KR102652671B1 - 피임 마이크로니들용 미립구 조성물 및 이를 포함한 피임 마이크로니들 - Google Patents

피임 마이크로니들용 미립구 조성물 및 이를 포함한 피임 마이크로니들 Download PDF

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박현준
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Abstract

본 발명에서는 피임 마이크로니들용 미립구 조성물 및 이를 포함하는 피임 마이크로니들이 제공된다.
본 발명에 따른 피임 마이크로니들용 미립구 조성물은 약물이 안정하게 봉입되고 약물의 1주일 이상 서방형 방출성을 나타내며 마이크로니들에 봉입되어 사용되기에 적합한 입자크기(Dv 90)를 갖는다.
본 발명의 피임 마이크로니들은 1주일 이상 기간에 1회 사용으로 투약 편리성이 있고, 피부 약물 투과율도 우수하여 단시간 부착하여 사용할 수 있고, 1주일 이상의 약물의 서방성 방출이 가능하다. 본 발명의 피임 마이크로니들 패치는 단시간 부착에도 1주일 이상의 약물의 서방성 방출이 가능하여 여성 피임제로 사용하기에 유용하다.

Description

피임 마이크로니들용 미립구 조성물 및 이를 포함한 피임 마이크로니들 {Microsphere composition for microneedles of contraception and microneedles of contraception prepared by using the same}
본 발명은 피임 마이크로니들용 미립구 조성물 및 이를 포함하는 피임 마이크로니들에 관한 것으로, 더 상세하게는 서방형 에스트로겐 미립구 및/또는 서방형 프로게스테론 미립구를 유효성분으로 포함하는 피임 마이크로니들용 미립구 조성물 및 이 조성물을 포함하는 피임 마이크로니들에 관한 것이다.
피임약은 원치 않는 임신예방을 위해 주로 사용되며, 또한 생리통, 불규칙한 생리주기 조절, 다낭성난소증후군, 월경과다, 생리전증후군 등에 널리 활용되고 있다.
피임약은 에스트로겐 및/또는 프로게스테론의 성분이 사용되어 인위적으로 호르몬 농도를 조절해 배란을 억제한다. 피임약은 프로게스테론의 유무 및 종류에 따라 4세대까지 개발되었으며 각 세대별 부작용에 차이가 있다. 1세대 피임약은 고함량 에스트로겐 단일제제로 혈전 위험성, 부정출혈 등의 부작용이 심각해 시판이 중지된 상태이다. 2세대 피임약은 프로게스테론으로 레보노르게스트렐을 주성분으로 포함하며 여드름, 다모증 등의 부작용이 보고되어 있다. 게스토덴, 데소게스트렐, 노스게스티메이트 등을 프로게스테론 주성분으로 하는 3세대 피임약은 2세대 피임약의 부작용인 다모증, 여드름 유발작용을 개선했으며, 상용 제품으로 멜리안, 마이보라, 머시론 등이 있다.
이들 피임약은 경구 피임제로서 피임 목적으로 사용시 매일 동일한 시간에 1정씩 21일간 일정시간에 복용한 후 7일간 휴약하는 방식으로 복용하도록 주의를 기울이는 것이 절대적으로 필요하다고 알려져 있다. 이 시간에 따르지 않으면, 유효한 활성 성분의 농도는 경구 피임에 필요한 것보다 낮아지고, 경구 피임은 더 이상 보장되지 않는다. 이는 사용자가 자신의 복용 주기를 매우 계획적이고 주의 깊게 맞추는 것이 필요하다는 것을 의미한다 (공개특허 공개특허 10-2007-0087141호).
이와 같은 불편한 복약 방식이 필요한 경구 피임약의 대안으로 경피 전달 피임제가 대두되고 있다. 피부를 통한 약제의 흡수, 즉 경피적 약물 전달은 다수의 원치않는 부작용을 회피시킬 수 있다. 특히, 짧은 생물학적 반감기를 갖는 약물학적 활성제의 사용을 가능하게 하고, 소화시스템에서의 감소된 분해로 인하여 약물의 더 작은 일일 총투여량에 의해서 얻어질 수 있는 효능, 과량 또는 소량 투여의 보다 적은 기회, 간략화된 투약방식의 제공, 피부 표면으로부터 약물 전달시스템을 제거함으로써 약물주입을 신속하게 종결시킬 수 있는 장점을 제공한다.
경피 전달 피임제의 일례로 접착 폴리머 매트릭스를 포함하는 폴리머 패치 형태의 경피적 피임제 송달시스템이 개시되어 있다 (등록특허 10-0758757호). 그러나 폴리머 패치는 피부 장벽으로 인하여 유효성분인 약물의 피부 투과율이 낮아서 약물 전달 효율이 충분하지 않는 내재적 문제점들이 있다. 또한 피임약의 효능을 최적화하기 위해서는 유효성분인 호르몬이 서방성 방출이 가능하여야 하는데, 폴리머 패치의 경우 서방성 방출을 위해서는 매일 장시간 부착하고 있어 피부가 짓무를 수 있고 여름에 샤워 등을 할 때 불편하는 등 다수의 문제점이 있다.
따라서 투약 편리성이 있으면서도 피부 약물 투과율도 우수하고 유효성분의 서방성 방출이 가능한 경피적 피임제 송달시스템이 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 종래 기술에서의 요구에 부응하기 위해 지속적으로 연구한 결과, 피임 마이크로니들 제조에 적합한 서방형 에스트로겐 미립구과 서방형 프로게스테론 미립구를 개발하고 이들 미립구를 유효성분으로 포함하여 투약 편리성이 있으면서도 피부 약물 투과율도 우수하고 약물의 서방성 방출이 가능한 피임 마이크로니들을 제조하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 투약 편리성이 있으면서도 피부 약물 투과율도 우수하고 약물의 서방성 방출이 가능한 피임 마이크로니들용 미립구 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 미립구 조성물을 포함하는 투약 편리성이 있으면서도 피부 약물 투과율도 우수하고 약물의 서방성 방출이 가능한 피임 마이크로니들을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 마이크로니들을 포함하는 피임 마이크로니들 패치를 제공하는 것이다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 투약 편리성이 있으면서도 피부 약물 투과율도 우수하고 약물의 서방성 방출이 가능한 피임 마이크로니들용 미립구 조성물을 제공한다.
본 발명에서 약물은 에스트로겐 및 프로게스테론을 의미한다.
본 발명에서 피임 마이크로니들용 미립구 조성물은 서방형 에스트로겐 미립구, 서방형 프로게스테론 미립구 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종을 유효성분으로 포함한다.
본 발명에 서방형은 미립구에 봉입된 약물인 에스트로겐 또는 프로게스테론의 방출이 제어된 방출을 하는 것을 의미한다. 바람직하게는 약물이 120시간 이내에 70 ~ 80 중량%가 지속적으로 방출되는 것을 의미한다.
본 발명에서 서방형 에스트로겐 미립구 및 서방형 프로게스테론 미립구는 생체 내에서 봉입된 에스트로겐 및 프로게스테론의 방출이 1주 이상, 바람직하게는 1주간 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 서방형 에스트로겐 미립구 및 서방형 프로게스테론 미립구는 생체 내에서 봉입된 에스트로겐 및 프로게스테론은 사용 환경에 진입한 후(예를 들어, 인체 투여 후) 120시간 이내에 70 ~ 80 중량%가 지속적으로 방출되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 에스트로겐은 에티닐에스트라디올 (ethinylestradiol; EE)이다.
본 발명에서 프로게스테론은 데소게스트렐 (desogestrel; DSG), 게스토덴(gestodene), 디에노게스트(dienogest), 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 노르에티스테론(norethisterone), 드로스피레논(drospirenone), 트리메게스톤(trimegestone), 및 디드로게스테론(dydrogesterone) 중 어느 하나이다.
본 발명에서 서방형 에스트로겐 미립구는 에스트로겐 100 중량부에 대해 생분해성 고분자 400 ~ 600 중량부를 포함하여 이루어질 수 있다. 가장 바람직하게는 서방형 에스트로겐 미립구는 에스트로겐 100 중량부 및 생분해성 고분자 400 중량부를 포함하여 이루어진다. 미립구에 포함된 에스트로겐의 함량이 상기 범위 내일 때 1주일 이상 서방형 방출이 가능하다.
상기 생분해성 고분자는 생체 내에 투여하였을 때 높은 세포독성이나 염증반응 등을 유발하지 않고 생체 내에서 분해되는 고분자를 의미한다.
본 발명에서 서방형 에스트로겐 미립구는 입자크기(Dv 90)가 20 ㎛ 이하, 바람직하게는 15 ㎛ 이하이다. 미립구의 입자크기(Dv 90)가 상기 범위를 초과할 경우 입자크기가 커서 마이크로니들에 봉입되어 사용되기에 적합하지 않게 된다.
본 발명에서 서방형 에스트로겐 미립구에 있어 사용가능한 생분해성 고분자로는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)글루코즈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) (PLGA)이다.
본 발명에서 서방형 에스트로겐 미립구는 생분해성 고분자, 에스트로겐 및 용매를 포함하는 O/W(oil-in-water)형 유제(에멀젼)를 제조하고, 이를 미립자로 응집시키는 O/W형 단일용매증발법으로 제조될 수 있다. 구체적으로는 에스트로겐 및 용매를 포함하는 유상(oil phase)을 제조후 계면활성제가 용해된 수상에 분산하여 O/W형 미립구를 제조한다.
상기 용매는 디클로로메탄(DCM), 클로로포름, 아세토나이트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄(DCM) 이다.
상기 계면활성제로는 폴리비닐알코올(PVA), 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올(PVA)이 사용될 수 있다.
본 발명에서 O/W형 유제를 제조시 교반(stirring)이 1600 rpm 이상의 속도로 12시간 이상 진행되는 것이 바람직하다. 교반이 1600 rpm 미만의 속도로 진행되면 미립구의 입자크기(Dv 90)가 커져서 마이크로니들에 봉입하여 사용할 수 없다.
본 발명에 따른 서방형 에스트로겐 미립구는 에스트로겐의 1주일 이상 서방형 방출성을 나타내며 마이크로니들에 봉입되어 사용되기에 적합한 평균입자크기를 갖는다 (도 1, 도 2).
본 발명에서 서방형 프로게스테론 미립구는 프로게스테론 100 중량부에 대해 생분해성 고분자 700 ~ 900 중량부를 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는 서방형 프로게스테론 미립구는 프로게스테론 100 중량부 및 생분해성 고분자 700 중량부를 포함할 수 있다.
본 발명에서 서방형 프로게스테론 미립구는 프로게스테론의 안정화를 위하여 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 (Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin; HPβCD)을 추가로 포함할 수 있다. 서방형 프로게스테론 미립구에서 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린은 프로게스테론 : 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 몰비가 1 : 2 ~ 1 : 3이 되도록 포함할 수 있다.
상기 미립구에 포함된 프로게스테론 및 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 함량이 상기 범위 내일 때 프로게스테론의 1주일 이상 서방형 방출이 가능하다.
본 발명에서 서방형 프로게스테론 미립구는 입자크기(Dv 90)가 20 ㎛ 이하, 바람직하게는 18 ㎛ 이하이다. 미립구의 입자크기가 상기 범위를 초과할 경우 입자크기가 커서 마이크로니들에 봉입되어 사용되기에 적합하지 않게 된다.
본 발명에서 서방형 프로게스테론 미립구에 있어 사용가능한 생분해성 고분자로는 글리콜릭(glycolic) : 락틱(lactic)의 비율이 1 : 2 ~ 4인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)글루코즈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 글리콜릭(glycolic) : 락틱(lactic)의 비율이 1: 3인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) (PLGA)이다.
본 발명에서 서방형 프로게스테론 미립구는 W/O/W(water/oil/water)형 이중용매증발법으로 제조될 수 있다. 구체적으로는 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 물에 용해한 수상(water phase)과 생분해성 고분자, 프로게스테론 및 용매를 포함하는 유상(oil phase)을 혼합한 후, 계면활성제가 용해된 수상에 분산하여 W/O/W형 유제를 제조하고, 이를 미립자로 응집시켜 제조할 수 있다.
상기 용매는 디클로로메탄(DCM), 클로로포름, 아세토나이트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄(DCM) 이다.
상기 분산시 교반(stirring)이 1600 rpm 이상의 속도로 12시간 이상 진행되는 것이 바람직하다. 교반이 1600 rpm 미만의 속도로 진행되면 미립구의 평균입자크기가 커져서 마이크로니들에 봉입하여 사용할 수 없다.
상기 계면활성제로는 폴리비닐알코올(PVA), 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올(PVA)이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 서방형 프로게스테론 미립구는 마이크로니들에 봉입되어 사용되기에 적합한 입자크기(Dv 90)를 가지면서도 미립구 표면에 포어(pore)가 형성되어 있어 프로게스테론의 1주일 이상 서방형 방출성을 나타낸다 (도 7, 도 8).
본 발명의 또 다른 목적에 따라서, 상기 미립구 조성물을 포함하는 피임 마이크로니들을 제공하는 것이다.
본 발명에서 피임 마이크로니들은 상기 미립구 조성물, 용해성 재료, 안정화제 및 용매를 혼합하여 용액을 제조한 후, 몰드에 주입하여 성형하여 제조할 수 있다.
본 발명에서 용해성 재료는 체내에서 자연스럽게 생분해됨으로써 체외로 배출될 수 있는 것이며, 마이크로니들의 형태를 구성하게 된다. 따라서 본 발명의 마이크로니들은 피부 내에서 체액에 용해되는 수용해성이다. 용해성 재료는 히알루론산(HA) 또는 이의 염, 알긴산(AA) 또는 이의 염, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 콘드로이친, 덱스트란, 피브린, 아가로스, 풀루란, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나가 사용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 히알루론산 또는 이의 염이 사용된다.
본 발명의 마이크로니들 제조시 용해성 재료는 용액 전체(100 중량%)에 대하여 20 중량% 내지 30 중량%로 포함될 수 있다.
상기 안정화제는 마이크로니들 제조시 안정성에 도움을 주는 역할을 하는 것으로, 자일리톨, 트레할로스, 락토스, 수크로스, 폴리 알콜, 시클로덱스트린, 덱스트린, 녹말, 글루코스, 말토스, 락툴로스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 솔비톨, 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나 이상이 사용될 수 있다.
본 발명의 마이크로니들 제조시 안정화제는 용액 전체에 대하여 3 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 마이크로니들 제조시 미립구 조성물은 용액 전체에 대하여 1 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 용매는 물, 바람직하게는 정제수 (deionized water; D.W), 또는 포타슘 포스페이트 버퍼 (Potassium phosphate buffer; PPB)이다.
본 발명의 조성물은 필요에 따라서 pH 조절제를 추가로 포함할 수 있다. pH 조절제는 NaOH 등과 같은 마이크로니들 제조시 통상적으로 사용되는 것들 중 어느 하나를 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 필요에 따라서 마이크로니들 제조에 통상적으로 사용될 수 있는 가소제, 계면활성제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 마이크로니들은 일 방향으로 돌출된 니들부와 상기 니들부를 지지하는 매트리스층를 포함할 수 있다. 상기 니들부는 피부에 침투하기 용이한 형상을 갖는다. 본 발명에 따른 마이크로니들의 니들부의 모양은 원뿔형, 피라미드형, 스피어형, 단두형 쐐기형, 칼날형 등일 수 있으며, 이들은 공통적으로 피부를 투과할 수 있는 형상이어야 한다. 상기 니들부의 길이는 500 내지 1000 ㎛이며, 바람직하게는 750 ㎛ 이다. 매트리스층은 두께가 0.1 내지 1mm며, 바람직하게는 0.1 내지 0.3mm이다.
본 발명의 마이크로니들의 니들부는 필요에 따라서는 피부 내부로 삽입되었을 때 매트리스층으로부터 분리될 수 있도록 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 마이크로니들은 필요에 따라서는 매트리스층은 다른 재료로 제조될 수도 있다. 따라서 본 발명의 마이크로니들은 본 발명의 미립구가 니들부와 매트리스층에 고르게 분포될 수 있으며, 또는 니들부에만 분포될 수도 있다.
본 발명의 마이크로니들은 생체 내에서 분해되면서 서방형 에스트로겐 미립구 및/또는 서방형 프로게스테론 미립구가 방출되는 용해성 마이크로니들이다.
본 발명의 마이크로니들은 서방형 에스트로겐 미립구만을 포함하거나, 서방형 프로게스테론 미립구만을 포함하거나, 서방형 에스트로겐 미립구 및 서방형 프로게스테론 미립구를 포함할 수 있다.
본 발명의 마이크로니들은 1주일 이상 기간에 1회 사용으로 투약 편리성이 있고, 마이크로니들이 피부에 작은 구멍들을 뚫고 들어가서 피부 약물 투과율도 우수하고, 본 발명의 서방형 미립구들을 사용하여 1주일 이상의 약물의 서방성 방출이 가능한 이점이 있다.
본 발명의 또 다른 목적에 따라서 상기 마이크로니들을 포함하는 피임 마이크로니들 패치를 제공한다.
본 발명의 피임 마이크로니들 패치는 매트리스층 일측면에 위에 점착제층을 적층되어 있어 마이크로니들 패치를 피부에 부착하여 사용할 수 있다. 마이크로니들 패치는 또한 점착제층 위에 보호필름을 포함할 수 있다.
본 발명의 피임 마이크로니들 패치는 3시간 이내 단시간 부착에도 1주일 이상의 약물의 서방성 방출이 가능하여 여성 피임제로 유용하다.
본 발명에 따른 피임 마이크로니들용 미립구 조성물은 약물이 안정하게 봉입되고 약물의 1주일 이상 서방형 방출성을 나타내며 마이크로니들에 봉입되어 사용되기에 적합한 입자크기(Dv 90)를 갖는다.
본 발명에 따른 피임 마이크로니들은 1주일 이상 기간에 1회 사용으로 투약 편리성이 있고, 피부 약물 투과율도 우수하여 단시간 부착하여 사용할 수 있고, 1주일 이상의 약물의 서방성 방출이 가능하다.
본 발명에 따른 피임 마이크로니들 패치는 단시간 부착에도 1주일 이상의 약물의 서방성 방출이 가능하여 여성 피임제로 사용하기에 유용하다.
도 1은 제조예 1에서 제조된 에티닐에스트라디올 미립구의 전자현미경 사진이다.
도 2는 제조예 1에서 제조된 에티닐에스트라디올 미립구의 용출(방출) 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 제조예 2에서 제조된 데소게스트렐 미립구의 전자현미경 사진이다.
도 4는 제조예 2에서 제조된 데소게스트렐 미립구의 용출 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5은 안정화제에 따른 데소게스트렐의 안정성 분석 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 미립구에서 데소게스트렐:안정화제의 몰비에 따른 안정성 분석 결과를 보여주는 그래프이다.
도 7은 제조예 4에서 제조된 데소게스트렐 미립구의 전자현미경 사진이다.
도 8은 제조예 4에서 제조된 데소게스트렐 미립구의 용출 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 실시예　2의 에티닐에스트라디올 미립구 및 실시예 3의 데소게스트렐 미립구의 전자현미경 사진이다.
도 10은 실시예 4~6의 마이크로니들 및 그 니들부의 사진이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 구체적인 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 보다 상세히 설명하기로 한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 보다 명확하게 이해시키기 위하여 예시한 것일 뿐이며, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 서방형 에티닐에스트라디올 미립구
<미립구 제조>
표 1과 같은 용량으로 에티닐에스트라디올(EE)과 PLGA 503H (Evonik Ltd., Germany)을 디클로로메탄(DCM) 10 ml에 첨가하여 혼합 및 소니케이션으로 30분 용해하여 유상을 제조했다. 폴리비닐알코올 용액 (5% PVA in D.W) 100 ml을 표 1과 같은 교반속도(rpm)으로 교반(stirring)하면서 Syringe pump를 이용하여 상기 유상을 2 ml/min으로 폴리비닐알코올 용액에 주입(drop)하면서 DCM이 휘발될 수 있도록 12시간동안 교반을 지속하여 미립구(microsphere)가 제조되도록 하였다. 그리고 나서 원심분리기(2000 rpm, 10 min)를 이용하여 제조된 미립구를 침전시켰다. 침전된 미립구를 여과(0.2μm PVDF membrane filter)한 후 D.W를 이용하여 세척하는 과정을 2회 반복한 후 실온에서 12시간 건조하여 미립구 제조를 완료하였다.
성분 비교예 1 비교예 2 비교예 3 실시예 1 실시예 2 비교예 4
ME-1 (1:10) ME-3 (1:10) ME-4 (1:8) ME-5 (1:6) ME-6 (1:4) ME-7 (1:2)
mg % mg % mg % mg % mg % mg %
PLGA 600 90.9 600 90.9 600 88.9 600 85.7 600 80.0 600 66.7
EE 60 9.1 60 9.1 75 11.1 100 14.3 150 20.0 300 33.3
DCM (ml) 10 - 10 - 10 - 10 - 10 - 10 -
총(Solute) 660 100.0 660 100.0 675 100.0 700 100.0 700 100.0 700 100.0
rpm 800 1600 1600 1600 1600 1600
<미립구 수득률, 봉입률 및 봉입효율>
HLPC 장비(Agilent 1200 HPLC system)를 사용하여 제조된 미립구에 봉입된 약물을 분석하고 미립구의 수득률(yield), 봉입률(loading), 봉입효율(Encapsulation efficiency)을 하기 계산식을 이용하여 산출하여 표 2에 나타냈다.
수득률: 실제 수득량/이론적 수득량 * 100 (%)
봉입률: 봉입된 약물양/미립구 무게 * 100 (%)
봉입효율: 실제 약물 봉입률/이론적 약물 봉입률 * 100 (%)
비교예 1 비교예 2 비교예 3 실시예 1 실시예 2 비교예 4
ME-1 ME-3 ME-4 ME-5 ME-6 ME-7
약물 EE EE EE EE EE EE
Yield (%) 59.4 75.5 78.9 76.4 68.9 77.2
Loading (%) 2.68±0.03 2.99±0.15 3.75±0.31 4.57±0.31 5.39±0.05 3.38±0.19
Encapsulation
efficiency(%)		 29.45±0.42 32.85±1.7 33.76±2.75 31.99±2.13 26.97±0.28 10.13±0.58
비교예 4의 미립구의 경우 봉입효율 (약 10.13 %)이 낮아서 적합하지 않았다. 에티닐에스트라디올(EE)의 혼합량이 많은 경우 봉입효율이 떨어진다는 것을 확인할 수 있다.
<미립구 입자형태 및 미립구 입자크기>
SEM 장비 (Ultra Plus, Carl Zeiss)를 이용하여 미립구 입자의 형태를 관측하였고 그 결과 사진을 도 1에 나타냈다. 미립구는 모두 구형의 입자형태를 나타냈다.
또한 Mastersizer 3000E 장비를 이용하여 미립구의 입자크기 즉, Dv10, Dv50, Dv90를 측정(습식 측정)하여 표 3에 나타냈다.
Dv10 (μm) Dv50 (μm) Dv90 (μm) Span
비교예 1 ME-1 8.17±0.01 16.9±0.28 36.57±2.62 1.67±0.12
비교예 2 ME-3 3.48±0.01 6.45±0.06 9.95±0.10 1.00±0.01
비교예 3 ME-4 1.50±0.01 4.88±0.02 9.77±0.11 1.69±0.01
실시예 1 ME-5 1.98±0.01 6.25±0.05 12.07±0.31 1.60±0.03
실시예 2 ME-6 1.61±0.01 4.88±0.07 10.50±0.46 1.82±0.06
비교예 4 ME-7 1.55±0.01 5.36±0.02 11.97±0.59 1.94±0.10
비교예 1의 미립구의 경우 입자크기 Dv90이 36.57±2.62 ㎛로 커서 마이크로니들에 사용하기 적합하지 않았다. 미립구 제조시 교반은 1600 rpm 이상으로 수행하여야 입자크기(Dv90)가 10 ㎛ 내외로 마이크로니들에 탑재하기에 바람직한 크기로 제조됨을 확인할 수 있다.
<용출 시험 - 서방성 시험>
상기에서 제조된 미립구들에 대해 하기와 같은 용출 시험을 수행하여 서방성을 분석하였다.
세이킹 수조(Shaking bath, 37℃, 50 rpm)에 0.5% Tween 80 (in PBS, pH 7.4, 1X) 용출액을 40 ml를 50 ml 코니칼 튜브(conical tube)에 넣은 후 에티닐에스트라디올(EE)가 1000 ㎍이 되도록 미립구를 칭량하고 용출액에 넣어 용출 평가를 진행하였다.
샘플링 전에 원심분리기로 미립구를 침전시켰다 (1500 rpm, 5 min). 상층액 10 ml를 샘플링하여 HPLC로 분석하고, 용출액으로 다시 10 ml를 보충하였다. 샘플링 시간은 4, 8, 16, 24, 48, 72, 96, 및 120 시간으로 설정하였다.
용출 시간과 용출률 결과 (용출률 60% 미만까지) 값을 아래 식에 대입하여 각 kinetics를 계산하였다:
시험 결과를 도 2 및 표 4, 표 5에 나타냈다.
Time (hr) 비교예 1 비교예 2 비교예 3 실시예 1 실시예 2
ME-1 ME-3 ME-4 ME-5 ME-6
0 0 0 0 0 0
4 10.7±0.35 17.3±0.57 11.5±0.96 17.2±0.60 22.6±0.53
8 16.8±0.20 23.7±0.76 18.6±1.31 24.5±1.08 31.4±0.65
16 21.2±0.56 32.1±0.97 30.4±1.49 38.7±2.81 41.8±0.79
24 38.1±1.75 35.0±0.22 35.0±1.82 43.8±3.44 49.2±0.62
48 43.7±3.51 45.0±0.75 50.9±2.78 61.2±4.64 62.6±0.54
72 54.7±6.15 47.8±0.23 59.1±3.25 67.8±3.58 71.2±0.44
96 61.5±5.20 54.6±1.29 66.9±3.65 76.1±5.88 77.6±1.10
120 70.8±3.69 59.0±1.59 68.8±3.54 77.7±6.24 81.4±1.02
비교예 2 비교예 3 실시예 1 실시예 2
ME-3 ME-4 ME-5 ME-6
Kinetics EE EE EE EE
Zero order r2 0.9114 0.9071 0.8857 0.9018
K0 0.3245 0.4811 0.5034 0.4779
First order r2 0.9562 0.9648 0.9632 0.9809
K1 0.0011 0.0017 0.0022 0.0023
Hixon-crowell r2 0.9432 0.9488 0.9422 0.9606
KHC 0.0072 0.0113 0.0133 0.0135
Higuchi r2 0.9794 0.9817 0.9711 0.9803
KH 4.4085 6.5597 6.9091 6.5298
Korsmeyer-
peppas		 r2 0.9891 0.9827 0.9825 0.9926
KKP 11.4128 6.2598 9.9872 14.2658
표 4 및 도 2에 의하면, PLGA 비율이 낮을 수록 빠른 용출률을 보였다. 실시예 1과 실시예 2의 미립구가 120시간에 약 77.7% ~ 81%의 약물 방출성을 보였고 1주일 서방형 방출에 방출에 적합하다고 판단되었다.
표 5에 의하면, 용출 패턴은 서방출패턴을 보이며 Higuchi 또는 Korsmeyer-peppaskinetics에 피팅(fitting)되었다.
상기와 같은 분석 결과, 본 발명의 서방형 에스트로겐 미립구는 에스트로겐 100 중량부에 대해 생분해성 고분자 400 ~ 600 중량부로 혼합되고, 제조시 교반(stirring)이 1600 rpm 이상의 속도로 12시간 이상 진행되는 것이 적합하다는 것을 알 수 있다.
제조예 2: 데소게스트렐 미립구 제조 조건 도출
<미립구 제조>
표 6과 같은 용량으로 데소게스트렐(DSG)과 PLGA 503H (Evonik Ltd., Germany)을 디클로로메탄(DCM) 10 ml에 첨가하여 혼합 및 소니케이션으로 30분 용해하여 유상을 제조했다. 폴리비닐알코올 용액 (5% PVA in D.W) 100 ml을 표 6과 같은 교반속도(rpm)으로 교반(stirring)하면서 Syringe pump를 이용하여 상기 유상을 2 ml/min으로 폴리비닐알코올 용액에 주입(drop)하면서 DCM이 휘발될 수 있도록 12시간동안 교반을 지속하여 미립구가 제조되도록 하였다. 그리고 나서 원심분리기(2000 rpm, 10 min)를 이용하여 제조된 미립구를 침전시켰다. 침전된 미립구를 여과(0.2μm PVDF membrane filter)한 후 D.W를 이용하여 세척하는 과정을 2회 반복한 후 실온에서 12시간 건조하여 미립구 제조를 완료하였다.
성분 비교예 4 비교예 5 비교예 6
MD-3 (1:20) MD-4 (1:10) MD-5 (1:10)
mg % mg % mg %
PLGA 600 95.2 600 90.9 600 90.9
DSG 30 4.8 60 9.1 60 9.1
DCM (ml) 10 - 10 - 10 -
총(Solute) 660 100.0 660 100.0 660 100.0
rpm 2000 800 1600
<미립구 수득률, 봉입률 및 봉입효율>
HLPC 장비(Agilent 1200 HPLC system)를 사용하여 제조된 미립구에 봉입된 약물을 분석하고 미립구의 수득률, 봉입률, 봉입효율을 상기 계산식을 이용하여 산출하여 표 7에 나타냈다.
비교예 4 비교예 5 비교예 6
MD-3 MD-4 MD-5
약물 DSG DSG DSG
Yield (%) 73.3 79.0 82.7
Loading (%) 3.81±0.05 7.50±0.84 7.46±0.61
Encapsulation
efficiency(%)		 80.11±1.23 82.53±9.27 82.07±6.8
<미립구 입자형태 및 미립구 입자크기>
SEM 장비 (Ultra Plus, Carl Zeiss)를 이용하여 미립구 입자의 형태를 관측하였고 그 결과 사진을 도 3에 나타냈다. 미립구는 모두 구형의 입자형태를 나타냈다.
또한 Mastersizer 3000E 장비를 이용하여 미립구의 입자크기 즉, Dv10, Dv50, Dv90를 즉정(습식 측정)하여 표 8에 나타냈다.
Dv10 (μm) Dv50 (μm) Dv90 (μm) Span
비교예 4 MD-3 14.00±0.10 27.90±0.08 55.00±1.42 1.47±0.04
비교예 5 MD-4 10.03±0.06 20.37±0.21 40.40±1.49 1.49±0.06
비교예 6 MD-5 3.71±0.00 8.20±0.03 12.60±0.01 1.08±0.01
비교예 4 및 비교예 5의 미립구의 경우 입자크기 Dv90이 약 55 ㎛로 커서 마이크로니들에 사용하기 적합하지 않았다. 생분해성 고분자의 혼합량이 많은 경우 미립구의 크기가 너무 커짐을 확인할 수 있다. 또한 미립구 제조시 교반은 1600 rpm 이상으로 수행하여야 Dv90가 10 ㎛ 내외로 마이크로니들에 탑재하기에 바람직한 크기로 제조됨을 확인할 수 있다.
<용출 시험 - 서방성 시험>
상기에서 제조된 미립구들에 대해 제조예 1과 같은 방법으로 용출 시험을 수행하여 서방성을 분석하였고 그 결과를 시험 결과를 도 4 및 표 9에 나타냈다.
Time (hr) 비교예 4 비교예 5 비교예 6
MD-3 MD-4 MD-5
0 0 0 0
4 6.80±0.93 14.0±0.54 25.1±0.46
8 9.38±1.48 17.9±0.57 28.3±0.27
16 10.5±1.54 20.9±0.95 31.2±0.25
24 12.8±0.25 26.8±0.61 32.4±0.15
48 14.7±0.28 28.6±1.33 40.6±0.44
72 16.7±1.37 30.6±1.08 37.7±1.37
96 - - 42.2±0.54
120 - - 44.1±1.57
표 9 및 도 4에 의하면, 비교예 4 ~ 비교예 6의 미립구는 120시간에 약 44% 이하의 약물 방출성을 나타내어 1주일 서방형 방출에 방출에 적합하지 않았고, 약물(DSG)의 안정성 개선이 요구되었다.
제조예 3: 안정화제별 데소게스트렐 미립구 제조
<안정화제 선별>
안정성이 증진된 데소게스트렐 미립구 제조에 적합한 안정화제를 선별하기 위하여 표 10과 같은 조성으로 안정화제를 포함한 미립구용 조성물을 제조하여 필름 형태(thin film)로 제조하여 안정성을 시험하였다.
함량 (mg) 조성물 1 조성물 2 조성물 3 조성물 4
DSG 5 5 5 5
PLGA 50 50 50 50
Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPβCD) 58
Tocopherol - 36
BHA
(Butylated hydroxyanisole) 		- - - 36
구체적으로는 DSG 약물에 각 안정화제를 넣고 녹인 에탄올 용액과 PLGA를 녹인 DCM 용액을 혼합한 후, Nitrogen evaporator를 이용하여 건조한 후 필름 형태 (두께 50~100 ㎛)로 제조하였다.
제조된 필름은 각각 제조 직후와 항온항습 안정성 챔버에 30℃, 65% 중간가속 조건에서 8주간 보관하면서 안정성 분석을 수행하였다.
안정성 분석은 구체적으로는 희석용매 (Phosphate buffer solution pH 3.5 : 78% Acetonitrile의 1:1 혼합용매) 5ml에 각각의 필름 시료 전량을 첨가하여 진탕 혼합한 후 하기 표 11과 같은 조건으로 HPLC 방법을 이용하여 DSG의 정량 분석을 하였으며, 그 결과를 표 12과 도 5에 나타냈다.
기기 Thermo U3000
컬럼 C8, 4.6 * 100 mm, 3.5 μm
파장 215 nm
컬럼 온도 45 ℃
흐름속도 1.0 ml/min
주입 용량 10 μl
가동 시간 40 min
유동상 A: Phosphate buffer solution (pH 3.5)
B: 78% Acetonitrile
구배 0-40 min: 56-64% B
함량 (%) 조성물 1 조성물 2 조성물 3 조성물 4
초기 (initial) 91.45±4.95 102.04±1.38 93.82±4.97 97.32±3.39
2주후 47.33±5.13 85.96±3.30 57.42±6.60 62.77±1.78
4주후 23.59±1.64 85.64±1.80 43.27±1.33 53.64±4.23
8주 6.90±1.08 72.70±13.6 11.76±3.18 33.08±0.55
표 12 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 안정화제 중 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 (HPβCD)을 사용한 경우 중간가속 조건에서 8주 보관 후 DSG 변성이 방지되어 안정성이 확보되는 것을 확인할 수 있다.
<안정화제 배합 미립구 제조 및 배합비>
표 13과 같은 용량으로, HPβCD를 D.W 2ml에 첨가하여 혼합 및 소니케이션으로 30분 용해하여 수상을 제조하였다. 데소게스트렐(DSG)과 PLGA 503H (Evonik Ltd., Germany)을 디클로로메탄(DCM) 10 ml에 첨가하여 혼합 및 소니케이션으로 30분 용해하여 유상을 제조했다. 상기 수상과 유상을 혼합하여 12,000rpm으로 10초간 호모게나이저로 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 폴리비닐알코올 용액 (5% PVA in D.W) 100 ml을 1600 rpm으로 교반(stirring)하면서 Syringe pump를 이용하여 상기 혼합액을 2 ml/min으로 폴리비닐알코올 용액에 주입(drop)하면서 DCM이 휘발될 수 있도록 12시간동안 교반을 지속하여 미립구가 제조되도록 하였다. 그리고 나서 원심분리기(2000 rpm, 10 min)를 이용하여 제조된 미립구를 침전시켰다. 침전된 미립구를 여과(0.2μm PVDF membrane filter)한 후 D.W를 이용하여 세척하는 과정을 2회 반복한 후 실온에서 12시간 건조하여 미립구 제조를 완료하였다.
성분 MD-6 MD-10
mg mg
Inner water phase HPβCD
(DSG:HPβCD 몰비)		 705
(1:2)		 1058
(1:3)
D.W (ml) 2 2
Inner oil phase PLGA 600 600
DSG 75 75
총 (Solute) 1380 1733
제조된 미립구에 대해 제조 직후와 항온항습 안정성 챔버에 40℃, 75%의 가속 조건에서 8주간 보관하면서 상기와 같은 방식으로 안정성 분석 (HPLC 방법을 이용하여 DSG의 정량 분석)을 하였으며, 그 결과를 표 14와 도 6에 나타냈다.
　Components DSG
제형 DSG:HPβCD (mole) 2 주 4 주 8 주
MD-6 1:2 91.97±1.49 84.88±2.09 83.52±5.53
MD-10 1:3 90.28±6.05 88.83±1.56 88.40±1.61
표 14 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 안정화제인 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 (HPβCD)를 DSG에 대해 1:2 ~ 1:3의 몰비로 배합하여 제조된 미립구는 가속 조건에서 8주 보관 후에도 DSG 변성이 방지되어 안정성이 확보되는 것을 확인할 수 있다.
제조예 4: 서방형 데소게스트렐 미립구
<미립구 제조>
HPβCD 705 mg을 D.W 2ml에 첨가하여 혼합 및 소니케이션으로 30분 용해하여 수상을 제조하였다. 표 15와 같은 용량으로, 데소게스트렐(DSG)과 락틱과 글리콜릭의 비율이 상이한 PLGA 503H(50:50), 753H(75:25), 203H(100:0), 503(50:50) (Evonik Ltd., Germany)을 각각 디클로로메탄(DCM) 10 ml에 첨가하여 혼합 및 소니케이션으로 30분 용해하여 유상을 제조했다. 상기 수상과 유상을 혼합하여 12,000rpm으로 10초간 호모게나이저로 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 폴리비닐알코올 용액 (5% PVA in D.W) 100 ml을 1600 rpm으로 교반(stirring)하면서 Syringe pump를 이용하여 상기 혼합액을 2 ml/min으로 폴리비닐알코올 용액에 주입(drop)하면서 DCM이 휘발될 수 있도록 12시간동안 교반을 지속하여 미립구가 제조되도록 하였다. 그리고 나서 원심분리기(2000 rpm, 10 min)를 이용하여 제조된 미립구를 침전시켰다. 침전된 미립구를 여과(0.2μm PVDF membrane filter)한 후 D.W를 이용하여 세척하는 과정을 2회 반복한 후 실온에서 12시간 건조하여 미립구 제조를 완료하였다.
성분 비교예 7 실시예 3 비교예 8 비교예 9
MD-6 MD-18 MD-19 MD-20
mg mg mg mg
Inner
water
phase 		HPβCD 705 705 705 705
D.W (ml) 2 2 3 3
Inner
oil
phase		 PLGA
(락틱:글리콜릭)		 503H (50:50) 600 - - -
753H (75:25) - 600 - -
203H (100:0) - - 600 -
503 (50:50) - - - 600
DSG 75 75 75 75
DCM (ml) 10 10 10 10
총 (Solute) 1380 1380 1380 1380
<미립구 수득률, 봉입률 및 봉입효율>
HLPC 장비(Agilent 1200 HPLC system)를 사용하여 제조된 미립구에 봉입된 약물을 분석하고 미립구의 수득률, 봉입률, 봉입효율을 상기 계산식을 이용하여 산출하여 표 16에 나타냈다.
비교예 7 실시예 3 비교예 8 비교예 9
MD-6 MD-18 MD-19 MD-20
약물 DSG DSG DSG DSG
Yield (%) 38.4 38.0 37.9 34.4
Loading (%) 7.52±0.09 9.08±0.15 9.63±0.02 6.57±0.02
Encapsulation
efficiency(%)		 - 78.76±0.35 46.02±2.15 81.11±0.39
PLGA grade에 대한 수득률은 유사하였으며, 락틱/글리콜릭(Lactic/Glycolic) 비율이 높은 PLGA 배합 (MD-18 또는 MD-19)은 봉입률(Loading)이 1~1.5% 증가함을 확인할 수 있다.
<미립구 입자형태 및 미립구 입자크기>
SEM 장비 (Ultra Plus, Carl Zeiss)를 이용하여 미립구 입자의 형태를 관측하였고 그 결과 사진을 도 7에 나타냈다. MD-18과 MD-19의 미립구 표면에는 포어(pore)가 확인되었다. 이는 외상(outer phase)의 소수성(hydrophobic)이 증가하면서 내상(inner phase)의 친수성(hydrophilic) 용매가 더 빠르게 확산 배출 (diffusion out) 된 것에 기인하는 것으로 보인다.
또한 Mastersizer 3000E 장비를 이용하여 미립구의 입자크기 즉, Dv10, Dv50, Dv90를 즉정(습식 측정)하여 표 17에 나타냈다.
Dv10 (μm) Dv50 (μm) Dv90 (μm) Span
비교예 7 MD-6 2.53±0.01 7.98±0.03 23.47±1.08 2.62±0.12
실시예 3 MD-18 4.056±0.02 8.13±0.03 18.63±0.49 1.79±0.05
비교예 8 MD-19 3.76±0.00 7.12±0.01 12.90±0.20 1.28±0.02
비교예 9 MD-20 3.546±0.01 7.05±0.00 18.07±0.06 2.05±0.00
비교예 7의 미립구의 경우 입자크기 Dv90이 약 23 ㎛로 커서 마이크로니들에 사용하기 적합하지 않았다.
<용출 시험 - 서방성 시험>
상기에서 제조된 미립구들에 대해 제조에 1에서와 같은 방식으로 방출 시험을 수행하여 서방성을 분석하였고, 그 결과를 도 8 및 표 18에 나타냈다.
Time (hr) 비교예 7 실시예 3 비교예 8 비교예 9
MD-6 MD-18 MD-19 MD-20
DSG DSG DSG DSG
0 0 0 0 0
4 20.41±0.16 23.58±2.02 13.81±0.50 21.12±1.74
8 24.61±0.14 30.88±0.50 17.78±0.36 26.57±2.74
16 30.21±0.20 41.33±1.81 24.20±0.78 32.84±1.49
24 34.60±0.44 48.14±0.53 29.02±0.51 40.76±0.22
48 43.70±0.12 - 35.99±1.44 49.68±2.43
72 52.54±0.31 67.98±1.11 46.37±1.34 58.52±0.34
96 59.19±0.57 - 47.99±0.53 59.94±0.61
120 59.93±1.53 75.08±1.28 55.07±1.42 65.98±0.66
표 18 및 도 8에 의하면, 실시예 3의 미립구가 120시간에 약 75%의 약물 방출성을 보였고 1주일 서방형 방출에 방출에 적합하다고 판단된다.
미립구 표면의 포어(pore)의 영향으로 실시예 3의 미립구(MD-18)는 4시간 이후에 빠른 용출 프로파일을 보였고, 비교예 8의 미립구(MD-19)의 경우, 포어가 있음에도 락틱/글리콜릭 비율이 증가(hydrophobicity 증가)하여 지연된 용출 프로파일을 보였다.
상기와 같은 분석 결과, 본 발명의 서방형 프로게스테론 미립구는 프로게스테론 100 중량부에 대해 생분해성 고분자 700 ~ 900 중량부로 포함되고, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이 프로게스테론 : 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 몰비가 1 : 2 ~ 1 : 3이 되도록 포함되고, 생분해성 고분자는 글리콜릭(glycolic) : 락틱(lactic)의 비율이 1 : 2 ~ 4이고 제조시 교반이 1600 rpm 이상의 속도로 12시간 이상 진행되는 것이 적합하다는 것을 알 수 있다.
제조예 5: 피임 마이크로니들 제조
<마이크로니들 제조용 용액 제조>
실시예　2의 에티닐에스트라디올 미립구 및 실시예 3의 데소게스트렐 미립구 (도 9)를 사용하여 표 19에 나타낸 바와 같은 조성으로 마이크로니들 제조용 용액을 제조하였다:
함량(중량%) 실시예 4 실시예 5 실시예 6
에티닐에스트라디올 미립구
(실시예 2, ME-6)		 - 1.43 1.43
데소게스트렐 미립구
(실시예 3, MD-18)		 5.07 - 5.07
HA 25.50 26.48 25.12
Xylitol 5.67 5.88 5.58
D.W 63.76 66.21 62.80
합계 100.00 100.00 100.00
구체적으로는 미립구 (실시예 4는 119.23mg, 실시예 5는 32.40mg, 실시예 6은 MD-18 121.13mg과 ME-6 34.17mg)를 반응기에 투입한 후 정제수를 1500mg 투입하고 덩어리진 미립구가 없도록 볼텍싱 3분 및 소니케이션 2분 진행하였다. 반응기에 자일리톨 133.33mg을 투입하여 완전히 용해될 때까지 볼텍싱 3분 및 소니케이션 2분 진행하였다. 반응기에 히알루론산(HA; 소듐 히알루로네이트)를 600mg 투입하여 완전히 용해될 때까지 볼텍싱 5분 및 소니케이션 2분 진행한 후 감압하여 기포를 제거하여 마이크로니들 제조용 용액을 제조하였다.
<마이크로니들 제조>
상기에서 제조된 용액 0.2g을 각각 원형 패치 형상의 마이크로니들이 새겨진 PMDS 음각 몰드에 로딩하였다. 로딩이 완료된 몰드는 데시케이터에 넣고 감압하여 용액을 음각 몰드에 채워지게 한 후 압축공기를 사용하여 기포를 제거한 후 실온에서 16시간 건조한 후 완성된 마이크로니들을 몰드에서 분리하여 마이크로니들을 제조하였다. 제조된 마이크로니들의 사진 및 니들부의 사진을 도 10에 나타냈다.
필요에 따라 회수된 마이크로니들은 후면에 콜로이드 밴드 등을 부착하여 패치 형태로 사용성을 높일 수 있다.
도 10에 도시된 바와 같이, 실시예 4 ~ 6의 조성의 마이크로니들은 잘 형성되어 있고 니들부에 미립구가 봉입되어 있음이 확인된다.
시험예 1: 마이크로니들의 강도 및 약물함량 분석
<마이크로니들 강도>
제조예 5에서 제조된 실시예 4 내지 6의 마이크로니들 각각에 대하여, 만능재료 시험기(Instron 34sc-05)를 이용하여 시험 속도 0.1mm/s, 시험 종료 조건 : 100N으로 하여 압축강도를 측정하였다. 데이터 분석은 제조된 각각의 마이크로니들을 대상으로 하여 니들부 전체 길이 1/3이 되는 지점의 압축 변위에 해당하는 힘 값을 취하였고, 측정된 힘값/니들 개수 수식을 사용하여 마이크로니들 1개의 힘값을 산출하였다. 그 결과를 표 20에 나타냈다.
측정 항목 실시예 4 실시예 5 실시예 6
니들 압축 강도(N/니들) 0.14 0.12 0.21
표 20에 나타낸 바와 같이, 실시예 4~6의 마이크로니들은 피부 침투하기에 충분한 강도를 가졌다.
<마이크로니들 약물 함량 분석>
제조예 5에서 제조된 실시예 4 내지 6의 마이크로니들 각각에 대하여, HPLC(Agilient 1260 Infinity II Prime LC)를 사용하여 약물 함량을 분석하였다. 시료로는 각각의 마이크로니들을 50% ACN 수용액 1ml에 용해하여 사용하였다. 분석은 하기 표 21 (데소게스트렐) 및 표 22 (에티닐에스트라디올)와 같이 수행하였고, 그 결과를 표 23에 나타냈다.
Column YMC-Pack ODS-AQ / 250*4.6mm / 5um
Mobile Phase ACN : DW = 73 : 27
Flow rate 1.0mL/min
Detector DAD(205μm)
Run Time 35min
Column Temp. 50℃
Injection Volume 15μL
Sample solution 50% ACN aq.
Column Shiseido CAPCELL PAK C18 MG / 150*4.6mm / 5um
Mobile Phase ACN : DW = 1 : 1
Flow rate 1.0mL/min
Detector DAD(280μm)
Run Time 15min
Column Temp. 25℃
Injection Volume 25μL
Sample solution 50% ACN aq.
측정 항목 실시예 4 실시예 5 실시예 6
Desogestrel 함량(mg) 0.513 - 0.697
Ethinylestradiol 함량(mg) - 0.070 0.053
표 23에 나타낸 바와 같이, 마이크로니들에 미립구가 적합하게 봉입되어 있음이 확인된다.

Claims (14)

  1. 피임 마이크로니들용 미립구 조성물로,
    상기 조성물은 서방형 에스트로겐 미립구, 서방형 프로게스테론 미립구 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종을 포함하고,
    상기 서방형 에스트로겐 미립구는 에스트로겐 100 중량부에 대해 생분해성 고분자 400 ~ 600 중량부를 포함하여 이루어지고, 상기 생분해성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)글루코즈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 미립구 제조시 교반이 1600 rpm 이상의 속도로 12 시간 이상 진행되고, 미립구의 입자크기(Dv 90)가 20 ㎛ 이하이고, 미립구에서 120시간 이내에 에스트로겐의 70 ~ 80 중량%가 지속적으로 방출되고,
    상기 서방형 프로게스테론 미립구는 프로게스테론 100 중량부에 대해 생분해성 고분자 700 ~ 900 중량부를 포함하고, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HPβCD)을 프로게스테론 : 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 몰비가 1 : 2 ~ 1 : 3로 포함하고, 상기 생분해성 고분자로는 글리콜릭(glycolic) : 락틱(lactic)의 비율이 1 : 2 ~ 4인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)글루코즈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 미립구의 입자크기(Dv 90)가 20 ㎛ 이하이고, 미립구에서 120시간 이내에 프로게스테론의 70 ~ 80 중량%가 지속적으로 방출되는 것을 특징으로 하는, 피임 마이크로니들용 미립구 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올(ethinylestradiol)이고, 프로게스테론은 데소게스트렐 (desogestrel), 게스토덴(gestodene), 디에노게스트(dienogest), 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 노르에티스테론(norethisterone), 드로스피레논(drospirenone), 트리메게스톤(trimegestone) 및 디드로게스테론(dydrogesterone)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 피임 마이크로니들용 미립구 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 서방형 에스트로겐 미립구는 에스트로겐 100 중량부에 대해 생분해성 고분자 400 중량부를 포함하여 이루어지고, 상기 생분해성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA)인 것인, 피임 마이크로니들용 미립구 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 서방형 프로게스테론 미립구는 프로게스테론 100 중량부에 대해 생분해성 고분자 700 중량부를 포함하고, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HPβCD)을 프로게스테론 : 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 몰비가 1 : 2로 포함하는 것인, 피임 마이크로니들용 미립구 조성물
  5. 제 1항에 있어서, 서방형 프로게스테론 미립구의 생분해성 고분자로는 글리콜릭(glycolic) : 락틱(lactic)의 비율이 1 : 3인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA)인 것인, 피임 마이크로니들용 미립구 조성물
  6. 제 1항에 있어서, 서방형 프로게스테론 미립구는 미립구 표면에 포어(pore)가 형성되어 있는 것인, 피임 마이크로니들용 미립구 조성물.
  7. 제 1항에서, 상기 조성물은 서방형 에스트로겐 미립구만 포함하는 것인, 피임 마이크로니들용 미립구 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 서방형 프로게스테론 미립구만 포함하는 것인, 피임 마이크로니들용 미립구 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 서방형 에스트로겐 미립구 및 서방형 프로게스테론 미립구를 포함하는 것인, 피임 마이크로니들용 미립구 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한항에 따른 조성물로 제조된 피임 마이크로니들로,
    상기 마이크로니들은 일 방향으로 돌출된 니들부와 상기 니들부를 지지하는 매트리스층를 포함하는 것인, 피임 마이크로니들.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 니들부는 피부 내부로 삽입되었을 때 매트리스층으로부터 분리될 수 있는 것인, 피임 마이크로니들.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 마이크로니들은 몰드를 사용하여 제조되는 것인, 피임 마이크로니들
  13. 제 10항에 따른 마이크로니들을 포함하는 피임 마이크로니들 패치.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 피임 마이크로니들 패치는 1주일에 1회 사용하는 것인, 피임 마이크로니들 패치.
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