WO2023128280A1 - 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들 및 그 제조방법 - Google Patents

표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2023128280A1
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modified microspheres
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김병수
이정규
박천웅
한창수
최재철
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Definitions

  • the present invention relates to a microneedle containing surface-modified microspheres and a manufacturing method thereof, and more particularly, to a surface modification suitable for use in the treatment of diseases requiring continuous drug administration due to an excellent sustained-release effect due to enhanced retention in the body. It relates to a microneedle containing microspheres and a manufacturing method thereof.
  • Drug delivery through the skin is used in various fields and forms due to its convenience of use. Drugs passing through the skin are mainly intended to be delivered to the systemic circulation through the skin, but in addition, drugs such as atopic dermatitis, acne dermatitis, and dermatological dermatological drugs are also used for the purpose of delivering to the organs of the skin itself. Despite these conveniences and functionality, there are many difficulties in delivering drugs through the skin due to the structure of the skin, so it is not easy to develop drugs that pass through the skin.
  • the stratum corneum of the skin is composed of a brick structure composed of keratin-rich keratinocytes and a mortar structure filled with lipids such as ceramide, fatty acid, or wax between these keratinocytes. This structure serves as a barrier and has a very low material permeability. Only low-molecular structure components of 500 Da or less can be delivered into the skin by diffusion, and only substances with excellent lipid affinity can pass through the skin.
  • the microneedle patch is a method in which several microneedles are attached to the patch and the microneedles pierce small holes on the skin surface to deliver the drug.
  • the inventors of the present invention found that, in the case of microneedles prepared using microspheres whose surface was modified including a drug, the retention duration in the body was surprisingly improved and the sustained-release effect was excellent.
  • the present invention was completed by confirming that it is suitable for use in the treatment of diseases requiring continuous drug administration.
  • an object of the present invention is to provide microneedles including surface-modified microspheres.
  • Another object of the present invention is to provide a method for manufacturing a microneedle containing surface-modified microspheres.
  • Another object of the present invention is to provide a microneedle transdermal patch including the microneedle.
  • a microneedle including surface-modified microspheres containing a drug is provided.
  • 'surface modification' means a microsphere having a surface in which grooves such as dimple structures and wrinkles, which can be seen in golf balls, are formed on the surface of the microsphere.
  • 'microspheres' are biodegradable microspheres and are carriers for delivering drugs and the like into the body.
  • Biodegradable microspheres have an in vivo disappearance period depending on the degradation mechanism and decomposition rate of the biodegradable polymer, which is the main component, and the release of the drug encapsulated inside is performed over a certain period of time according to the in vivo disappearance rate of these polymers.
  • the average size of the microspheres is not particularly limited, but is suitable for being inserted into a microneedle and used, and may be approximately 50 ⁇ m or less, preferably 10 ⁇ m or less.
  • the surface-modified microspheres are in the form of a single emulsion, oil in water (O / W), water in oil (W / O), oil in oil (O / O), S / It may be an O (solid in oil) or S/W (soiled in water) type, preferably an oil in water (O/W) type emulsion.
  • a solvent evaporation method may be used as the method for preparing the microspheres, which includes evaporating and curing the organic solvent used in the preparation of the microspheres.
  • a spray drying method and sonication may be used.
  • biodegradable microspheres When producing biodegradable microspheres by solvent evaporation, in the case of single emulsion oil-in-water (O/W) type microspheres, a non-polar organic solvent immiscible with water is used as an internal oil phase, and biodegradable polymers and drugs are used as above. It can be prepared by simultaneously dissolving in a non-polar organic solvent and quickly dispersing it in an aqueous phase in which a surfactant is dissolved.
  • O/W emulsion oil-in-water
  • the microspheres in the present invention are prepared by i) preparing an oil phase by dissolving a drug and a surface-active biodegradable polymer in an organic solvent; ii) forming an oil-in-water emulsion by mixing the oil phase with an aqueous phase in which a water-soluble polymer is dissolved; iii) evaporating the solvent from the oil-in-water emulsion to obtain surface-modified microspheres;
  • 'drug' is not limited to the above drug range as long as it is a drug used for a disease requiring continuous drug administration (requiring a sustained-release effect), but is preferably a drug such as an organic compound or an inorganic compound; biological agents such as peptides, proteins, antibodies, nucleic acids, cells and genes; It may be a vaccine, a hormone, or a mixture thereof, and is preferably a water-soluble drug.
  • tacrolimus was used as an example of the drug.
  • Tacrolimus has the structure of Chemical Formula 1 and is used for the treatment of moderate to severe atopic dermatitis by inhibiting the production of inflammatory mediators such as IL-2 and IL-2 by inhibiting calcineurin:
  • the surface-active biodegradable polymer may be naturally biodegraded in the body and thus discharged to the outside of the body. In addition, it may have a function of a surfactant capable of emulsifying drugs that are poorly soluble in water.
  • a surfactant capable of emulsifying drugs that are poorly soluble in water.
  • the surface-active biodegradable polymer anything derived from nature or synthetically produced may be used. It can be used as a copolymer of twin series, poloxamers, polylactate-co-glyclate (PLGA) or poly(D,L-lactic acid) (PDLA), and polyD,L-lactic acid-polycaprolactone. . In the present invention, PLGA was used as an example.
  • the surface-active biodegradable polymer may have a weight average molecular weight of 5,000 to 1,000,000.
  • the content of the drug and the surface-active biodegradable polymer used is not particularly limited, but a weight ratio of 0.1 to 10: 10, 0.5 to 7: 10, 3 to 7: 10, or preferably 4 to 6: 10 may be used. . In the above range, a surface in which desired grooves (dimple structures) are formed in the microspheres can be effectively formed.
  • the organic solvent is not particularly limited, and dichloromethane, methanol, ethanol, chloroform, hexane, ethyl acetate, and mixtures thereof may be used, and dichloromethane is preferably used.
  • the organic solvent is mixed at a mixing ratio of 1:10 to 1:30 (w/v) with respect to the mixture of the drug and the surface-active biodegradable polymer. In the above range, a surface in which desired grooves (dimple structures) are formed in the microspheres can be effectively formed.
  • step ii) the oil phase and the aqueous phase are mixed.
  • the water phase contains the dissolved water-soluble polymer, and the water-soluble polymer may be added to stabilize the emulsion during the emulsion-solvent evaporation process (step iii)).
  • Water-soluble polymers include polyvinyl acetate (PVA), polyacrylic acid (PAA), polyvinylpyrrolidone (PVP), polyacrylamide (PAM), polyethylene oxide (PEG), polybate (Tween) and poloxamer etc. can be used.
  • the water-soluble polymer may have a weight average molecular weight of 1,000 to 50,000,000. In the present invention, PVA was used as an example.
  • the water-soluble polymer may be included in an amount of 0.01 to 1% by weight, preferably 0.1 to 0.5% by weight in the aqueous phase. Emulsions are effectively formed when used at the concentrations of the above conditions.
  • the mixing is performed in the range of 5,000 to 12,000 rpm (1st shear), most preferably at 12,000 rpm, using a mechanical stirring means such as a homogenizer or ultrasonic waves. Mixing within the above range enables effective formation of a surface in which desired grooves (dimple structures) are formed in the microspheres.
  • Evaporation in step iii) is a process of evaporating the organic solvent of the oil phase formed in the aqueous phase, which is a continuous phase.
  • Evaporation may be performed with stirring, and stirring may include mechanical stirring, wherein the stirring speed is in the range of 800 to 1,000 rpm (2nd shear), most preferably 1,000 rpm. Stirring within the above range appropriately controls the rate of evaporation so that grooves (dimple structures) can be well formed on the surface of the microspheres.
  • Microspheres are formed through evaporation, which are dispersed in water, which is a continuous phase. Microspheres can be obtained simply by filtering. If necessary, an impurity removal process such as washing, a centrifugation process, and a drying process may be additionally performed.
  • the material of the microneedle in order to deliver the drug-containing surface-modified microspheres into the skin, the material of the microneedle must be soluble that can be disintegrated by moisture in the skin, and must be biocompatible to be absorbed or decomposed without side effects in the body. It is preferable to be made of a material having strength capable of penetrating the skin after being manufactured.
  • the microneedle of the present invention is soluble, that is, it is soluble in water that dissolves in body fluids within the skin.
  • alginic acid As the soluble material forming the microneedle of the present invention, alginic acid, chitosan, collagen, gelatin, hyaluronic acid, chondroitin (sulfate), dextran (sulfate), fibrin, agarose, pullulan, cellulose, polyvinylpyrrolidone ( PVP), polyethylene glycol (PEG), polyvinyl alcohol (PVA), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyalcohol, Cyclodextrin, dextrin, trehalose, glucose, fructose, starch, sucrose, glucose, maltose, lactose, lactulose, fructose, turanose, melitose, melezitose, dextran, sorbitol, mannitol and xylit
  • the microneedle of the present invention may further include a plasticizer, a surfactant, and a preservative.
  • plasticizer for example, polyols such as ethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol, and glycerin may be used alone or in combination, but are not limited thereto.
  • surfactant for example, PEG-8 glyceryl isostearate, PEG-10 glyceryl isostearate, PEG-15 glyceryl isostearate, PEG-20 hydrogenated castor oil, PEG-30 hydrogenated castor oil , PEG-40 hydrogenated castor oil, PEG-60 hydrogenated castor oil, PEG-80 hydrogenated castor oil, ceteareth-12, etc. may be used alone or in combination, but are not limited thereto.
  • preservatives include methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, paraoxybenzoic acid, (iso)propyl paraoxybenzoic acid, (iso)butylchlorobutanol (chlorobutol), benzalkonium chloride, benzentonium chloride, phenol ( p), cresol, chlorocresol, dihydroacetic acid, sodium dihydroacetate, sorbic acid, potassium sorbate, sodium sorbate, benzoic acid, sodium benzoate, etc. may be used alone or in combination, but are not limited thereto.
  • the shape of the needle part of the microneedle according to the present invention may be a conical shape, a pyramidal shape, a spear shape, a short-headed wedge shape, a blade shape, and the like, and they should have a common shape capable of penetrating the skin.
  • a microneedle having a structurally stable pyramidal needle part was adopted.
  • the microneedle 10 of the present invention may include a needle portion 11 and a mattress layer 12 .
  • the needle portion 11 has a shape that facilitates penetration into the skin as defined above.
  • the length of the needle part 11 is 500 to 1000 ⁇ m, preferably 750 ⁇ m.
  • the mattress layer 12 has a thickness of 0.1 to 1 mm, preferably 0.1 to 0.3 mm.
  • the needle portion and the mattress layer contain (contain) surface-modified microspheres containing a drug.
  • the microneedle patch 100 of the present invention is made to be used by attaching the microneedle patch to the skin by laminating the adhesive layer 20 on one side of the mattress layer 12.
  • the portion of the adhesive layer other than the portion where the microneedle 10 contacts the adhesive layer 20 is less than 50% of the total area of the adhesive layer.
  • the microneedle patch 100 may also include a protective film 30 on the pressure-sensitive adhesive layer.
  • a method for manufacturing the microneedle is provided.
  • the soluble material, drug, surface modification, and microspheres are as defined above.
  • the first solution may further include a plasticizer, a surfactant, a preservative, and the like.
  • Plasticizers, surfactants, preservatives and the like are as defined above.
  • step b) The method for preparing the surface-modified microspheres of step b) is as defined above.
  • step c 0.1 to 20 parts by weight of the surface-modified microspheres is mixed with 100 parts by weight of the first solution.
  • the surface-modified microspheres containing the drug must be evenly distributed in the microneedles, after mixing the first solution and the surface-modified microspheres, they are strongly homogenized by vortexing, etc., so that the microspheres in the mixed solution are stable and uniform. to be dispersed
  • Conditions such as temperature used for manufacturing the microneedle are not particularly limited as long as the soluble material or the surface-modified microspheres can be sufficiently dissolved or mixed without being decomposed or deformed.
  • step d) the step of filling the microneedle mold with the mixed solution is a method of applying the mixed solution and then leaving it, a method of injecting the mixed solution using a centrifuge, a method of injecting the mixed solution by removing air from the inside using a vacuum , a method of injecting a mixed solution by applying pressure, etc. can be used.
  • step e) It may be dried at room temperature, and may be dried at room temperature to 80 ° C using a hot air dryer or the like, but is not limited thereto.
  • microneedle transdermal microneedle including the surface-modified microspheres containing the drug or microneedle including the surface-modified microspheres containing the drug prepared by the above manufacturing method patch is provided.
  • the microneedle transdermal patch can be used for treating and improving atopic dermatitis and acne.
  • microneedle including the surface-modified microspheres containing the drug according to the present invention is useful for the treatment of diseases requiring continuous drug administration because it has an excellent sustained-release effect due to enhanced retention in the body.
  • 1a and 1b are electron micrographs of the microspheres prepared in Preparation Example 1.
  • 3a is a result of measuring the dispersion stability of microspheres containing tacrolimus surface-modified with a dimple structure according to the present invention using LUMiSizer.
  • Figure 3b is a result of measuring the dispersion stability of microspheres containing tacrolimus having a conventional smooth surface structure using LUMiSizer.
  • FIGS. 4A and 4B are schematic views of an example of a microneedle and a microneedle patch according to the present invention.
  • FIG. 5 is an electron micrograph of a microneedle according to the present invention.
  • FIG. 6 is a result of analyzing the content of tacronimus remaining under the skin over time after the microneedle patch according to the present invention was attached to the rat skin.
  • Microspheres containing tacrolimus were prepared through an oil-in-water (O/W) emulsion solvent evaporation method. Conditions for formulation composition, oil phase, aqueous phase, solvent composition, homogenizer, and mechanical stirrer were performed as shown in Table 1 below.
  • dichloromethane was added to 120 mg of tacronimus and 300 mg of PLGA 503H (Evonik Ltd., Germany) in the same amount as in Tables 1 and 2, dissolved to prepare an oil phase, and then 0.5 to 1% polyvinyl alcohol. (PVA 500, OCI Company, Ltd., Korea)
  • the aqueous phase of the solution was mixed with a homogenizer for 2 minutes under the conditions shown in Table 1 to form an oil-in-water emulsion.
  • the organic solvent was evaporated to form microspheres.
  • a centrifuge X 820g was run for 5 minutes, washed three times with distilled water, and freeze-dried for 2 days to obtain powdery particles.
  • the formulations in Table 1 were additionally prepared by changing the manufacturing conditions.
  • the PVA content in the aqueous phase was increased to 1.5%, but there was no effect.
  • Surface-modified microspheres with a dimple structure were prepared.
  • the amount of solvent (DCM) in the oil phase was reduced to 10 ml, and microspheres surface-modified with a dimple structure were prepared.
  • the agitation speed (2nd shear) was increased to 1,000 rpm, and microspheres surface-modified with a dimple structure were produced.
  • microspheres surface-modified into a dimple structure were produced, and when microspheres of Formulations 8 and 9 were prepared by increasing the agitation speed (2nd shear) to 800-1,000 rpm in the evaporation step, the surface was modified into a dimple structure microspheres were prepared.
  • the preferred conditions for preparing microspheres surface-modified with a dimple structure are the mixing of the oil phase and the aqueous phase in the range of 5,000 to 15,000 rpm (1st shear), most preferably 12,000 rpm
  • stirring is performed in the range of 800 to 1,000 rpm (2nd shear), most preferably at 1,000 rpm, and the organic solvent is 1:10 to 1:10 for the mixture of drug and surface-active biodegradable polymer in the oil phase.
  • Test Example 1 Analysis of dispersion stability of surface-modified microspheres
  • the surface-modified microspheres (dimple structure) according to the present invention have high dispersion stability due to the low Instability Index result value.
  • Microneedles of Example 1 and Comparative Example 1, respectively, including surface-modified (dimple structure) microspheres (Formulation 7) and smooth surface microspheres (Formulation 9) containing tacrolimus prepared in Preparation Example 1 were prepared.
  • the mold was placed in a desiccator and maintained at a reduced pressure of -0.04 Mpa for 30 minutes, followed by drying in a hot air dryer at 50°C for 1 hour and 30 minutes.
  • the dried microneedles were collected using adhesive tape, and the edges were rounded using scissors to match the shape of the patch (FIG. 4B), and an electron micrograph of the completed microneedle was taken and shown in FIG. 5.
  • Test Example 2 Analysis of drug retention in the body under the skin
  • the hairless back skin of a 6-week-old male SD-rat was taken and mounted in an in-vitro Franz cell permeation test, and the microneedle patches of Example 1 and Comparative Example 1 prepared in Preparation Example 2 were attached, and after 0.5 minutes had elapsed, microneedle patches were attached.
  • the back skin was taken at sampling times of 0, 1, 12, and 24 hours, respectively, and the surface was wiped with an alcohol swab, shaken and extracted with HPLC mobile phase, and the supernatant of the extract was taken and subjected to HPLC quantitative analysis, and the results are shown in Tables 7 and 7. shown in Figure 6.
  • Example 1 Comparative Example 1 Mean ( ⁇ g/cm 2 ) STDEV Mean ( ⁇ g/cm 2 ) STDEV Early 5.6 1.2 4.8 0.6 1 hours 6.7 0.4 0.9 0.2 12 hours 5.8 0.4 0.9 0.3 24 hours 3.3 0.7 0.3 0.1
  • the inserted microspheres can be removed from the subcutaneous layer due to skin elasticity.
  • the dimple-structured microspheres of Example 1 do not escape from the subcutaneous surface compared to the smooth surface microspheres of Comparative Example 1 due to surface roughness, confirming that the retention in the body is high. do. Therefore, it can be seen that the microneedle containing the surface-modified microspheres according to the present invention has improved retention in the body, and as a result, the sustained effect (sustained-release effect) of the drug in the microspheres is achieved.

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Abstract

본 발명에서는 체내 체류 지속성이 증진되어 서방성 효과가 우수하여 지속적인 약물 투여가 필요한 질환 치료에 사용하기에 적합한 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들 및 그 제조방법이 제공된다. 본 발명에 따른 약물을 함유하는 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들은 체내 체류 지속성이 증진되어 서방성 효과가 우수하여 지속적인 약물 투여가 필요한 질환 치료에 사용하기에 유용하다.

Description

표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들 및 그 제조방법
본 발명은 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더 상세하게는 체내 체류 지속성이 증진되어 서방성 효과가 우수하여 지속적인 약물 투여가 필요한 질환 치료에 사용하기에 적합한, 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들 및 그 제조방법에 관한 것이다.
피부를 통하여 약물을 전달하는 것은 이의 사용 편리성으로 인하여, 다양한 분야 및 형태로 사용되고 있다. 이러한 피부를 통과하는 약물은, 주로 피부를 통하여 체순환계(systemic circulation)로 전달시키기 위한 것이나, 이외에도 아토피 치료제, 여드름 치료제, 피부병 치료제 등의 약물은 피부 자체의 기관에 전달시키려는 목적으로 사용되기도 한다. 이런 편리성 및 기능성에도 불구하고, 피부의 구조상 약물을 피부를 통과하여 전달하는 것에는 많은 어려움이 존재하여, 피부를 통과하는 약물을 개발하는 것이 쉽지 않다. 피부의 각질층은, 케라틴이 풍부한 각질세포로 이루어져 있는 브릭(brick) 구조와, 이러한 각질세포 사이를 세라마이드, 지방산, 또는 왁스 등과 같은 지질이 채운 모르타르(mortar) 구조로 이루어져 있다. 이러한 구조는 장벽으로 역할하여 물질 투과성이 아주 낮은 특성을 가지게 된다. 500Da 이하의 저분자 구조 성분들만이 확산방식에 의해서 피부 내로 전달될 수 있으며, 지질 친화성이 우수한 물질만이 피부를 통과할 수 있다.
이를 극복하기 위해 마이크로니들(microneedle) 등의 새로운 시스템이 개발되고 있으며, 마이크로니들은 부속 장비 없이 패치 형태로 적용할 수 있어 일상 생활에서 간편하게 적용할 수 있다는 장점이 있다. 그 중, 마이크로니들 패치는 여러개의 마이크로니들이 패치 안에 부착되어 있고 마이크로니들이 피부 표면에 작은 구멍들을 뚫어 약물을 전달하는 방식이다.
최근에 생분해성 고분자를 기초로 하는 용해성 마이크로니들이 개발되어 마이크로니들이 피부 내로 침투된 후, 체내에서 생분해되면서 효능물질이 피부 내로 용출되는 방식이 개발되고 있다 (특허등록 10-2234446호). 이와 같이 용해성 마이크로니들에 의해 피부내로 삽입된 효능물질은 피부 탄성으로 인하여 피하에서 이탈되어 체내 체류 지속성이 떨어지는 문제점이 있다. 효능물질이 오랜 기간에 걸쳐 약효가 발효될 필요가 있는 서방성 약물의 경우는 특히 체내 체류 지속성이 높을 필요성이 있다.
따라서 체내 체류 지속성이 증진되어 서방성 효과가 우수하여 지속적인 약물 투여가 필요한 질환 치료에 사용하기에 적합한 마이크로니들의 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 종래 기술에서의 요구에 부응하기 위해 지속적으로 연구한 결과, 약물을 포함하는 표면이 개질된 미립구를 이용하여 제조된 마이크로니들의 경우 놀랍게도 체내 체류 지속성이 증진되고 서방성 효과가 우수하여 지속적인 약물 투여가 필요한 질환 치료에 사용하기에 적합하다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 경피 패치를 제공하는 것이다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 약물을 함유하는 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들을 제공한다.
본 발명에서 '표면개질'은 미립구의 표면에 골프공에서 볼 수 있는 딤플(dimple) 구조, 주름 등의 홈이 생성되어 있는 표면을 갖는 미립구를 의미한다.
본 발명에서 '미립구(microsphere)'는 생분해성 미립구(Biodegradable microsphere)로 체내로 약물 등을 전달하는 전달체(carrier)이다. 생분해성 미립구는 주 구성성분인 생분해성 고분자의 분해기전 및 분해속도에 따라 생체내 소실 기간이 정해지는데, 이들 고분자의 생체내 소실 속도에 따라 내부 봉입된 약물의 방출은 일정 기간에 걸쳐 이루어진다. 상기 미립구의 평균 크기는 특별히 제한되지는 않으나 마이크로니들에 내입되어 사용하기에 적절한 크기이며, 대략적으로 50μm 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하일 수 있다.
본 발명에서 표면개질 미립구는 단일 에멀젼의 형태로써 수중유 (O/W; oil in water), 유중수 (W/O; water in oil), 유중유 (O/O; oil in oil), S/O(solid in oil), S/W (soild in water) 형일 수 있으며, 바람직하게는 수중유 (O/W; oil in water)형 에멀젼이다.
본 발명에서 미립구의 제조방법은 용매 증발법(solvent evaporation method)이 사용될 수 있으며, 이는 미립구 제조 시에 사용된 유기용매를 증발시키고 경화하는 단계를 포함하여 구성된다. 그 외에 분무 건조법(spary drying method)과 초음파 파쇄법(sonication) 등이 사용될 수 있다.
용매 증발법으로 생분해성 미립구 제조시, 단일 에멀젼인 수중유(O/W)형 미립구의 경우는 내부 유상(oil phase)으로 물과 섞이지 않는 비극성 유기용매를 사용하며, 생분해성 고분자와 약물을 상기 비극성 유기용매에 동시에 용해하고 이를 계면활성제가 용해된 수상에 빠르게 분산하여 제조할 수 있다. 구체적으로 본 발명에서의 미립구는 i) 약물 및 계면활성 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해하여 유상을 준비하는 단계; ii) 수용성 고분자가 용해된 수상에 상기 유상을 혼합하여 수중유 에멀젼을 형성하는 단계; iii) 상기 수중유 에멀젼에서 용매를 증발시켜 표면이 개질된 미립구를 얻는 단계;를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 '약물'은 지속적인 약물 투여가 필요한 질환에 사용되는(서방성 효과를 요구되는) 약물이면 상기 약물 범위에 국한되지 않으나, 바람직하게는 유기화합물 또는 무기화합물과 같은 약제; 펩타이드, 단백질, 항체, 핵산, 세포 및 유전자와 같은 생물학적 제제; 백신, 호르몬 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 물에 난용성 약물이다. 본 발명의 실시예에서는 약물의 일례로 타크로리무스를 사용하였다.
타크로리무스는 화학식 1의 구조를 가지며, 칼시뉴린(Calcineurin)을 억제하여 IL-2나 IL-2와 같은 염증매개물질 생성 억제하여 중등도-중증의 아토피성 피부염 치료에 사용된다:
Figure PCTKR2022018353-appb-img-000001
(화학식 1)
본 발명에서 계면활성 생분해성 고분자는 체내에서 자연스럽게 생분해됨으로써 체외로 배출될 수 있는 것일 수 있다. 또한, 물에 난용성인 약물을 유화시킬 수 있는 계면활성제의 기능을 가질 수 있다. 상기 계면활성 생분해성 고분자로는 천연에서 유래하는 것이거나, 합성적으로 제조되는 모든 것을 사용할 수 있다. 트윈계열, 폴록사머류, 폴리락테이트-코-글라이클레이트(PLGA) 또는 폴리(D,L-락트산)(PDLA), 및 폴리D,L-락트산-폴리카프로락톤의 공중합체로 사용할 수 있다. 본 발명에서는 일례로 PLGA를 사용하였다. 계면활성 생분해성 고분자는 중량평균분자량 5,000 내지 1,000,000 일 수 있다.
사용되는 약물과 계면활성 생분해성 고분자의 함량은 특별히 제한되지는 않으나, 중량비로 0.1~10 : 10, 0.5~7 : 10, 3~7 : 10, 또는 바람직하게 4~6 : 10을 사용할 수 있다. 상기 범위에서 미립구에 원하는 홈 (딤플 구조)이 생성되어 있는 표면이 효과적으로 형성될 수 있다
유기 용매는 특별히 제한되지는 않으며, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 헥산, 에틸아세테이트, 및 이들의 혼합을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용한다. 상기 약물과 계면활성 생분해성 고분자의 혼합물에 대하여 유기용매는 1:10 ~ 1:30 (w/v)의 혼합비로 혼합된다. 상기 범위에서 미립구에 원하는 홈 (딤플 구조)이 생성되어 있는 표면이 효과적으로 형성될 수 있도록 해준다.
상기 단계 ii)에서 유상과 수상의 혼합을 포함한다. 수상은 용해된 수용성 고분자를 포함하고, 수용성 고분자는 에멀젼-용매 증발 제조 공정(단계 iii)) 중 에멀젼의 안정화를 위하여 첨가될 수 있다.
수용성 고분자 물질의 부재 시 공정 중 에멀젼끼리의 결합 혹은 섬유질의 형태와 같은 불균일한 형태의 결과를 얻을 수 있으며, 상기 첨가는 이를 방지하는데 기여할 수 있다. 상기 에멀젼-용매 증발 제조 공정 후 수용성 고분자는 세척 과정을 통하여 제거할 수 있다. 수용성 고분자로는 폴리비닐아세테이트(PVA), 폴리아크릴산(PAA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리아크릴아마이드(PAM), 폴리에틸렌옥사이드(PEG), 폴리스베이트(Tween) 및 폴록사머(Poloxamer)등이 사용될 수 있다. 수용성 고분자는 중량평균분자량이 1,000 ~ 50,000,000 일 수 있다. 본 발명에서는 일례로서 PVA를 사용하였다. 수용성 고분자는 수상에서 0.01 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%로 포함될 수 있다. 상기 조건의 농도로 사용할 때 에멀젼이 효과적으로 형성된다.
상기 혼합은 호모게나이저 등의 기계적 교반수단 또는 초음파 등으로5,000 ~ 12,000rpm의 범위(1st shear)로, 가장 바람직하게는 12,000rpm으로 수행한다. 상기 범위에서의 혼합이 미립구에 원하는 홈 (딤플 구조)이 생성되어 있는 표면이 효과적으로 형성될 수 있도록 해준다.
상기 단계 iii)에서 증발은 연속상인 수상에 형성된 유상의 유기용매를 증발시키는 과정이다. 증발은 교반을 수반하여 이루어질 수 있으며, 교반은 기계적 교반을 포함할 수 있고, 이때 교반속도는 800 ~ 1,000rpm 범위(2nd shear)로, 가장 바람직하게는 1,000rpm로 수행한다. 상기 범위에서의 교반이 증발의 속도를 적절하게 조절하여 미립구 표면에 홈 (딤플 구조)을 잘 형성할 수 있도록 해준다.
증발을 통하여 미립구가 형성되며, 이는 연속상인 물에 분산되어 존재한다. 간단하게 필터링을 통하여 미립구를 수득할 수 있다. 필요에 따라서는 추가적으로 세척과 같은 불순물 제거 과정, 원심분리 과정, 건조 과정을 더 거칠 수 있다.
본 발명에서 약물을 함유하는 표면개질 미립구를 피부 내로 전달하기 위해서는 마이크로니들의 재료가 피부 내의 수분에 의해 붕괴될 수 있는 용해성이어야 하고, 체내에 부작용 없이 흡수되거나 분해되는 생체적합성이야 하며, 마이크로니들로 제조된 후 피부를 뚫을 수 있는 강도의 재료로 제조되는 것이 바람직하다.
본 발명의 마이크로니들은 용해성, 즉 피부 내에서 체액에 용해되는 수용해성이다.
본 발명의 마이크로니들을 형성하는 용해성 재료로는 알긴산, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 콘드로이친(설페이트), 덱스트란(설페이트), 피브린, 아가로스, 풀루란, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리알콜, 시클로덱스트린, 덱스트린, 트레할로스, 포도당, 과당, 녹말, 수크로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프락토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 솔비톨, 만니톨 및 크실리톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생체적합성 재료; 상기 물질의 유도체; 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 일례로 알긴산 및 트레할로스를 혼합하여 사용하였다.
본 발명의 마이크로니들은 가소제, 계면활성제, 보존제 등을 더 포함할 수 있다.
가소제로서는, 예를 들어, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 글리세린 등의 폴리올을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 계면활성제로서는, 예를 들어, PEG-8 글리세릴 이소스테아레이트, PEG-10 글리세릴 이소스테아레이트, PEG-15 글리세릴 이소스테아레이트, PEG-20 수소첨가 캐스터 오일, PEG-30 수소첨가 캐스터 오일, PEG-40 수소첨가 캐스터 오일, PEG-60 수소첨가 캐스터 오일, PEG-80 수소첨가 캐스터 오일, 세테아레스-12 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 보존제로서는 예를 들어, 파라옥시안식향산메칠, 파라옥시안식향산에칠, 파라옥시안식향산, (이소)프로필파라옥시안식향산, (이소)부틸클로로부탄올(클로로부톨), 염화벤잘코늄, 염화벤젠토늄, 페놀(p체), 크레솔, 클로로크레솔, 디히드로초산, 디히드로초산나트륨, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨, 안식향산, 안식향산나트륨 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 마이크로니들의 니들부의 모양은 원뿔형, 피라미드형, 스피어형, 단두형 쐐기형, 칼날형 등일 수 있으며, 이들은 공통적으로 피부를 투과할 수 있는 형상이어야 한다. 본 발명의 일 실시예에서는 구조적으로 안정한 피라미드 형의 니들부를 갖는 마이크로니들을 채택하였다.
본 발명에 따른 마이크로니들(10) 및 마이크로니들 패치(100)의 구조를 도 4a 및 도 4b에 예시하였다. 본 발명의 마이크로니들(10)은 니들부(11)와 매트리스층(12)을 포함할 수 있다. 상기 니들부(11)는 상기에서 정의된 바와 같은 피부에 침투하기 용이한 형상을 갖는다. 상기 니들부(11)의 길이는 500 내지 1000 ㎛이며, 바람직하게는 750 ㎛ 이다. 매트리스층(12)은 두께가 0.1 내지 1mm며, 바람직하게는 0.1 내지 0.3mm이다. 니들부와 매트리스층에는 약물을 포함하는 표면개질 미립구가 내입(함유)되어 있다. 본 발명의 마이크로니들 패치(100)는 매트리스층(12) 일측면에 위에 점착제층(20)을 적층하여 마이크로니들 패치를 피부에 부착하여 사용할 수 있도록 만들어진다. 마이크로니들 패치(100)에서 마이크로니들(10)가 점착제층(20)에 접하는 부분 외의 점착제층 부분은 점착제층 전체 면적의 50% 이하이다. 마이크로니들 패치(100)는 또한 점착제층 위에 보호필름(30)을 포함할 수 있다.
본 발명에 또 다른 목적에 따라서 상기 마이크로니들의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법은
a) 용해성 재료를 물에 용해하여 제1 용액을 형성하는 단계,
b) 약물을 함유하는 표면개질 미립구를 제조하는 단계,
c) 제1 용액과 상기 표면개질 미립구를 혼합하고 균질화(homogenizing)시켜 혼합 용액을 만드는 단계,
d) 음각의 마이크로니들 몰드에 상기 혼합 용액을 채우는 단계, 및
e) 채워진 혼합 용액을 건조시켜 몰드에서 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조방법에서 용해성 재료, 약물, 표면개질, 미립구는 상기에서 정의된 바와 같다.
단계 a)에서 제1 용액은 가소제, 계면활성제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 가소제, 계면활성제, 보존제 등은 상기에서 정의된 바와 같다.
단계 b)의 표면개질 미립구를 제조하는 방법은 상기에서 정의된 바와 같다.
단계 c)에서 제1 용액 100 중량부에 대하여 표면개질 미립구를 0.1 ~ 20 중량부로 혼합한다.
혼합 용액을 만드는 단계는 마이크로니들 내에 약물을 포함하는 표면개질 미립구가 고르게 분포해야 하므로, 제1 용액과 표면개질 미립구를 혼합한 후 볼택싱 등으로 강하게 균질화시켜 혼합 용액 중의 미립구가 안정한 상태로 균일하게 분산되도록 한다.
상기 마이크로니들의 제조에 사용되는 온도 등의 조건은 용해성 재료나 표면개질 미립구를 분해되거나 변형되지 않고 충분히 용해하거나 혼합할 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다.
단계 d)에서 혼합 용액을 마이크로니들 몰드에 채우는 단계는 혼합 용액을 도포한 후 방치하는 방법, 원심분리기를 이용하여 혼합용액을 주입하는 방법, 진공을 이용해 내부의 공기를 빼내 혼합 용액을 주입하는 방법, 압력을 가하여 혼합 용액을 주입하는 방법 등을 사용할 수 있다
단계 e)에서 건조 상온에서는 건조시킬 수 있으며, 열풍건조기 등을 이용하여 실온 내지 80℃에서는 건조시킬 수 있으나, 이를 한정하지는 않는다.
본 발명의 또 다른 목적에 따라서, 상기 약물을 함유하는 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들 또는 상기와 같은 제조방법에 의해 제조된 약물을 함유하는 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 경피 패치를 제공한다.
상기 약물이 타크로무스일 경우, 상기 마이크로니들 경피 패치는 아토피성 피부염 치료 및 개선용, 여드름 치료 및 개선용으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약물을 함유하는 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들은 체내 체류 지속성이 증진되어 서방성 효과가 우수하여 지속적인 약물 투여가 필요한 질환 치료에 사용하기에 유용하다.
도 1a 및 도 1b은 제조예 1에서 제조된 미립구들의 전자현미경 사진이다.
도 2는 재현성을 확인하기 위해 제조된 제형 7의 딤플 구조로 표면 개질된 타크로리무스를 함유한 미립구의 전자현미경 사진이다.
도 3a는 본 발명에 따른 딤플 구조로 표면 개질된 타크로리무스를 함유한 미립구의 분산 안정성을 LUMiSizer를 이용하여 측정한 결과이다.
도 3b는 종래의 매끄러운 표면 구조의 타크로리무스를 함유한 미립구의 분산 안정성을 LUMiSizer를 이용하여 측정한 결과이다.
도 4a 및 도 4b는 본 발명에 따른 마이크로니들 및 마이크로니들 패치의 일례의 모식도이다.
도 5는 본 발명에 따른 마이크로니들의 전자현미경사진이다.
도 6은 본 발명에 따른 마이크로니들 패치를 랫 피부 위에 부착한 후 시간 경과에 따른 피하 잔존 타크로니무스의 함량을 분석한 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 구체적인 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 보다 상세히 설명하기로 한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 보다 명확하게 이해시키기 위하여 예시한 것일 뿐이며, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 타크로리무스를 함유한 표면개질 미립구 제조
타크로리무스를 함유한 미립구를 수중유(O/W) 에멀젼 용매증발법을 통하여 제조하였다. 제형 조성, 유상, 수상, 용매 조성, 호모게나이져, 매커니칼 스터러에 대한 조건은 하기 표 1과 같이 하여 수행하였다.
구체적으로는 타크로니무스 120 mg과 PLGA 503H (Evonik Ltd., Germany) 300 mg에 디클로로메탄을 표 1 및 표 2와 같은 용량으로 첨가하여 용해하여 유상을 제조한 후, 0.5 ~ 1% 폴리비닐 알코올(PVA 500, OCI Company, Ltd., Korea) 용액의 수상과 호모게나이저로 표 1과 같은 조건으로 2분간 혼합하여 수중유 에멀젼을 형성하였다. 수중유 에멀젼을 매커니칼 스터러를 사용하여 표 1의 조건으로 3시간 이상 교반하면서 유기용매를 증발시켜 미립구를 형성하였다. 남아있는 PVA와 고분자에 포집되지 못한 약물입자를 제거하기 위해, 원심분리기 X 820g를 5분 진행하고 증류수로 3회 워싱하였고, 동결건조를 2일 진행하여 파우더 형태의 입자를 얻었다.
제형 No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tacrolimus (mg) 120 120 120 120 120 120 120 120 120
PLGA 503H (mg) 300 300 300 300 300 300 300 300 300
Oil phase DCM (mL) 15 15 15 10 10 10 10 10 10
Water phase PVA solution (w/v, %) 0.5%, 600 mL 0.5%, 600 mL 0.5%, 600 mL 0.5%, 600 mL 0.5%, 600 mL 0.5% 600 mL 0.5% 600 mL 0.5%, 600 mL 0.5%, 600 mL
1st Shear
(Homogenizer)		 Homogenizer (rpm) 10,000 10,000 5,000 10,000 12,000 15,000 12,000 12,000 12,000
2nd Shear
(Mechanical stirrer)		 Stirring rate (rpm) 1000 500 1000 1000 500 800 1000 100 500
제조된 각각의 타크로리무스를 함유한 미립구의 입자크기 분포를 측정하여 표 2에 나타냈고, 각각의 미립구의 전자현미경 사진을 도 1a 및 도 1b에 나타냈다.
제형 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Dv10 (μm) 1.13 1.2 1.14 1 1.15 1.69 1.21 0.196 0.191
Dv50 (μm) 3.06 3.15 7.06 6.77 4.62 6.84 5.96 5.81 4.34
Dv90 (μm) 6.46 7.39 14.8 12.6 10.4 11.11 10.6 20.5 13.4
Span 1.741 1.96 1.94 1.71 2.00 1.38 1.57 3.50 2.86
수율 (%) 69 64 55.4 69.9 38.5 51.0 59.8 37.6 45.7
도 1a 및 도 1b에 의하면, 제형 4 및 7에서 딤플(dimple) 구조로 표면 개질된 타크로리무스를 함유한 미립구를 확인할 수 있었고, 제형 1, 2, 3, 5, 6, 8, 9에서는 대부분의 미립구가 종래의 매끄러운(smooth) 표면을 갖는다는 것을 확인할 수 있었다.
제형 7에 대하여 재현성을 확인하였으며 도 2에 나타낸 바와 같이 총 4번 모두에서 균일한 딤플 구조로 표면 개질된 타크로리무스를 함유한 미립구를 얻었고, 총 4회의 제형 7을 취합하여 함량 및 크기를 분석한 결과를 표 3에 나타냈다.
제형 7
수율 (%) > 40%
Entrapment efficiency (%) 18.77 ± 0.79
Dv10 (μm) 0.307
Dv50 (μm) 8.03
Dv90 (μm) 20.6
Span 2.531
<표면개질 미립구 제조를 위한 최적 조건 도출>
딤플 구조로 표면 개질된 타크로리무스를 함유한 미립구가 제조되는 최적 조건을 확립하고자, 표 1의 제형들의 제조 조건을 변경하여 추가 제조하여 보았다. 제형 1의 미립구 제조시에 수상에서 PVA 함량을 1.5%로 증가시켜 제조하여 보았으나 영향이 없었으며, 제형 2의 미립구 제조시에 증발시 교반속도(2nd Shear)를 1,000rpm으로 증가하여 제조해 보니 딤플 구조로 표면개질된 미립구가 제조되었으며, 제형 3의 미립구 제조시에 유상의 용매(DCM) 양을 10ml로 감소시켜 제조해 보니 딤플 구조로 표면개질된 미립구가 제조되었으며, 제형 5의 미립구 제조시에 증발단계에서 교반속도(2nd Shear)를 1,000rpm으로 증가시켜 제조해 보니 딤플 구조로 표면개질된 미립구가 제조되었으며, 제형 6의 미립구 제조시에 호모게나이저 혼합속도(1st Shear)를 12,000rpm으로 감소시켜 제조해 보니 딤플 구조로 표면개질된 미립구가 제조되었으며, 제형 8, 9의 미립구 제조시에 증발단계에서 교반속도(2nd Shear)를 800~1,000rpm으로 증가시켜 제조해 보니 딤플 구조로 표면개질된 미립구가 제조되었다.
상기와 같은 제조 실험 결과를 종합해 볼 때, 딤플 구조로 표면개질된 미립구 제조를 위한 바람직한 조건은, 유상과 수상의 혼합은 5,000 ~ 15,000rpm의 범위(1st shear)로, 가장 바람직하게는 12,000rpm으로 수행하고, 용매 증발시 교반은 800 ~ 1,000rpm 범위(2nd shear)로, 가장 바람직하게는 1,000rpm으로 수행하고, 유상에서 약물과 계면활성 생분해성 고분자의 혼합물에 대하여 유기용매는 1:10 ~ 1:30 (w/v)로 첨가한다.
시험예 1: 표면개질 미립구의 분산 안정성 분석
제조예 1에서 제조된 타크로리무스를 함유한 표면개질(딤플 구조) 미립구 (제형 7)와 매끄러운 표면의 미립구(제형 9) 각각의 분산 안정성을 LUMiSizer를 이용하여 측정하였으며 그 결과를 각각 도 3a 및 도 3b와 표 4에 나타냈다:
미립구 Instability Index Mean RCA in g Time in s
제형7 0.234 11.63 2,991
제형9 0.261 11.62 3,002
본 발명에 따른 표면개질 미립구 (딤플 구조)가 Instability Index 결과값이 낮아서 분산 안정성이 높다는 것을 확인할 수 있다.
제조예 2: 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들 제조
제조예 1에서 제조된 타크로리무스를 함유한 표면개질(딤플 구조) 미립구 (제형 7)와 매끄러운 표면의 미립구(제형 9)를 포함하는 각각 실시예 1 및 비교예 1의 마이크로니들을 제조하였다.
구체적으로는 알긴산 나트륨(Sodium alginate, ㈜썬화인글로벌) 1.0g, 트레할로스(Trehalose, ㈜썬화인글로벌) 1.0g, H2O 33g으로 제1 용액을 제조한 후, 제1 용액 9.9g과 제조예 1에서 제조된 제형 7의 표면개질 미립구 0.1g 또는 제형 9의 매끄러운 표면의 미립구를 혼합하여 볼텍싱을 5분 이상하여 입자를 분산시켜 균질화한 후, 깊이 750㎛의 피라미드 형태의 음각 실리콘 몰드에 채운 후, 몰드를 데시케이터에 넣고 -0.04 Mpa로 감압하여 30분간 유지한 후, 열풍건조기에서 50℃로 1시간 30분 건조하였다. 건조 완료된 마이크로니들은 접착테이프를 사용하여 회수한 후, 패치 모양에 맞게 가장자리를 가위를 사용하여 둥글게 재단하였고 (도 4b), 완성된 마이크로니들의 전자현미경 사진을 촬영하여 도 5에 나타냈다.
도 5에 도시된 바와 같이, 마이크로니들이 잘 형성되어 있음을 확인할 수 있다.
또한 완성된 실시예 1의 마이크로니들의 강도를 Texture analysers로 표 5의 조건으로 평가하였고 그 결과를 표 6에 나타냈다:
측정조건(TA.XT Plus Texture analyser)
Mode Compression
Pre-Test Speed 1.00mm/sec
Test Speed 0.1mm/sec
Post-Test Speed 10.00 mm/sec
Distance 0.800 mm
Trigger Force 0.049 N
Needle당 강도 (N/개)
No. 강도 (N) 평균 STD
실시예 1 1 2.01 2.02 0.07
2 1.95
3 2.09
표 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 마이크로니들의 강도는 평균 2.02로 피부 침투하기에 충분한 강도를 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
시험예 2: 약물의 피하 체내 체류 지속성 분석
6주령의 수컷 SD-랫의 제모한 등피부를 취하여 in-vitro Franz cell permeation test에 장착하고 제조예 2에서 제조된 실시예 1 및 비교예 1 각각의 마이크로니들 패치를 부착하여 0.5분이 경과한 후에 마이크로니들 패치를 제거한 후 각각 0, 1, 12, 24 시간의 샘플링 시간에 등피부를 취하여 표면을 알코올 솜으로 닦아내고, HPLC 이동상으로 진탕 혼합 추출하고 추출액의 상등액을 취하여 HPLC 정량 분석하여 그 결과를 표 7 및 도 6에 나타냈다.
샘플링 시간 실시예 1 비교예 1
평균 (㎍/cm2 ) STDEV 평균 (㎍/cm2) STDEV
초기 5.6 1.2 4.8 0.6
1시간 6.7 0.4 0.9 0.2
12시간 5.8 0.4 0.9 0.3
24시간 3.3 0.7 0.3 0.1
도 6 및 표 7에 나타낸 바와 같이, 24시간까지 경과 후 실시예 1의 딤플 구조의 미립구를 포함하는 마이크로니들 패치를 사용한 경우, 피하 잔존 타크로니무스의 함량이 3.3 ㎍/cm2 로 높게 잔류되었으나, 비교예 1의 매끄러운 표면의 미립구를 포함하는 마이크로니들 패치를 사용한 경우는 피하 잔존 타크로니무스의 함량이 0.3 ㎍/cm2로 잔류량이 낮았다.
삽입된 미립구는 피부 탄성으로 인해서 피하에서 제거될 수 있는데, 실시예 1의 딤플 구조의 미립구는 표면 거칠기로 인해서 비교예 1의 매끄러운 표면의 미립구에 비하여 피하에서 이탈하지 않아서 체내 체류 지속성이 높은 것으로 확인된다. 따라서 본 발명에 따른 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들은 체내 체류 지속성이 증진되어 결과적으로 미립구 내의 약물의 지속효 (서방성 효과)가 달성됨을 알 수 있다.
[부호의 설명]
10 : 마이크로니들
11: 니들부
12: 매트리스층
20: 점착제층
30: 보호필름
100: 마이크로니들 패치

Claims (18)

  1. 약물을 함유하는 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들로,
    상기 표면개질 미립구는 딤플(dimple) 구조 또는 주름의 홈이 생성되어 있는 표면을 갖는 생분해성 미립구이며,
    상기 마이크로니들은 피부 내에서 용해성이고 증진된 체내 체류 지속성을 갖는 것인 마이크로니들.
  2. 제 1항에 있어서, 약물은 유기화합물 또는 무기화합물의 약제, 펩타이드, 단백질, 항체, 핵산, 세포, 유전자, 백신 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상인 것인 마이크로니들.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 약물은 물에 난용성인 것인 마이크로니들.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 미립구의 평균 크기는 50㎛ 이하인 것인 마이크로니들.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 미립구는 용매 증발법, 분무건조법 및 초음파 파쇄법 중 어느 하나의 방법에 의해 제조되는 것인 마이크로니들.
  6. 제 5항에 있어서, 용매 증발법은,
    i) 약물 및 계면활성 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해하여 유상을 준비하는 단계;
    ii) 수용성 고분자가 용해된 수상에 상기 유상을 혼합하여 수중유 에멀젼을 형성하는 단계; 및
    iii) 상기 수중유 에멀젼에서 용매를 증발시켜 표면이 개질된 미립구를 얻는 단계를 포함하는 것인 마이크로니들.
  7. 제 6항에 있어서, 계면활성 생분해성 고분자는 트윈계열, 폴록사머류, 폴리락테이트-코-글라이클레이트(PLGA), 폴리(D,L-락트산)(PDLA), 및 폴리D,L-락트산-폴리카프로락톤의 공중합체 중 어느 하나이고, 수용성 고분자는 폴리비닐아세테이트(PVA), 폴리아크릴산(PAA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리아크릴아마이드(PAM), 폴리에틸렌옥사이드(PEG), 폴리스베이트(Tween) 및 폴록사머(Poloxamer) 중 어느 하나인 것인 마이크로니들.
  8. 제 6항에 있어서, 단계 ii)에서 혼합은 5,000 ~ 12,000rpm으로 수행되고, 단계 iii)에서 증발은 800 ~ 1,000rpm의 교반하에 수행되는 것인 마이크로니들.
  9. 제 1항에 있어서, 마이크로니들을 형성하는 용해성 재료는 알긴산, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 콘드로이친(설페이트), 덱스트란(설페이트), 피브린, 아가로스, 풀루란, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리알콜, 시클로덱스트린, 덱스트린, 트레할로스, 포도당, 과당, 녹말, 수크로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프락토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 솔비톨, 만니톨, 크실리톨, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 마이크로니들.
  10. 제 9항에 있어서, 마이크로니들을 형성하는 용해성 재료는 알긴산 및 트레할로스의 혼합물인 것인 마이크로니들.
  11. 제 1항에 있어서, 마이크로니들의 니들부의 모양은 통상 원뿔형, 피라미드형, 스피어형, 단두형 쐐기형, 칼날형 중 어느 하나인 것인 마이크로니들.
  12. 제 1항에 있어서, 마이크로니들의 니들부의 길이는 500 내지 1000 ㎛인 것인 마이크로니들.
  13. 제 1항에 따른 마이크로니들의 제조방법으로, 상기 방법은
    a) 용해성 재료를 물에 용해하여 제1 용액을 형성하는 단계,
    b) 약물을 함유하는 표면개질 미립구를 제조하는 단계,
    c) 제1 용액과 상기 표면개질 미립구를 혼합하고 균질화시켜 혼합 용액을 만드는 단계,
    d) 음각의 마이크로니들 몰드에 상기 혼합 용액을 채우는 단계, 및
    e) 채워진 혼합 용액을 건조시켜 몰드에서 분리하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 단계 c)에서 제1 용액 100 중량부에 대하여 표면개질 미립구를 0.1 ~ 20 중량부로 혼합하는 것인 마이크로니들의 제조방법.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 표면개질 미립구는 딤플 구조의 홈이 생성되어 있는 표면을 갖는 생분해성 미립구이며, 상기 약물은 타크로니무스인 것인 마이크로니들의 제조방법.
  16. 제 1항에 따른 약물을 함유하는 표면개질 미립구를 포함하는 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 경피 패치.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 약물은 타크로니무스인 마이크로니들 경피 패치.
  18. 제 17항에 있어서, 아토피성 피부염 또는 여드름 치료 및 개선용인 마이크로니들 경피 패치.
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