JP2002509107A - 麻酔剤の徐放性製剤 - Google Patents

麻酔剤の徐放性製剤

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ジン チュル チョー
ジョン ムーン リー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、麻酔剤の徐放性製剤に関するもので、より詳細には手術前後の患者、又は慢性癌患者等の痛みを和らげるために広く用いられている麻酔剤を生分解性高分子に含有させて微粒子の形態として製造し、麻酔剤が徐々に放出されるようにして薬物の持続的放出と同じ濃度を維持することができるようにし、特に上記作用によって麻酔剤を患部及び痛みのある所だけに投与することができる局所投与方法の提供、過多投与による毒性の除去及び各種の副反応を避ける麻酔剤の徐放性製剤に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、麻酔剤の徐放性製剤に関するもので、より詳細には手術前後の患者
、又は慢性癌患者等の痛みを和らげるために広く用いられている麻酔剤を生分解
性高分子に包接させて微粒子の形態として製造し、麻酔剤が徐々に放出されるよ
うにして薬物の持続的放出と同じ濃度を維持することができるようにし、特に上
記作用によって麻酔剤を患部及び痛みのある所だけに投与することができる局所
投与方法の提供、過多投与による毒性の除去及び各種の副反応を避ける麻酔剤の
徐放性製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
手術前後の患者、又は慢性癌患者等の患部から生ずる痛みを和らげるのに麻酔
剤が用いられているが、傷或いは患部の局所、又は局部周囲に長期間にわたって
投与するために、臨床的に注射針或いは注射器を用いて一定の時間間隔で投与し
ている。
【０００３】 上記患者の痛みが一日以上、即ち慢性の痛みがつづく時には、丸薬状態として
継続的に経口投与、又は注射ポンプ(infusion pump)に連結した留置カテーテル により長期間にわたって投与している。この投与方法には、麻酔剤の注入部分で
ある人体の周囲に、麻酔剤の局部的な高濃度と投与濃度の大きな変動により、神
経細胞と身体組織の不可逆的な損傷を負うという致命的な問題がある。さらに、
麻酔剤の注入方法についての大きな短所としては、患部及び痛み部位を麻酔する
ために、付近部位の全てを麻酔しなければならないし、麻酔剤が零次(zero-orde
r)放出がなくてパルス形態で注入されるので、過多投与による副作用が最も深刻
になるという問題がある。従って、上記方法により麻酔する最適な最大時間は6~
12時間に限定し、臨床では6時間を超えないことが常例である。また、ポンプを 用いる場合には、ポンプチューブとラインが厄介なものであるばかりでなく、患
者の挙動が不便な問題がある。さらに、患者が子供、挙動が不便な者或いは不具
者である場合には、その使用が極めて制限的になる。
【０００４】 上記麻酔剤の代表的な投与方法は、注射剤、軟膏剤、経口剤及び徐放性装置等
に大別される。全身麻酔時に注射系統が多く用いられているが、徐放性装置体系
は、注射や軟膏剤よりずっと長期間にわたって一定の調節された量の局部放出を
可能にする。
【０００５】 上記徐放性製剤は、1980年の半ばから研究されて来た。その代表的なものとし
ては、高分子マトリックスの拡散及び／又は分解により薬物の放出速度が調節さ
れる高分子マトリックスリポゾームと、麻酔剤からなる徐放性製剤が挙げられる
。この時に、薬物の放出パターンは高分子マトリックス、薬物の含有量、製造方
法及び微粒球、フィルム等のような最終形態に従って調節することができる。こ
の生分解性高分子を利用する徐放性製剤の一番大きな長所は、すべての薬物が放
出されても高分子マトリックスは患者の体内で徐々に生分解されるので、これを
除去するための再工程が必要ではないということである。
【０００６】 上記生分解性高分子を利用して麻酔剤に応用した他の具体的な例としては、メ
トキシフルラン(methoxyflurane)をリポゾームとレシチン微粒球に含有させて製
造したことが報告されている[Haynes et al., Anesthesiology, 63, 490-499(19
85)]。しかし、上記リポゾームとレシチンが人体内で数時間以内に早い速度で分
解、又は白血球の食菌作用によって分解されるので、麻酔剤の徐放性化を３日以
上にすることが難しいという問題がある。また、他の例としては、上記と類似な
脂質(Lipid)を使用した局所の徐放性麻酔剤が開示されていたが、この発明も上 記した問題により使用上の制限が多いという問題がある[米国特許第5,188,837号
]。
【０００７】 また、ポリ乳酸微粒球にブピバカイン(bupivacaine)を含有させて製造した局 所型麻酔剤の徐放性製剤が報告されている[Wakiyama et al., Chem. Pharm. Bul
l., 30, 3719-3727(1982)]。このポリ乳酸微粒球は、上記脂質系よりも生分解能
をほぼ一年以上に発揮することができたが、局所的に炎症が発生する問題がある
。さらに、ポリ無水物を高分子マトリックスとしてジブカイン(dibucaine)を混 合させた後、圧縮成形により徐放性製剤を製造する方法が開示されている[Berde
et al., 1990 Annual Meeting, Am. Soc. Anesthesiologists, 73 : A776 (Sep
t. 1990)]。しかし、上記徐放性製剤は、初期のバルク生分解に起因する初期の バースト効果が酷く観察された。さらに、しばしば感染を誘発させ、移植した周
囲に漿液物質或いはフィブリンのカプセル化が生成されて神経隣接部位に深刻な
問題が惹起されて望ましくない。
【０００８】 また、他の例としては、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体を利用してブピバカ イン (bupivacaine)を含有する生分解性微粒球を製造して局所麻酔することが報
告されている[WO 95/09613]。しかし、上記共重合体は、初期の低い薬物含有率(
initial drug content)により薬物の損失が多く、徐放性が最大３日にすぎない という問題がある。さらに、上記と類似にエチドカイン(etidocaine)、テトラカ
イン(tetracaine)、リドカイン(lidocaine)、キシロカイン(xylocaine)及びこれ
らの塩化物も生分解性高分子を利用して徐放性製剤化を図っているが[WO 94/052
65]、上記した問題を解決することが必要な実情である。
【０００９】 さらに、高分子化されたプロドラッグ(prodrug)を利用したベンゾカイン(benz
ocaine)及びプロカイン(procaine)の徐放性化を図る例がある[M. Kolli et al.,
Int. J. Pharm., 81, 103-110(1992)]。しかし、上記徐放性製剤も実際の力価 に達していないという問題がある。
【００１０】 また、経口投与用のモルフィン製剤がMST Continus?という商標で商業化され ているが、上記製剤は、その疎水性マトリックス内に親水性顆粒システムを含ん
でいる [J. Alvarez-Fueutes et al., Int. J. Pharm., 139, 237-241(1996)]。
上記モルフィンの生分解性高分子に包接させて微粒球を製造して徐放性化を実現
したが、上記徐放性製剤もやはり48時間以内という短期間の徐放化が可能である
にすぎないという問題がある[E. Polard et al., Int. J. Pharm., 134, 37-46,
(1996)]。
【００１１】 一方、上記引用例として挙げられている麻酔剤、即ちメトキシフルラン(metho
xyflurane)、ブピバカイン(bupivacaine)、ジブカイン(dibucaine)、ベンゾカイ
ン(benzocaine)、プロカイン(procaine)、モルフィン(morphine)、エチドカイン
(etidocaine)、テフラカイン(tefracaine)、リドカイン(lidocaine)、キシロカ イン(xylocaine)、キシラジン(xylazine)、ケタミン(ketamine)等に見られる最 大短所は、完全な麻酔ができず高血圧、低血圧、むかつき、嘔吐、掻痒症、紅斑
及び頭痛などが随伴するという問題である。従って、 上記麻酔剤にかかわる問 題を改善するために、今ではモルフィンより薬効が約80〜300倍も高く、特にカ ルフェンタニール(carfentanil)より薬効が約7.8 × 103倍も強く、現在用いら れている麻酔剤の中で副作用が一番少ないもの[R. R. Watson, Drugs of Abuse
and Neurobiology, 69-83, 1992, CRC, Boca Raton, FL]として知られているフ ェンタニール(fentanyl)系を合成して使用している[米国特許第3,141,823号、19
64]。しかし、上記製剤の投与方法は、主に注射経路だけにより行っている。上 記した徐放性製剤としては、経皮投与剤(Duragesic（商標）, Alza Co., USA)だ
けが開発されている。従って、上記薬物は、皮膚を通ずる薬物の投与量を正確に
調節することができないし、麻酔効果が相当に減少することにより多くの患者が
痛みを訴えるという問題がある。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
このような研究の一環として、本発明者らは、生分解性高分子を利用した徐放
性医薬品の製剤化方法を、日本脳炎ワクチンの徐放性製剤[大韓民国第96-29789 号(1996年 7月23日)]及びAZTの徐放性製剤[大韓民国出願番号第97-31100号、(19
97年7月4日)]等を応用する研究を行う時に、上記麻酔剤であるフェンタニール系
に最も適合する生分解性高分子を特定して徐放性製剤を発明するに至った。特に
、本発明者らは、人体内で一定期間にわたって分解される生分解性高分子内に麻
酔剤を含有させて人体内へ投薬すれば、生分解性高分子が生分解されて麻酔剤が
徐々に、また持続的に放出されるので、血漿内での麻酔剤の濃度を一定に、また
最小に調節することができるばかりでなく、局所患部へ薬物が持続的に放出され
て患者の痛みが減少することを見出して本発明を完成した。
【００１３】 従って、本発明は、麻酔剤を投与することにおいて、過量服用或いは過小服用
による副作用、及び従来の製造方法に従う初期のバースト効果、即ち１次放出で
はない完全な0次放出を得ることができる麻酔剤の徐放性製剤を提供することに その目的がある。
【００１４】
【発明の実施形態】
本発明は、フェンタニール(fentanyl)系麻酔剤が生分解性高分子中に含有され
ている麻酔剤の徐放性製剤をその特徴とする。
【００１５】 本発明をさらに詳細に説明すれば次の通りである。 本発明は、フェンタニール(fentanyl)系麻酔剤に生分解性高分子が均一に含有
されているばかりでなく、一定である大きさの微粒子からなっているので、初期
のバースト効果がなく、麻酔剤の放出を患部状態に従ってプログラム化が可能で
あり、また人体内へ投与された上記高分子は人体内で生分解されるので、除去工
程が不必要であるという新たな麻酔剤の徐放性製剤を特徴とする。
【００１６】 先ず、本発明に適用することができる麻酔剤はフェンタニール(fentanyl)系で
あり、その例としては、フェンタニール(fentanyl)、ベンジルフェンタニール(b
enzylfentanyl)、α-メチルフェンタニール(α-methylfentanyl)、ρ-フルオロ フェンタニール(ρ-fluorofentanyl)、3-メチルフェンタニール(3-methylfentan
yl)、アセチル-α-メチルフェンタニール(acetyl-α-methylfentanyl)、α-メチ
ルアクリルフェンタニール(α-methylacrylfentanyl)、α-メチルチオフェンタ ニール(α-methylthiofentanyl)、β-ヒドロキシフェンタニール(β-hydroxyfen
tanyl)、β-ヒドロキシ-3-メチルフェンタニール(β-hydroxy-3-methylfentanyl
)、3-メチルチオフェンタニール(3-methylthiofentanyl)、チオフェンタニール(
thiofentanyl)、テニルフェンタニール(thenylfentanyl)、スフェンタニール(su
fentanil)、カルフェンタニール(carfentanil)、ロフェンタニール(lofentanil)
及びアルフェンタニール(alfentanil) 、これらの塩化物、ブロム化物、アセテ ート、クエン酸塩及び硫酸塩が挙げられ、その中から選ばれた１種以上のものを
使用することができる。これは従来用いられて来た麻酔剤とは異なり、従来の方
法に従って生分解性高分子に含有させることが難しいので、長期間にわたって薬
効を発揮する徐放性製剤化が難しかった。しかし、本発明では後に述べる特徴を
有する新たな生分解性高分子を使用して上記問題を改善することが可能である。
【００１７】 本発明は、上記した特徴を有する麻酔剤の新たな包接物として、特定の生分解
性高分子を選んだものと長期間にわたって0次徐放性を得ることができるように 微粒球粒子の大きさ及び分子量を限定することにその特徴があり、本発明によっ
て選ばれた生分解性高分子は人体に全く無害であるだけでなく、望ましい一定期
間内に生分解される特性を有している。
【００１８】 本発明によって麻酔剤包接物として使用される生分解性高分子としては、アル
ブミン、コラーゲン、ゼラチン、フィブリノーゲン、カゼイン、フィブリン、ヘ
モグロビン、トランスフェリン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ヘパリン、
コンドロイチン、ケラチン硫酸塩、アルギン酸、でん粉、デキストリン、デキス
トラン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、 乳酸―グリコール酸共重合体、ポリヒ ドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリ無水物及びポリアルキルシアノアクリ
ル酸塩等が挙げられる。これらを適用して従来の生分解性高分子包接物から問題
になった正確な生分解期間の調節にかかわる問題を克服することができる、より
改善された効果を得ることになる。
【００１９】 特に、上記生分解性高分子は、その分子量が5,000〜1,000,000 g/moleの範囲 にあることが望ましいが、分子量が5,000未満であれば生分解期間が極端に短く て本発明が要求する徐放性製剤の効果が得られないし、分子量が1,000,000を超 えれば生分解期間が極めて長くなるという問題があって望ましくない。
【００２０】 本発明による麻酔剤の徐放性製剤は、スラブ (slab), ビーズ、ペレット、微 粉末、微粒球、微少カプセル、フィルム又はペーストの形態として使用すること
ができる。
【００２１】 本発明による麻酔剤の徐放性製剤は、上記した生分解性高分子を使用して通常
の製造方法により微粒子形態として製造するが、上記麻酔剤の徐放性製剤の製造
方法としては、乳化内の溶媒蒸発法(O/W、W/O、O/O及びW/O/W 乳化内の溶媒蒸発
)、非溶媒付加或いは溶媒分離法による相分離方法、界面重合法、また噴霧乾燥 法等を使用することができる。そのなかで、乳化内の溶媒蒸発法を使用すること
が一番望ましい。
【００２２】 本発明による麻酔剤の徐放性微粒球製剤を製造する一例としては、乳化内の溶
媒蒸発法を利用した製造方法を具体的に説明すれば次の通りである。
【００２３】 先ず、生分解性高分子を有機溶媒に溶かして0.5〜30W/V%の溶液を製造する。 この時、溶媒の例としては、塩化メチレン、アセトニトリル、クロロホルム、ジ
オキサン、ホルムアミド及びアセチルアミドの中から選ばれた１種以上のものを
使用することができる。
【００２４】 上記から製造された30〜99.99重量%の生分解性高分子に0.01〜70重量%の麻酔 剤が含まれるように添加し、超音波混合機或いはホモジナイザーにより溶液或い
は分散状態として製造する。ここで、麻酔剤の含量が0.01重量%未満であれば、 麻酔剤の濃度が極端に低くて薬物機序の発現が難しくなる。その反面、30重量% を超過すれば、初期の放出が極端に多くなり、過多放出による副作用と非経済的
な問題が発生して望ましくない。
【００２５】 上記溶液を乳化剤の濃度が0.01〜10W/V%として溶解された他のオイル相に添加
した後、有機溶媒を除去するために10〜50℃、300〜20,000rpmで１〜24時間にわ
たって攪拌する。この時、乳化剤の例としては、ポリビニルアルコール、ドデシ
ル硫酸ナトリウム及びポリエチレンオキシドの中から選ばれた１種以上のものを
使用することができるし、スパン、ツイン、ブリズ、プルロニック等の商品名で
市販されるものも使用することができる。また、攪拌速度及び攪拌時間は、微粒
子の大きさを調節することに非常に重要な変数であるので、必要に応じて適切に
調節しなければならない。
【００２６】 終りに、上記溶液内で麻酔剤を含んでいる微粒子を超遠心分離器及びフィルタ
により回収し、これらを常温乾燥及び冷凍乾燥のような方法により乾燥させて最
終の微粒子を得ることができる。
【００２７】 この時、最終の微粒子の大きさは、直径が0.1μｍ〜20mmとして製剤化するこ とが望ましい。その理由としては、微粒子の大きさが0.1μｍ未満であれば徐放 性の調節、即ち初期のバースト効果等の問題を解決することができない。その反
面、20mmを超過する場合には、人体内への投与の際にいくつかの問題があって望
ましくない。
【００２８】 上記微粒子の大きさを調節することは、上記麻酔剤の生分解性高分子を混合し
た乳化溶液と乳化剤の分散されている他のオイル相とを混合する際の攪拌速度、
用いられる生分解性高分子の分子量、生分解性高分子の溶媒に対する濃度等によ
り可能であり、これは当業者によく知られている公知技術である。
【００２９】 また、本発明による他の麻酔剤の徐放性製剤の形態としては、上記生分解性高
分子を使用して通常の製造方法によりペレット状態として製造することができる
が、これらの製造方法を具体的に説明すれば次の通りである。
【００３０】 粉砕状態或いは粉末状態である30〜99.99重量%の上記生分解性高分子に0.01〜
70重量%の麻酔剤が含まれるように添加し、これらをミキサ(mixer)で完全に均一
に混合する。これらの高分子加工用のニーダ或いはスクリューの装着された射出
機により直径が１mmである鋳型を通じて150〜250℃の範囲で溶融し、射出させる
。これらを空気中で冷却させて長さを１mmに切断すれば、最終のペレット状態で
ある麻酔剤の局所徐放性製剤を得ることができる。この時、最終のペレットの直
径は50μｍ〜10mm、長さが50μｍ〜10mmとして製剤化することが望ましいが、そ
の理由は上記微粒球の場合と同じであるからである。
【００３１】 本発明による他の麻酔剤の徐放性製剤の形態としては、上記生分解性高分子を
使用して通常の製造方法によりフィルム状態として製造することができるが、こ
れらの製造方法を具体的に説明すれば次の通りである。
【００３２】 上記生分解性高分子を有機溶媒に溶かして0.5〜30W/V%の溶液を製造する。こ の時、溶媒の例としては、塩化メチレン、アセトニトリル、クロロホルム、ジオ
キサン、ホルムアミド及びアセチルアミドの中から選ばれた１種以上を使用する
ことができる。30〜99.99重量%の生分解性高分子に90〜0.01重量%の麻酔剤が含 まれるように添加し、超音波混合機或いはホモジナイザーにより溶液或いは分散
状態として製造する。
【００３３】 これらの溶液をドクタナイフの設けられたフィルム製造機に厚さが0.5μｍ〜1
0mmであるフィルムを製造し、これらの溶液を非溶媒に含浸し、乾燥させて適当 な大きさに裁断すれば、最終の麻酔剤の徐放性製剤をフィルムとして得ることが
できる。
【００３４】 本発明による麻酔剤の徐放性製剤は、上記生分解性高分子を使用して通常の製
造方法によりペースト状態として製造することができるが、これらの製造方法を
具体的に説明すれば次の通りである。
【００３５】 上記生分解性高分子を有機溶媒に溶かして0.5〜80W/V%のペーストを製造する 。この時、溶媒としては、上記方法によって微粒球及びフィルムの製造する時に
用いられる有機溶媒をすべて使用することができる。この生分解性高分子に本発
明の麻酔剤を0.01〜70重量%として含まれるように添加し、ペースト状態で均一 に分散されるように超音波混合機或いはホモジナイザーを使用する。このペース
トされたものは注射器により患部に直接に投与することができる。上記麻酔剤の
局所徐放性製剤をペースト状態として製造する方法は、通常の当業者によく知ら
れている公知技術により製造することができる。この時、生分解性期間及び麻酔
剤の徐放性パターンは、用いられる生分解性高分子の分子量、生分解性高分子の
溶媒に対する濃度、麻酔剤と生分解性高分子とを混合した乳化溶液を製造する際
の乳化剤の濃度等の調節によって可能である。
【００３６】 本発明により製造された麻酔剤の徐放性製剤の形態による投与方法は、微粒球
、微粉末、微小カプセル等は患部周囲の皮下に適切なゲージの注射により可能で
あり、フィルム、スラブ(slab)及びビーズのようなものは、手術する時に患部周
囲に直接に移植により投与し、ペレットは套管針(trochar)により、またペース トは皮下に注射により投与することができる。 本発明を次の実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は、これらに
限定されるものではない。
【００３７】 実施例１ 乳酸とグリコール酸を75：25の重量比率で混合した後、170℃と100rpmの条件 下で40時間にわたって熱重合して共重合体を製造した。このように乾燥された共
重合体 (以下、"PLGA75"という)の分子量をゲル透過クロマトグラフィー(Gel Pe
rmeation Chromatography)を利用して分析した結果、25,000であった。
【００３８】 製造された0.4gのPLGA75を8mlの塩化メチレンに均一に溶解させ、これを0.05g
のクエン酸フェンタニール(FC、初期の薬物含有率; 5%、10%、20%及び50%)と混 合してから40Wの超音波混合機を30秒間使用して溶液を製造した。スパン80が0.0
5 W/V%ほど溶かした鉱物オイル相にすぐ注いで250rpmで攪拌した後、溶液内に含
まれている塩化メチレンを除去するために、25℃で３時間にわたって250rpmで継
続して攪拌した。
【００３９】 つづいて、遠心分離器により3000rpmで15分間攪拌して上記溶液内に含まれて いるFC/PLGA75 微粒子を集めた。このように集めた微粒子をヘキサンで洗浄・乾
燥させて微粒子大きさ分析器(Coulteur counter)により分析した結果、大きさが
45±7μm であるFC/PLGA75 微粒子を得た。 これらの生分解性微粒子を、37℃のPBS溶液内で薬物の放出量を実験した。そ の結果を図１に示す。
【００４０】 実施例２ 分子量が15,000である0.8gのポリヒドロキシ酪酸(PHB)を8mlのクロロホルムに
溶解させ、この溶液を0.2gのベンジルフェンタニール(BF)と混合してから40Wの 超音波混合機により溶液を製造した。以下、上記実施例１と同様な方法により行
った。 このように集められたBF/PHB微粒子を、上記実施例１と同様な微粒子大きさ分
析器(Coulteur counter)により分析した結果、大きさが270±35μmであるBF/PHB
微粒子を得た。
【００４１】 実施例３ 分子量が27,000である1.2gのポリカプロラクトン(PCL)を8mlのジオキサンに溶
解させ、この溶液を0.3gのスフェンタニール(SF)と混合してから40Wの超音波混 合機により溶液を製造した。 以下、上記実施例１と同様な方法により微粒子を得て分析した結果、大きさが
73±20μmであるSF/PCL 微粒子を得た。
【００４２】 実施例４ 20%チオフェンタニール(TF)を含んでいる1.0W/V%のアルギン酸溶液を、噴霧器
(air-atomizer、Turbotak社)により濃度が1.5 W/V%である塩化カルシウム水溶 液に噴霧して架橋反応させ、これをポリリシン(PL)でコーテッングした。 以下、上記実施例１と同様な方法により微粒子を得て分析した結果、大きさが
47±13μmであるTF/PL 微粒子を得た。
【００４３】 実施例５ 乳酸とグリコール酸を50：50の重量比率で混合した後、165℃と150rpmの条件 下で24時間にわたって熱重合して共重合体を製造した。このように乾燥された共
重合体 (以下、"PLGA50"という)の分子量をゲル透過クロマトグラフィー(Gel Pe
rmeation Chromatography)を利用して分析した結果、12,000であった。 製造さ
れた0.5gのPLGA50を6mlのジオキサンに均一に溶解させ、これを0.1gの β-ヒド ロキシフェンタニール(HF)と混合した。 以下、上記実施例１と同様な方法によ りHFを含んだ微粒子を得、 HF/PLGA50 微粒子を分析した結果、大きさが87±16 μmの範囲を示した。
【００４４】 実施例６ 0.1mgのフェンタニールを、グルコース(0.5%)、デキストラン(70%)及びクエン
酸( 0.05%)を含んだ10mlの水溶液に加え、900rpmで攪拌しながら、単量体として
2mlのヘキシルイソシアノアクリレートを５時間にわたって反応器内に加えて大 きさが2.3±0.7μmである微粒子を製造した。
【００４５】 実施例７ 上記実施例１により製造された200gのPLGA75を粉末として製造した後、1gのFC
(初期の薬物含有率; 1%、2.5%、5%及び10%)を添加してから完全に混合した。こ
れを、直径が0.5mmのダイを装着したブラベンダー(Brabender; Plasti-Corder R
EO6 type)により170℃で射出成形させ、長さが0.5mmの大きさに切断してペレッ トを製造した。これらの生分解性ペレットを、37℃のPBS溶液内でFC薬物の放出 量を実験し、その結果を図２に示す。
【００４６】 実施例８ 上記実施例１により製造された６gのPLGA75を、8gのジメチルスルホキシドに 均一に溶解させて0.5gのFCと混合した。この時、混合を完全にするために、0.05
W/V%のスパン80を添加してからホモジナイザーにより粘度が230cpであるペース トを製造した。
【００４７】 実施例９ 上記実施例５により製造された50gのPLGA50を、100mlの塩化メチレンに均一に
溶解させた後、20gのアルフェンタニール(AF)を0.05W/V%のツインに添加して均 一に分散させた。これをオーブン内で75℃、24時間にわたって塩化メチレンを蒸
発させてAFの含まれたPLGA50の塊を得た。これを粉砕機により粉末化した後、50
μｍの分子ふるいを利用して50μｍ以下である粉末を得た。
【００４８】 実施例１０ 分子量が25,000g/moleである0.8gのポリ無水物を80mlのジオキサンに溶解させ
、この溶液を0.02gのロフェンタニール(LF、初期の薬物含有率; 5%、10%、20%及
び50%)及び0.001gのスパン80に混合した後、40Wの超音波混合機を30秒間使用し て溶液を製造した。これをドクタナイフの装着された切断機により最終の厚さが
0.7mmであるフィルムを製造した。 これらの生分解性フィルムを、37℃のPBS溶液内でLF薬物の放出量を実験し、 その結果を図３に示す。
【００４９】
【発明の効果】
上に述べたように、図１は、本発明の実施例による麻酔剤の徐放性製剤におい
て、一日から約２か月以上までほぼ0次(zero-order)に達する放出を示し、手術 前後或いは癌等のような慢性的な痛みを有する患者を治療するのに理想的な薬物
であることを示している。 従って、本発明による麻酔剤の徐放性製剤は、従来のものとは異なり麻酔剤に
適合する生分解性高分子を選択的に使用して製剤化することにより、麻酔剤の過
多投与による毒性と、その他、悪心、嘔吐、頭痛、高血圧、低血圧、痒い、紅斑
等のような各種の副作用を避けることができ、患者局部の麻酔状態に応じて麻酔
剤/生分解性高分子製剤を予めプログラム化して患者ごとに必要な薬物投与量に 従って局所的に望ましい形態、また望ましい期間に調節して徐放性投与が可能で
あり、従来の徐放性製剤に比べて初期の薬物含有率を高めることができるので、
より長期間の麻酔効果を発揮することができる。さらに、薬物伝達体として使用
される生分解性高分子は、体内で自然に分解・吸収され、優れた薬効を有するフ
ェンタニール系有効成分を経口投与ばかりでなく、他の投与方法により投薬が可
能であるように改善させる長所がある。 また、本発明による麻酔剤の徐放性製剤は、他の薬物への応用等のように産業
的に広く用いられる有用な効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】 クエン酸フェンタニールと生分解性高分子からなる微粒球において、初期の薬
剤含有率に対する徐放性放出を示すグラフであり；
【図２】 クエン酸フェンタニールと生分解性高分子からなるペレットにおいて、初期の
薬剤含有率に対する徐放性放出を示すグラフであり；
【図３】 クエン酸フェンタニールと生分解性高分子からなるフィルムにおいて、初期の
薬剤含有率に対する徐放性放出を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/70 Ａ６１Ｋ 9/70 47/30 47/30 Ａ６１Ｐ 23/02 Ａ６１Ｐ 23/02 (72)発明者 チョー ジン チュル 大韓民国 チュンラブック−ドー 560− 102 チュンジュー−シ ワンサン−ク ジューングノーソン−ドン ２−カ 551 −18 (72)発明者 リー ジョン ムーン 大韓民国 チュンラブック−ドー 560− 280 チュンジュー−シ ワンサン−ク ピュングーワ−ドン 696 コロン アパ ートメント ８−301 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA29 AA31 AA61 AA67 AA71 AA94 BB01 EE13 EE24 EE30 EE36 EE37 EE38 EE41 EE42 EE43 EE48 FF31 4C086 BC21 MA02 MA05 MA28 MA32 MA36 MA38 MA41 MA43 NA12 ZA04 ZA21

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 フェンタニール(fentanyl)系麻酔剤を生分解性高分子に含有させ
    てなる麻酔剤の徐放性製剤。
  2. 【請求項２】 30〜99.99重量%の生分解性高分子と0.01〜70重量%のフェンタニ ール(fentanyl)系麻酔剤からなることを特徴とする請求項１記載の麻酔剤の徐放
    性製剤。
  3. 【請求項３】 上記フェンタニール(fentanyl)系麻酔剤が、フェンタニール、ベ
    ンジルフェンタニール、α-メチルフェンタニール、α-メチルアクリルフェンタ
    ニール、α-メチルチオフェンタニール、β-ヒドロキシフェンタニール、β-ヒ ドロキシ-3-メチルフェンタニール、3-メチルチオフェンタニール、チオフェン タニール, テニルフェンタニール、スフェンタニール、カルフェンタニール、ロ
    フェンタニール及びアルフェンタニール、これらの塩化物、ブロム化物、アセテ
    ート、クエン酸塩及び硫酸塩からなる群から選ばれた１種以上であることを特徴
    とする請求項１或いは２記載の麻酔剤の徐放性製剤。
  4. 【請求項４】 上記生分解性高分子が、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、フ
    ィブリノーゲン、カゼイン、フィブリン、ヘモグロビン、トランスフェリン、キ
    チン、キトサン、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、ケラチン硫酸塩、
    アルギン酸、でん粉、デキストリン、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコール
    酸、乳酸―グリコール酸共重合体、ポリヒドロキシブチル酸、ポリカプロラクト
    ン、ポリ無水物及びポリアルキルシアノアクリル酸塩の中から選ばれた１種以上
    であることを特徴とする請求項１或いは２記載の麻酔剤の徐放性製剤。
  5. 【請求項５】 上記製剤の形態が、スラブ、ビーズ、ペレット、微粉末、微粒球
    、微少カプセル、フィルム又はペーストであることを特徴とする請求項１記載の
    麻酔剤の徐放性製剤。
  6. 【請求項６】 上記製剤が、直径0.1μm〜20mmの範囲にある微粒子であることを
    特徴とする請求項１記載の麻酔剤の徐放性製剤。
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