JP2007518780A - マイクロ粒子の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
マイクロカプセル化の一般的に用いられる方法である乳化/溶媒蒸発法を最適化し、この最適化された方法を他の改良放出ポリマーに適用することにした。
工程1では、(医薬が分散するか、または優先的に溶解する)適当な溶媒にポリマーを溶解する。この溶媒は「内部相」としても知られる。次に、医薬とポリマーの溶液を、エマルジョンの安定性を向上させる界面活性剤を通常含む非溶媒(または「外部」)相中に乳化させる。
(工程2が達成されたら)工程3では、粒子を凝固し、ろ過により分離して、きれいにすることができる。
RSは粒子から医薬の放出を延長するように明らかに意図されているが、実際は医薬の100%が1時間以内に放出される。従って、この処方物は即時放出処方物(この定義は45分以内に70%放出である)として挙動する。
大きさのマイクロ粒子を形成することにより向上した医薬溶解速度を得ることができるという驚くべき発見をした。特に、100μm以下、好ましくは20〜60μm、最も好ましくは30〜50μmの中位径を有するマイクロ粒子が本発明の方法により作ることができることを見出した。
80の組み合わせを含まない。
非依存性の放出を可能とするポリマーであってよい。ポリマーの好ましい種類の具体例はアクリル系ポリマー(メタクリレート等)、セルロース系ポリマーまたはポリビニル系ポリマーである。「系」とは、ポリマー鎖の一部(好ましくは実質的な部分)が当該基を含むことを意味する。
造方法において、ソルビタンジオレエートが前記エマルジョンを安定化させるために用いられることを特徴とする生物活性物質と媒体を含むマイクロ粒子の製造方法が提供される。
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スパン 85を界面活性剤として使用する予備実験を実施して溶媒混合物の選択を最適化した。アセトンとエタノールまたはメタノールとの異なる比率の30mL混合物が試みられ、おそらく低い沸点およびポリマーEudragit S100に対する低い親和性によるメタノールの速い蒸発のために、アセトン/メタノール混合物がアセトン/エタノールよりもよく働くことがわかった。メタノールを単独で使用した場合、大きく、中空で時々割れた粒子が作られた。アセトン単独ではマイクロ粒子が作られなかった。アセトンの比率を高めると大きさが減少したが、凝集度を高めるように思われた。20mLアセトン/10mLメタノールは、SEM分析により判断して最適の溶媒混合物であり、これを将来の実験に用い、界面活性剤を変えることとした。
ーラーの頭上式のプロペラー攪拌を用いて試した。
S100ポリマーを溶解した。これらの実験ではマイクロ粒子の形成のみを調べることを意図したので、医薬は加えなかった。攪拌と溶媒蒸発を一晩進行させて、翌日、生成物をガラスろ過器を用いる減圧ろ過で集め、3回それぞれ50mlのヘキサンで洗浄して残留する流動パラフィンを除去し、真空オーブンで24時間乾燥した。
8.6)、ブリジ(Brij) 92(HLB 4.9)、ブリジ 52(HLB 5.3)およびソルビタンセスキオレエート(アラセル 83)(HLB 3.7)。
<比較例1:スパン界面活性剤の使用>
スパン 85を界面活性剤として使用した場合、Eudragit S100は光学顕微鏡で見たときに凝集粒子を作るように思われた。SEMの分析により、おそらく溶媒蒸発中の粒子の凝集に由来する半形成の凝集粒子の存在が確認された(図1を参照)。スパン 85は分離マイクロ粒子の形成を可能にするように十分にエマルジョンを安定化しないと結論付けることができる。
次に、適当なHLB値を有する2種類のブリジ(HLB 5.3を有するブリジ 52およびHLB 4.9を有するブリジ 92)を試みた。ブリジ 52は室温でロウ状の固体で、ブリジ 92は液体である。ブリジ 52および92は1%、2%および3%の濃度で試みた。
界面活性剤(アラセル 83)をシステムに1%、2%および3%の濃度で導入した(図3A、3Bおよび3Cを参照)。アラセル 83は、スパンと類似する、3.7のHLB値を有するソルビタン脂肪酸エステルであり、ソルビタンモノオレエートとソルビタンジオレエートの等モル混合物である。すべての濃度において、それはマイクロ粒子の外見に劇的な効果を有し、球形で、非凝集で、非多孔性の粒子を必要とされるサイズ範囲で作った。また、試料は単分散であるように見えた。
目的: 約3.7の共同HLBを有する多様な界面活性剤を用いるマイクロ粒子の形成を調べる。
方法: 14.4%のツイーン 80と85.6%のスパン 85との混合物および56.5%のスパン 80と43.5%のスパン 85との混合物を流動パラフィンに1%の濃度で加えた。両混合物ともアラセル 83と同じ3.7のHLB値を有する。乳化/溶媒蒸発法は前と同じように実施した。
結果: 粒子のSEMを以下の図4Aおよび4Bに示す。
結論: 3.7の共同HLBを有する2種類の界面活性剤の混合物はエマルジョンを安定化して、許容される形態のマイクロ粒子の生産を容易にできるように思われる。
提案されたマイクロカプセル化法はEudragit L100、およびL100とS100との混合物にも使用することができる。
目的: アラセル 83を使用してEudragit L100および混合Eudragit L/S100のマイクロ粒子を作る。
方法: 3gのEudragit L100、およびEudragit L100とS100の1:1の3gの混合物を前と同じように30mLのアセトン/メタノール1:1に溶解し、1%のアラセル 83を含有する200mlの流動パラフィンに乳化した。
結果: 両方の場合で、Eudragit S100粒子に匹敵する優れた形態の粒子が形成された(図5を参照)。pH6.0〜6.8で医薬を放出するマイクロ粒子を作り出すことはこれで可能にちがいない。
次のステップにおいて、スパン 85が界面活性剤として使用された場合に最もよく働いた溶媒混合物を試みた。
目的: 乳化/溶媒蒸発法により作られたEudragit S100マイクロ粒子の形態に対する内部相溶媒の効果を研究する。
方法:
3gのEudragit S100をアセトンとメタノールかエタノールとの異なる混合物に溶解すること以外は以前と同じように実験を行なった。200mL流動パラフィン中の1%のアラセル 83を外部相として使用した。使用される溶媒組成を下記の表に示すが、これらの組成はスパン 85を流動パラフィンに使用した予備実験から決定され、ここで本発明者らは1:1〜5:1の範囲のアルコール/アセトンの溶媒組成が最適であって、マイクロ粒子の形態に影響を与えうること、アセトン/メタノール混合物がアセトン/エタノールよりも効果的であることを発見した。
結論: 上記実験の結果から、アセトンとメタノールかエタノールとの多様な組合せが優れた形態を有するEudragit S100マイクロ粒子の形成を可能とした。溶媒の選択はマイクロ粒子の形態にほとんど影響を持たない。これは、界面活性剤の選択がポリマー溶媒の選択よりも重大であるという証拠を提供する。すべての粒子は凝集せず、非多孔性で、所望の大きさの範囲に存在する。
L100、S100およびL100−55のマイクロ粒子の生産のための単独溶媒としてのエタノールの使用
生産方法を単純化し、かつマイクロ粒子中の残留溶媒による毒性の懸念を減らすために、アセトンやメタノールよりも毒性の低いエタノールだけを分散相溶媒として用いて粒子をつくることは望ましいであろう。したがって、3gのL100−55、L100およびS100を溶解するために30mlのエタノールをそれぞれ用いた。1%(w/w)のアラセル 83を界面活性剤として含有する200mlの流動パラフィンを用いて、乳化/溶媒蒸発を前と同じように用いた。マイクロ粒子のSEMを図7A〜7Cに示す。
結論
SEMは、L100−55、L100およびS100に関して、単一の比較的無毒な溶媒を使用して優れた形態の粒子を使用できることを示す。
非水溶性ポリマーであるEudragit RS100のマイクロカプセル化を単独で、およびL100とS100との組合せで試みた。RS100単独は徐放の用途に用いることができ、pH依存性のEudragitと併用されたRS100は、これらポリマーからの放出を変えるだろう。3gのRS100は30mLアセトンと30mlアセトン/エタノール(1:1)とに可溶であったが、30mLエタノールには可溶でなかった。RS100/L100とRS100/S100のそれぞれの1:1混合物は3種類すべての
溶媒混合物に可溶であった。得られた生成物のSEMを表8A〜8Hに示す。
結論
RS100を単独またはL100またはS100との組合せで使用する場合に本方法は良好な粒子を作ることをSEMは示す。RS100はpH応答性マイクロ粒子システムからの医薬の放出を遅らせることが予想される。RS/Sの組合せは、純粋にpH応答性のシステムから起こる可能性のある投薬物の一括放出とは対照的に、結腸領域での医薬の持続的な放出を可能とするだろう。そのようなシステムは、炎症性腸疾患の局所的治療に利点があり、医薬の全体的な早期放出と全身的な吸収を防止するだろうが、小微粒子システムの長期の結腸での保持のために、顕著な医薬放出が生じる前に排泄されることはないであろう。
<例9〜15>
図9〜14は、異なるpH媒質中のマイクロ粒子に関して、USPIIパドル装置を使用した場合の下記のインビトロの医薬放出のプロフィールを示す。すべてのマイクロ粒子は界面活性剤としてアラセル 83を用いて形成させた。
の非水溶性ポリマーを異なる比率で混合すると、目的に応じた異なる放出プロフィールが得られるだろう。
ここでは、界面活性剤を混合し、2種類の界面活性剤がともに働きエマルジョンを安定させて、許容されるマイクロ粒子を作るHLB範囲を特定した:
(a)50%のスパン 80/50%のスパン 85(HLB 3)
(b)53%のスパン 85/47%のスパン 20(HLB 5)
(c)60%のスパン 80/40%のスパン 20(HLB 6)
(d)35%のスパン 80/65%のスパン 20(HLB 7)
(上記のHLB値は1桁の有効数字で表されている)。
図17は、pH1.2〜7.4におけるEudragit S100マイクロ粒子からのベンドロフルメタジン、プレドニゾロンおよびブデゾニド放出の比較を示す。これは、3種類すべての医薬に関して、pHが胃pHから結腸pHに変化するにしたがって、充填された医薬のほとんどすべてが急速に放出されることを示す。
図18A、18Bおよび18Cは、1%のアラセル 83を界面活性剤として用い、エチルセルローズN100、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP50)およびポリビニルアセテートフタレート(PVAP)をそれぞれの場合でポリマーとして用いて作られたマイクロ粒子のSEMを示す。医薬溶解の働きはこれらのマイクロ粒子によってはなされず、実際、PVAPマイクロ粒子が本発明の条件に入るには大きすぎるようである。それにもかかわらず、セルロース系およびポリビニール系のポリマーでマイクロ粒子を形成できることを示すためにこれらの結果を付け加える。
Claims (19)
- 生物活性物質を分散ないし溶解させ、かつ媒体を溶解させた溶媒を準備し、乳化を非溶媒相で実施して、溶媒相に生物活性物質と媒体を含むエマルジョンを作り、溶媒を蒸発させてマイクロ粒子を残すことを含むマイクロ粒子の製造方法において、少なくとも2種類の界面活性剤の混合物が該エマルジョンを安定化させるために用いられ、マイクロ粒子の中位径を100μm以下とするために該混合物のHLB(親水性/親油性バランス)が8以下であることを特徴とする生物活性物質と媒体を含むマイクロ粒子の製造方法。
- 前記HLBが2〜7である請求項1記載の方法。
- 前記HLBが3〜5である請求項1または2記載の方法。
- 前記HLBが3〜4である先行するいずれかの請求項記載の方法。
- 前記混合物がソルビタンモノオレエートとソルビタンジオレエートを含む先行するいずれかの請求項記載の方法。
- 前記混合物が2種類の界面活性剤の等モル混合物である先行するいずれかの請求項記載の方法。
- 前記媒体が、胃腸管において生物活性物質のpH依存性および/またはpH非依存性の放出を可能にするポリマーである先行するいずれかの請求項記載の方法。
- 前記媒体が、胃腸管において生物活性物質のpH依存性の放出を可能にするポリマーである請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記媒体がアクリル系ポリマー、セルロース系ポリマーまたはポリビニル系ポリマーである先行するいずれかの請求項記載の方法。
- 前記媒体がメタクリレートポリマーである請求項9記載の方法。
- 前記媒体が、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)L100−55、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)P4135、Eudragit(登録商標)RS100またはエチルセルロースを含む先行するいずれかの請求項記載の方法。
- 前記媒体がEudragit(登録商標)RS単独でない請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記生物活性物質が、プレドニゾロン、ベンドロフルアジドまたはブデゾニドである先行するいずれかの請求項記載の方法。
- 前記溶媒がエタノールであるか、またはアセトンとエタノールかメタノールとの混合物である先行するいずれかの請求項記載の方法。
- 前記混合物中の界面活性剤が両方ともに溶媒相に加えられるか、両方ともに非溶媒相に加えられるか、または一つが各相に加えられる先行するいずれかの請求項記載の方法。
- 前記非溶媒相が流動パラフィンである先行するいずれかの請求項記載の方法。
- 前記乳化が10〜30℃の温度で実施される先行するいずれかの請求項記載の方法。
- 先行するいずれかの請求項記載の方法により得ることのできるマイクロ粒子の組成物。
- 効果的な量の請求項18記載のマイクロ粒子を患者に投与することを含む医学治療の方法。
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