７０ｋＤａのポリビニルアルコール３ｇを採取して７ｍｌの水を加え、８５℃で２ｈ加熱することで、質量分率３０％のポリビニルアルコール水溶液として配合して針本体とベース用の金型注入用液体とする。

２．分子量１０ｋＤａのＰＬＧＡ（７５／２５）０．４ｇを採取して０．６ｍｌのＮ−メチルピロリドンを加えることで、質量分率３０％のＰＬＧＡ溶液として配合し、５ｍｇのインタフェロンａ−２ｂを採取して１ｍｌの無菌注射用水に溶けさせ、微粉化と殺菌した１０ｍｇの水酸化亜鉛を加えて１０ｍｉｎ渦流混合することで、亜鉛塩を含むインタフェロンａ−２ｂ溶液が出来、亜鉛塩を含むインタフェロンａ−２ｂ溶液を上記３０％のＰＬＧＡ溶液に加えて撹拌することで担持薬物を含むゾル系が出来、針先中心層用の金型注入用液体とする。

３．上記針先外層用の金型注入用液体２０μｌを金型に加え、圧力を加えることで針先外層用の金型注入用液体を微細針用金型におけるピンホールに導いて金型から余分な溶液を除去し、２５℃かつ３０％の湿度条件で１０分間乾燥させ、上記針先中心層用の金型注入用液体を上記微細針用金型に加え、真空引きにより針先中心層用の金型注入用液体を上記微細針用金型におけるピンホールに導いて金型から余分な溶液を除去し、３０℃で２４時間加熱し、上記針本体とベース用の金型注入用液体２００μｌを上記冷却後の微細針用金型に加え、気泡が生じることを回避するように真空引きを行い、上記微細針用金型を２５℃かつ１０％の湿度条件で６時間乾燥させる。

４．乾燥した微細針のベースの裏面に感圧接着バッキング材を貼ってから離型させる。

作製された微細針パッチは、図１に示されるように１０００針／平方センチメートルのものとなり、針先と針本体の高さは、０．３ｍｍである。

微細針パッチを豚皮に作用させ、１時間後にベースは完全に剥がせられ、体外経皮試験をしたところ、４週間徐放できた。

本実施例においては、インタフェロンａ−２ｂの代わりに、その他のタイプのインタフェロンや、その他の蛋白質とポリペプチド又は親水性小分子、例えばインシュリン，成長ホルモン，サイトカイン，神経成長因子，アミノ酸等を用いてもよく、得られた微細針パッチも同様な徐放効果を有する。

本実施例においては、針先外層用の金型注入用液体におけるカルボキシメチルセルロース及び針本体・ベース用の金型注入用液体におけるポリビニルアルコールの代わりに、カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ポリビニルアルコール誘導体，ポビドン及びその誘導体，ヒアルロン酸ナトリウム及びその誘導体，コンドロイチン硫酸，キトサン誘導体，ポリアクリルアミド誘導体，ポリグルタミン酸，ポリドーパミン，プルラン，ゼラチン，コラーゲン，フィブロインを用いてもよく、得られた微細針パッチも同様な徐放効果を有する。

本実施例においては、針先中心層用の金型注入用液体に細孔形成剤、例えば０．１−５％の塩化ナトリウム，０．１−５％の炭酸ナトリウム，０．１−３％の炭酸水素ナトリウム，０．１−３％の炭酸水素アンモニウム，１〜１０％のトレハロース，１〜１０％のマルトース，１〜１０％のシクロデキストリン及びその誘導体，１〜５％のポリメチルピロリドン，１〜５％のヒアルロン酸ナトリウム，１〜５％のカルボキシメチルセルロースを加えてもよく、得られた微細針パッチは、５日−２０日の期間に徐放できた。

本実施例においては、針先中心層用の金型注入用液体に保護剤、例えば１〜１０％のポリヒドロキシ化合物（例えば１％のグリセリン，３％のブチレングリコール，１〜５％のキシリトール，１〜１０％のマンニトール），１〜１０％の糖類化合物（１〜１０％のトレハロース，１〜５％の蔗糖），０．１−５％の血清アルブミン，１〜１０％のポリビニルピロリドン，１〜１０％のアミノ酸の一つ又は複数を加えてもよく、得られた微細針パッチは、５日−２０日の期間に徐放できた。

本実施例においては、水溶性の高分子材料の溶解速度を速めるために、針先外層用の金型注入用液体におけるカルボキシメチルセルロース及び針本体とベース用の金型注入用液体にさらに小分子量糖類とポリオール類化合物、具体的には、１〜１０％のトレハロース，１〜５％の蔗糖，１〜１０％のソルビトール，５〜１０％のマンニトール，５〜１０％のキシリトール，０．１〜３％のグリセリン等の一つ又は複数を加えてもよく、得られた微細針パッチも同様な徐放効果を有する。
実施例４ ポリ乳酸類植込み型徐放微細針パッチの調製

１．分子量４０ｋＤａのコンドロイチン硫酸１ｇを採取して水９ｍｌを加えることで、質量分率１０％のコンドロイチン硫酸水溶液として配合して針先外層用の金型注入用液体とし、分子量４０ｋＤａのコンドロイチン硫酸４ｇを採取して水６ｍｌを加えることで、質量分率４０％のコンドロイチン硫酸水溶液として配合して針本体とベース用の金型注入用液体とする。

２．Ｎ−メチルピロリドンを溶媒として５％，１５％及び３０％のＰＬＧＡをそれぞれ含む溶液を配合し、塩酸グラニセトロン１０ｍｇを加えることで、ＰＬＧＡ：塩酸グラニセトロンの質量比がそれぞれ１：２，１．５：１，３：１となる針先中心層用の金型注入用液体として配合する。

３．上記針先外層用の金型注入用液体２０μｌを金型に加え、圧力を加えることで針先外層用の金型注入用液体を微細針用金型におけるピンホールに導いて金型から余分な溶液を除去し、２５℃かつ３０％の湿度条件で１５分間乾燥させ、上記針先中心層用の金型注入用液体を上記微細針用金型に加え、真空引きにより針先中心層用の金型注入用液体を上記微細針用金型におけるピンホールに導いて金型から余分な溶液を除去し、６０℃で４時間加熱し、上記針本体とベース用の金型注入用液体１５０μｌを上記冷却後の微細針用金型に加え、気泡が生じることを回避するように真空引きを行い、上記微細針用金型を２５℃かつ３５％の湿度条件で１時間乾燥させる。

４．乾燥した微細針のベースの裏面に感圧接着バッキング材を貼ってから離型させる。

作製された微細針パッチは、図１に示されるように１６９針／平方センチメートルのものとなり、針先と針本体の高さは、０．８ｍｍである。

微細針パッチを豚皮に作用させ、３０分後に針先から分離でき、体外経皮試験をしたところ、薬物の徐放期間は、それぞれ１４日，１８日及び２１日となった。ＰＬＧＡの含有量が高くなるにつれて、徐放期間が長くなっている。

本実施例においては、塩酸グラニセトロンの代わりに、酢酸リュープロレリン，酢酸オクトレオチド，ベシル酸アムロジピン／ケトプロフェン，シクロスポリン，ジクロフェナクナトリウム，エベロリムス，メチルフェニデート，クラリスロマイシン，ミコフェノール酸，グリセオフルビン，ナビロン（ｍａｂｉｌｏｎｅ），タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）等の薬物を用いてもよく、得られた微細針パッチも同様な徐放効果を有する。
実施例５ 針先中心層に細孔形成剤を加えたポリ乳酸類植込み型徐放微細針パッチの調製

１．分子量５０ｋＤａのポリビニルアルコール０．０５ｇを採取して４．９５ｍｌの水を加え、８５℃で１ｈ加熱することで、質量分率１％のポリビニルアルコール水溶液として配合して針先外層用の金型注入用液体とし、分子量５０ｋＤａのポリビニルアルコール３．５ｇを採取する。６．５ｍｌの水を加えて８５℃で２ｈ加熱することで、質量分率３５％のポリビニルアルコール水溶液として配合して針本体とベース用の金型注入用液体とする。

２．分子量２０ｋＤａのＰＬＧＡ（８０／２０）３ｇを採取して７ｍｌのＮ−メチルピロリドンを加えてから０．０３ｇのＰＶＰ Ｋ３０を加えることで、ＰＶＰ Ｋ３０を含むＰＬＧＡ溶液として配合し、ビンポセチン５０ｍｇを採取して１ｍｌのＮ−メチルピロリドンを加えることで、５０ｍｇ／ｍｌのビンポセチン溶液として配合し、ビンポセチン溶液１ｍｌとＰＶＰ Ｋ３０を含むＰＬＧＡ溶液１ｍｌとを混合することで、ビンポセチンを含む針先中心層用の金型注入用液体として配合する。

３．上記針先外層用の金型注入用液体１０μｌを金型に加え、真空引きにより針先外層用の金型注入用液体を微細針用金型におけるピンホールに導いて金型から余分な溶液を除去し、２５℃かつ２０％の湿度条件で１０分間乾燥させ、上記針先中心層用の金型注入用液体を上記微細針用金型に加え、真空引きにより針先中心層用の金型注入用液体を上記微細針用金型におけるピンホールに導いて金型から余分な溶液を除去し、７０℃で３時間加熱し、上記針本体とベース用の金型注入用液体１５０μｌを上記冷却後の微細針用金型に加え、気泡が生じることを回避するように真空引きを行い、上記微細針用金型を２５℃かつ１０％の湿度条件で６時間乾燥させる。

４．乾燥した微細針のベースの裏面に感圧接着バッキング材を貼ってから離型させる。

作製された微細針パッチは、図１に示されるように２５針／平方センチメートルのものとなり、針先と針本体の高さは、２ｍｍである。

微細針パッチを豚皮に作用させ、３０分後にベースは完全に剥がせられ、徐放期間は３週間となった。
実施例６−１７

実施例５の調製方法により、細孔形成剤を含むポリ乳酸類徐放微細針パッチをそれぞれ調製したが、具体的な配合成分は表１に示されている。

ＰＬＧＡとしてはいずれも分子量２０ｋＤａの８０／２０のものが用いられた。
実施例１８−２８ 小分子薬物の植込み型ポリ乳酸類徐放微細針パッチの調製

実施例１８−２８の調製方法は、実施例１と同様であり、各成分の具体的なパラメータは表２に示されている。

実施例２９−３５ 大分子薬物の植込み型ポリ乳酸類徐放微細針パッチの調製

実施例２９−３５の製造方法は、実施例３と同様であり、各成分の具体的なパラメータは表３に示されている。

付記：これらの微細針パッチの調製においては、針先中心層溶液に保護剤がさらに同時に含まれてもよく、保護剤はポリヒドロキシ化合物（マンニトール，ソルビトール，ポリグリコール），糖類化合物（トレハロース，デキストリン，乳糖，蔗糖），血清アルブミン，ポリビニルピロリドン，アミノ酸（プロリン，トリプトファン，グルタミン酸，グリシン）の一つ又は複数を含むがそれらに限られない。

実施例２９−３５はその他の生体高分子薬物やワクチンの微細針パッチの調製にも適用される。
実施例３６ アジアチコサイドの植込み型ポリ乳酸類徐放微細針パッチの調製

１．分子量５０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム０．０５ｇを採取して４．９５ｍｌの水を加え、８５℃で１ｈ加熱することで、質量分率１％のヒアルロン酸ナトリウム水溶液として配合して針先外層用の金型注入用液体とする。分子量５０ｋＤａのポリビニルアルコール３．５ｇと０．３５ｇのトレハロースを採取して６．５ｍｌの水を加え、８５℃で２ｈ加熱することで、質量分率３５％のポリビニルアルコール−トレハロース水溶液として配合して針本体とベース用の金型注入用液体とする。

２．分子量２０ｋＤａのＰＬＧＡ（７５／２５）０．３ｇを採取して０．７ｍｌのＮ−メチルピロリドンを加えることで、３０％のＰＬＧＡ溶液として配合し、２０ｍｇのアジアチコサイドを上記３０％のＰＬＧＡ溶液に分散させて針先中心層用の金型注入用液体とする。

３．上記針先外層用の金型注入用液体１０μｌを金型に加え、真空引きにより針先外層用の金型注入用液体を微細針用金型におけるピンホールに導いて金型から余分な溶液を除去し、２５℃かつ２０％の湿度条件で１０分間乾燥させ、上記アジアチコサイドを含むＰＬＧＡ溶液を上記微細針用金型に加え、真空引きにより針先中心用の金型注入用液体を上記微細針用金型におけるピンホールに導いて金型から余分な溶液を除去し、６０℃で１時間加熱し、上記針本体とベース用の金型注入用液体１５０μｌを上記冷却後の微細針用金型に加え、気泡が生じることを回避するように真空引きを行い、上記微細針用金型を２５℃かつ１０％の湿度条件で６時間乾燥させる。

４．乾燥した微細針のベースの裏面に感圧接着バッキング材を貼ってから離型させる。

作製された微細針パッチは、図１に示されるように４９針／平方センチメートルのものとなり、針先と針本体の高さは１．５ｍｍである。

微細針パッチを豚皮に作用させ、５０分後にベースは完全に剥がせられ、徐放期間は１５日となった。
実施例３７−４２ 化粧品成分を含む植込み型ポリ乳酸類徐放微細針パッチの調製

実施例３７−４２の調製方法は、実施例３６と同様であり、各成分の具体的なパラメータは表４に示されている。

実施例４３ ポリ乳酸類植込み型徐放微細針パッチによる皮膚穿刺試験

実施例１−４２（実施例１７を除く）に係る微細針パッチを新鮮な豚皮に作用させ、指で１ｍｉｎ押圧し、１％濃度のトリパンブルーで２０ｍｉｎ染色してから、綿棒で余分なトリパンブルーを拭き取り、それから、皮膚にピンホールが出来たか否かを観察したところ、図６（実施例１を例とする）に示されるトリパンブルーで染色された豚皮の写真から明らかなように、微細針によるピンホールが顕著に見られ、他の実施例も実施例１と同様な効果があった。
実施例４４ ポリ乳酸類植込み型徐放微細針パッチの皮膚への植込み

実施例１−４２（実施例１７を除く）に係る微細針パッチを新鮮な豚皮に作用させ、指で１ｍｉｎ押圧し、皮膚に１時間留置してから、蛍光顕微鏡にて針先の皮膚への植込み状況を観察した。図７（実施例２を例とする）に示される蛍光顕微鏡にての微細針の針先の皮膚への植込み写真から明らかなように、蛍光染料のマトリックス状の植込みが顕著に見られ、他の実施例による微細針パッチも実施例２と同様な効果があった。

本発明に記載の上記実施例は本発明を明らかに説明するために挙げられたものに過ぎず、本発明の実施形態を限定するものではなく、当業者にとっては、上記説明をもとに様々な変形や変更をすることもでき、ここでは網羅的に実施形態を挙げることができないが、本発明の解決手段に由来する明らかな変形や変更はいずれも本発明の保護範囲に含まれることは言うまでもない。

Claims (10)

1. 針先中心層と針先外層とを含む針先と、針本体と、ベースとを含み、前記針先中心層は、生分解可能な非水溶性の高分子材料を含む基質で形成され、前記針先外層，前記針本体及び前記ベースは、水溶性の高分子材料を含む基質で形成されることを特徴とする植込み型徐放微細針。
2. 前記針先中心層は、少なくとも一つの活性成分を含み、前記生分解可能な非水溶性の高分子材料と活性成分との質量比は、０．５：１〜１０００：１であることを特徴とする、請求項１に記載の植込み型徐放微細針。
3. 前記生分解可能な非水溶性の高分子材料は、ポリ乳酸，ポリ−Ｌ−乳酸，ポリ−ＤＬ−乳酸，ポリ乳酸・グリコール酸共重合体，ポリグリコール酸及びポリカプロラクトンの一つ又は複数であることを特徴とする、請求項１に記載の植込み型徐放微細針。
4. 前記針先中心層の高さは、針先と前記針本体の高さの三分の二以下であることを特徴とする、請求項１に記載の植込み型徐放微細針。
5. 前記針先中心層は、塩化ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素アンモニウム，トレハロース，マルトース，シクロデキストリン及びその誘導体，ポリメチルピロリドン，低分子量ヒアルロン酸及びそのナトリウム塩，低分子量セルロース類誘導体の一つ又は複数である細孔形成剤をさらに含み、前記細孔形成剤は、前記針先中心層の総質量の０．１％−１０％を占め、前記針先中心層は、ポリヒドロキシ化合物，糖類化合物，血清アルブミン，ポリビニルピロリドン，コンドロイチン硫酸，アミノ酸の一つ又は複数である保護剤をさらに含み、前記保護剤は、前記針先中心層の総質量の０．１％−１０％を占めることを特徴とする、請求項１に記載の植込み型徐放微細針。
6. 前記水溶性の高分子材料は、カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ポリビニルアルコール及びその誘導体，ポビドン及びその誘導体，ヒアルロン酸ナトリウム及びその誘導体，コンドロイチン硫酸，キトサン誘導体，ポリアクリルアミド誘導体，ポリグルタミン酸，ポリドーパミン，プルラン，ゼラチン，コラーゲン，フィブロインの一つ又は複数であり、前記水溶性の高分子材料は、分子量が２０−２０００ｋＤａであることを特徴とする、請求項１に記載の植込み型徐放微細針。
7. 前記針先外層，前記針本体及び前記ベースは、小分子量糖類とポリオール類化合物とをさらに含み、前記小分子量糖類とポリオール類化合物は、トレハロース，蔗糖，マルトース，ソルビトール，マンニトール，キシリトール，グリセリンの一つ又は複数であることを特徴とする、請求項１に記載の植込み型徐放微細針。
8. 生分解可能な非水溶性の高分子材料と一部の有機溶媒とを混合し、細孔形成剤を加え又は加えず、保護剤を加え又は加えず、前記針先中心層の基質材料溶液を調製し、活性成分と残りの有機溶媒とを混合して薬物溶液を調製し、薬物溶液と前記針先中心層の基質材料溶液とを混合して、前記針先中心層用の金型注入用液体を得るステップと、
   又は、
   生分解可能な非水溶性の高分子材料と有機溶媒とを混合し、細孔形成剤を加え又は加えず、保護剤を加え又は加えず、活性成分を加えて均一に混合することで、前記針先中心層用の金型注入用液体を得るステップと、
   水溶性の高分子材料と水とを混合し、小分子糖類又はポリオール類化合物を加え又は加えず、均一に混合することで、前記針先外層用の金型注入用液体を得、水溶性の高分子材料と水とを混合し、小分子糖類又はポリオール類化合物を加え又は加えず、均一に混合することで、前記針本体と前記ベース用の金型注入用液体を得るステップと、
   前記針先外層用の金型注入用液体を微細針用金型に注入して乾燥させることで、前記針先外層を調製し、前記針先中心層用の金型注入用液体を微細針用金型に注入して加熱することで有機溶媒を除去して冷却し、前記針本体と前記ベース用の金型注入用液体を微細針用金型に注入して前記針本体と前記ベースを調製して乾燥させるステップと、
   を含むことを特徴とする請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の植込み型徐放微細針の方法。
9. 請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の植込み型徐放微細針と、バッキング材とを含むことを特徴とする植込み型徐放微細針パッチ。
10. 病気の治療や予防，保健，美容の分野に適用されることを特徴とする、請求項９に記載の植込み型徐放微細針パッチ。

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