JPH01156912A - 徐放性微粒製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は生体内にお【プる薬理活性物質の放出速度が制
御された徐放性微粒製剤及びその製造方法に関する。

〔従来の技術〕

生体内での薬理活性物質の放出速度を馴御し、薬効を持
続させることを目的とした徐放性製剤の研究は従来から
盛んに行われている。

例えば生体内分解性で生体内組織適合性の高分子材料で
あるポリ乳酸、ポリグリコール酸等を用いてマイクロス
フイアもしくはマイクロカプセルとした徐放性微粒製剤
についてもすでに研究され提案されている。

しかし該製剤には均一で微小な球体が得難く、粒子の大
きざ及び形状が不均一で、粒子表面に穴や筋目が入ると
いう問題点、及び再現性よく同一形態の粒子を製造する
ことが困難であるという問題点があった。

そのため、徐放性製剤にとって必須である薬理活性物質
の放出速度のコントロールが困難となり、薬効の長期持
続のために投与量を多くしたような場合に、放出速度が
速すぎ重篤な０１作用が発現するという欠点があった。

一方、放出速度が遅すぎる場合にも期待した薬理効果が
得られず疾病の悪化につながるという不都合が生じてい
たのである。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らはこのような従来の徐放性製剤が持っていた
問題点を解決すべく、基剤となる生体内分解性で且つ生
体内組織適合性の高分子物の選択及び製剤粒子の大きさ
について検討を重ねた。

その結果、好ましい高分子基剤を見出すことができたが
、粒子の大きさに関しては、粒状化の際、どうしても粒
子が互に合一、或いは凝集してしまい、何らかのブレー
クスルーなくしては目的が達成できないことが判明した
。

ちなみに、日本薬局法の製剤総則の注射剤の項には「懸
濁注射剤を調製するときに懸濁する粒子は１５０μｍ以
下でなければならない」と規定されているように、規定
値以上大きな粒子は注射剤に使用できないのであって、
このため従来の懸濁注射剤用粒状物はわざわざ篩による
分別整粒操作が必要であった。しかも、該操作は無菌、
無塵状態で行なわねばならず、手間とコストがかかり、
工業的には改善が希求されていた。

〔課題を解決するための手段〕

そこで、本発明者らはこの様な分別整粒操作を伴なうこ
となく、大きさが微細、均一で且つ凝集性のない微粒製
剤を得る方法を確立すべくざらに研究を重ねた結果、造
粒化媒質として糖由来の天然高分子物又はその誘導体を
用いることにより、上記目的を一挙に達成できることを
見出し本発明に到達した。

すなわら、本発明は生体内分解性で且つ生体内組織適合
性の高分子物と薬理活性物質と糖由来の天然高分子物又
はその誘導体を含有する徐放性微粒製剤及びその製造方
法を提供するものである。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明の徐放性微粒製剤の構成成分である生体内分解性
で且つ生体内組織適合性の高分子物はポリ乳酸、ポリグ
リコール酸、ポリヒドロキシ醋酸、及びこれらの共重合
体（分子量的ｉ、ｏｏｏ〜２５，０００）から選ばれる
。

該高分子物は粒状物中２０〜９５重量％、好ましくは４
０〜９０重量％用いられる。

本発明製剤の薬理活性物質は徐放性を必要とする薬物全
てに適用できるが、製剤工程においてその薬物を含有し
た液を水溶液中に添加、懸濁化せしめる必要があるので
、水に不溶性または難溶性の物質が好ましい。

例えばケトプロフェン、ニコランジル、シソピラミド等
の有機化合物、インターフェロン、ＴＮＦ、コロニー刺
激因子等のタンパク質又はペプチド等である。

なお、コロニー刺激因子としては先に本出願人が発明し
出願した顆粒球コロニー刺激因子（以下Ｇ−Ｃ３Ｆと略
記する：特願昭５９−１５３２７３号。

特願昭６０−２６９４５５　＠、特特願昭６０−２６９
４５丹−１６６７１０号参照）も好適に用いられる。

これらの薬理活性物質は、通常、粒状物に対して０．　
０１〜５０重量％含有させることができる。

本発明製剤の必須構成成分の１つである造粒化媒質には
糖由来の天然高分子又はその誘導体が用いられる。その
具体例としては、キチンもしくはその誘導体、キトサン
もしくはその誘導体、ヒアルロン酸もしくはその塩（例
えばヒアルロン酸ナトリウム）、　デキストラン（分子
量的１０，０００〜１５０．０００　）　、ペクチン、
デキストリン（分子量的２．５００〜１５０，０００　
）　、及びコンドロイチン硫酸もしくはその塩（例えば
コンドロイチン硫酸ナトリウム）等から選ばれた少なく
とも１種を挙げるこ４　　とができる。

該造粒化媒質の使用割合いはその種類及び投与形態に応
じて、その目標放出速度がでるよう適宜選定するのがよ
い。

例えば、適正な放出速度を得るため、粒状物の粒度及び
粒子表面の平滑度を調整するには、０．１〜２０重量％
の濃度に溶解した水溶液として、本発明の前記高分子物
及び薬理活性物質を溶解した溶液に対し１〜２０倍量使
用するのがよい。

次に本発明の徐放性微粒製剤の製造方法について説明す
る。

■まず生体内分解性で且つ生体内適合性の高分子物を有
機溶剤に溶解する。

■薬理活性物質を上記■の溶液に加える。

■予め糖由来の天然高分子又はその誘導体からなる造粒
化媒質の水溶液を調製しておき、その水溶液と上記■の
水溶液を合せて撹拌下、薬理活性物質を含有する微粒体
を生成せしめる。

■次に生成した微粒体を単離すれば目的とする徐放性微
粒製剤が得られる。

上記■において薬理活性物質は上記■の溶液に直接加え
るか又は適当な有機溶剤に溶解または懸濁または乳化さ
せた後加える。

上記した有機溶剤としては酢酸メチル、酢酸エチル、メ
チルアルコール、エチルアルコール、イソブチルアルコ
ール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、アセトン、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等の
単独又は混合溶剤を用いることができる。

又、薬理活性物質を均質に溶解又は懸濁又は乳化させる
には、ＨＬ８８以下の界面活性剤を添加することが好ま
しい。

該ＨＬ８８以下の界面活性剤としては卵黄レシチン、水
素添加レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エス
テルの少なくとも１種が好適に用いられる。

なお、製造工程は全て無菌的に実施される必要がある。

本発明の徐放性微粒製剤には製薬上許容される分散剤、
防腐剤、無痛化剤等を適宜添加することができる。

本発明の徐放性微粒製剤の投与は、治療目的に応じて、
種々の方法をとりうるが、通常は皮下もしくは筋肉内へ
の注射によって実施することができる。

〔実施例〕

以下実施例、実験例で本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらによって限定されるものではない。

実施例１ ポリ（ｄ、１・乳酸−グリコール酸）共重合体＜７５：
２５）　　（分子母約２，０００　）を塩化メチレン：
ｎ−プロパツール（４：　１　）　　２００ＩｒＩｌに
溶解し、５％の溶液を調製した。次いで、Ｇ−Ｃ３Ｆ凍
結乾燥粉末２．５ｍｇを塩化メチレン：ｎ−プロパツー
ル（４：１）５０ｄに懸濁した溶液を、先に調製した高
分子塩化メチレン：ｎ−プロパツール溶液に加え、撹拌
装置で１．ＯＯＯｒｐｍで撹拌混合し、混合溶液にした
。

この混合溶液を、別に予め４０℃に加温保持しておいた
１％ヒアルロン酸水溶液１ｏｏｏｉに加え、５００ｒｐ
ｍの撹拌速度で撹拌し乳化させＧ−Ｃ３Ｆを含有するマ
イクロスフイアを生成せしめた。

次いで、このマイクロスフイアを遠心分離で集め、予め
４０℃に加温しである蒸溜水で５回繰返し洗浄し、室温
で減圧乾燥した。得られたＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロスフ
イアは平均粒径１００μｍ以下の粒径を持つ白色の粉末
であった。以上の工程はすべて無菌的に実施した。

実施例２ ポリ（（［・乳酸−ヒドロキシ醋酸）共重合体（９０：
１０）　　（分子量的２，０００　＞をトルエン：塩化
メチレン＜４　：　１　）　　２００ｍに溶解し、５％
の溶液を調製した。　次いで、Ｇ−Ｃ３Ｆ凍結乾燥粉末
２．５Ｉｒｔｇをトルエン：塩化メチレン（４：１）５
０ｄに懸濁した溶液を、先に調製した高分子トルエン：
塩化メチレン溶液に加え、撹拌装置で１　、　ｏｏｏｒ
ｐｍで撹拌混合し、混合溶液にした。

この混合溶液を、別に予め４０℃に加温保持しておいた
０、２％キチン水溶液１０００ｄに加え、５００　ｒｐ
ｍの撹拌速度で撹拌し乳化させＧ−Ｃ３Ｆを含有するマ
イクロスフイアを生成−せしめた。

以下実施例１と同様の方法でＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロス
フイアを得た。得られたＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロスフイ
アは平均粒径１００μｍ以下の粒径を持つ白色の粉末で
あった。以上の工程はすべて無菌的に実施した。

実施例３ ポリ（１・乳酸−ヒドロキシ醋酸）共重合体（９０：１
０）　　（分子量約２，０００　＞を塩化メチレン２０
０威に溶解し、５％の溶液を調製した。次いで、ニコラ
ンジル５０Ｉｆｔｇを塩化メチレン溶液に加え、撹拌装
置で１．ＯＯＯｒｐｍで撹拌混合し、混合溶液にした。

この混合溶液を、別に予め４０℃に加温保持しておいた
０、２％ヒアルロン酸水溶液１０００ｄに加え、５００
ｒｐｍの撹拌速度で撹拌し乳化させニコランジルを含有
するマイクロスフイアを生成せしめた。

以下実施例１と同様の方法でニコランジル含有マイクロ
スフイアを得た。得られたニコランジル含有マイクロス
フイアは平均粒径１００μｍ以下の粒径を持つ白色の粉
末であった。以上の工程はすべて無菌的に実施した。

実施例４ ポリｄｊ！−乳酸重合体（分子量２，０００　）をトル
エン：アセトン（５：１）５０ｄに溶解し、１０％の溶
液を調製した。次いで、Ｇ−Ｃ３Ｆ凍結乾燥粉末２．５
ｍｌを８０％プロパツール水溶液５０ｒＩｄｌに懸濁し
た溶液を、先に調製した高分子トルエン−アセトン溶液
に加え、撹拌装置で１　、０００ｒｐｍで撹拌混合し、
混合溶液にした。

この混合溶液を、別に予め４０℃に加温保持しておいた
０、５％キトサン水溶液５００　！ｄに加え、５００ｒ
ｐｍの撹拌速度で撹拌し乳化させＧ−Ｃ３Ｆを含有する
マイクロスフイアを生成せしめた。

以下実施例１と同様の方法でＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロス
フイアを得た。得られたＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロスフイ
アは平均粒径１００μｍ以下の粒径を持つ白色の粉末で
あった。以上の工程はすべて無菌的に実施した。

実施例５ ポリｄ１・乳酸重合体（分子＠２０．０００　）をベン
ゼン５０威に溶解し、５％の溶液を調製し、さらに１％
ｙｊｊＬ度になるように卵黄レシチンを添加した。

次いで、Ｇ−Ｃ８Ｆ凍結乾燥粉末２．５ｍｌを４０％プ
ロパツール水溶液５０Ｉ！１１に懸濁した溶液を、先に
調製した高分子ベンゼン溶液に加え、撹拌装置を用いて
１　、　ＯＯＯｒｐｍの撹拌速度で撹拌、混合しながら
乳化せしめた。

この乳化混合溶液を、別に４０℃に加温しておいた５％
デキストラン水溶液に加え、同様に撹拌装置を用いて５
００ｒｌ）ｍの撹拌速度で撹拌し乳化させ、Ｇ−Ｃ３Ｆ
を含有するマイクロスフイアを生成せしめた。

以下実施例１と同様の方法でＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロス
フイアを得た。得られたＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロスフイ
アは平均粒径１００μｍ以下の粒径を持つ白色の粉末で
あった。以上の工程はすべて無菌的に実施した。

実施例６ ポリ＜ｆＩ・乳酸−グリコール酸）共重合体（５０：５
０）（分子量約６，０００　）を塩化メチレン５０ｄに
溶解し、５％の溶液を調製した。次いで、シソピラミド
５０ηを上記の塩化メチレン溶液に加えた。

これに別に、４０°Ｃに加温保持しておいた１％ペクチ
ン水溶液５００　ｍに加え、撹拌装置を用いて１１００
０ｒｐの撹拌速度で撹拌し乳化せしめた。１時間撹拌後
、塩化メチレンを蒸散させ、シソピラミドを含有するマ
イクロスフイアを生成せしめた。

以下実施例１と同様の方法でシソピラミド含有マイクロ
スフイアを得た。得られたシソピラミド含有マイクロス
フイアは平均粒径１００μｒｒｔ以下の粒径を持つ白色
の粉末であった。以上の工程はすべて無菌的に実施した
。

実施例７ ポリ（ｄ、ｌ！・乳酸−グリコール酸）共重合体（８０
：２０）（分子量２０００　）を塩化メチレン５０ｍｅ
に溶解し、２．５％の溶液を調製し、さらに１％濃度に
なるように卵黄レシチンを添加した。次いで、５００μ
９／ｄの濃度のＧ−Ｃ８Ｆ溶液を４０％プロパツール水
溶液に溶解し、Ｇ−Ｃ３Ｆの最終濃度を５０μＪ／ｄと
した４０％プロパツール水溶液を、先に調製した高分子
塩化メチレン溶液に加え撹拌装置で１．０００ｒｐｍの
撹拌速度で撹拌、混合しながら乳化せしめた。この乳化
混合溶液を、別に４０’Ｃに加温しておいた１％ペクチ
ン水溶液５００威に加え、同様に撹拌装置を用いて５０
０ｒｐｍの撹拌速度で撹拌し乳化させ、Ｇ−Ｃ３Ｆを含
有するマイクロスフイアを生成せしめた。　、 以下実施例１と同様の方法でＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロス
フイアを得た。得られたＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロスフイ
アは平均粒径１００μｍ以下の粒径を持つ白色の粉末で
あった。以上の工程はすべて無菌的に実施した。

実施例８ ポリｇ−乳酸重合体く分子量４，０００）を塩化メチレ
ン：エタノール（４：１）ｓｏＩＩＩｉに溶解し、１０
％の溶液を調製した。次いで、α−インターフェロン凍
結乾燥粉末２．５＃２９を上記塩化メチレン：エタノー
ル（４：１）溶液に加えた。これを別に４０℃に加温し
ておいた０、５％キトザン水溶液に加え、撹拌装置を用
いて１１０００ｒｐの撹拌速度で撹拌し乳化せしめた。

１時間撹拌後トルエンエタノールを蒸散させ、α−イン
ターフェロンを含有するマイクロスフイアを生成せしめ
た。

以下実施例１と同様の方法でα−インターフェロン含有
マイクロスフイアを得た。得られたα−インターフェロ
ン含有マイクロスフイアは平均粒径１００μｍ以下の粒
径を持つ白色の粉末であった。

以上の工程はすべて無菌的に実施した。

実施例９ ポリ（ｄ、ｌ！乳酸・グリコール酸）共重合体（５０：
５０）（分子＠６，０００　）を塩化メチレン５０ｄに
溶解し、５％の溶液を調製し、ざらに１％濃度になるよ
うに水素添加レシチンを添加した。次いで５００μｇ／
ｍｌの濃度のＧ−Ｃ３Ｆ溶液をプロパツール水溶液に溶
解し、Ｇ−Ｃ３Ｆの最終濃度を５０μ３／ｄとした４０
％プロパツール水溶液を、先に調製した高分子塩化メチ
レン溶液に加え、撹拌装置で、　　１．ＯＯＯｒｐｍの
撹拌速度で撹拌、混合しながら乳化せしめた。この乳化
混合溶液を、別に４０℃に加温しておいた１％キトサン
水溶液５００ｄに加え、撹拌装置を用いて５００ｒｐｍ
の撹拌速度で撹拌し乳化させ、Ｇ−Ｃ３Ｆを含有するマ
イクロスフイアを生成せしめた。

以下実施例１と同様の方法でＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロス
フイアを１７だ。得られたＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロスフ
イアは平均粒径１００μ而以下の粒径を持つ白色の粉末
であった。以上の工程はすべて無菌的に実施した。

実施例１０ ポリ（グリコール酸・ヒドロキシ醋酸）共重合体（５０
：５０）　　（分子量２，０００　）を塩化メチレン５
０ｄに溶解し、５％の溶液を調製し、更に１％濃度にな
るように水素添加レシチンを添加した。次いで５００μ
ｇ／ｄの濃度のＧ−Ｃ３Ｆ溶液をプロパツール水溶液に
溶解し、Ｇ−Ｃ３Ｆの最終濃度を５０μｇ／ｄとした７
０％プロパツール水溶液を、先に調製した高分子塩化メ
チレン溶液に加え、撹拌装置で１　、　ＯＯＯｒｐｍの
撹拌速度で撹拌、混合しながら乳化せしめた。この乳化
混合溶液を、別に４０℃に加温しておいた１％ヒアルロ
ン酸ナトリウム水溶液５００ｍ１に加え、撹拌装置を用
いて５００ｒｐｍの撹拌速度で撹拌し乳化させ、Ｇ−Ｃ
３Ｆを含有するマイクロスフイアを生成せしめた。

以下実施例１と同様の方法でＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロス
フイアを得た。得られたＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロスフイ
アは平均粒径１００μｍ以下の粒径を持つ白色の粉末で
あった。以上の工程はすべて無菌的に実施した。

実施例１１ ポリ（Ｉｆｌ乳酸重合体（分子量２０．０００　＞を塩
化メチレン５０ｄに溶解し、５％の溶液を調製し、更に
１％濃度になるように卵黄レシチンを添加した。

次いでγ−インターフェロン凍結乾燥粉末２．５ｍｇを
４０％プロパツール水溶液５０ｍ１に懸濁した溶液を、
先に調製した高分子塩化メチレン溶液に加え、撹拌装置
で１　、　ＯＯＯｒｐｍの撹拌速度で撹拌、混合しなが
ら乳化せしめた。この乳化混合溶液を、別に４０℃に加
温しておいた５％デキストラン水溶液５００ｍに加え、
撹拌装置を用いて５００ｒｐｍの撹拌速度で撹拌し乳化
させ、γ−インターフェロンを含有するマイクロスフイ
アを生成せしめた。

以下実施例１と同様の方法でγ−インターフェロン含有
マイクロスフイアを得た。得られたγ−インターフェロ
ン含有マイクロスフイアは平均粒径１００μｍ以下の粒
径を持つ白色の粉末であった。

以上の工程はすべて無菌的に実施した。

実験例１ 前記実施例１及び２で得たＧ−Ｃ３Ｆ含有徐放性微粒製
剤の効果をＷｉｓｔａｒ−Ｉｍａｍｉｃｈ系雄性ラット
の１３週齢のものを用いて実験検討した。

実験は、午前９時にコントロールの採血を行った後、生
理食塩水あるいはコントロールＧ−Ｃ３Ｆ水溶液あるい
は徐放性微粒製剤を投与した。投与量ならびに投与経路
は生理食塩水については０．５ｍｌ、またコントロール
のＧ−Ｃ３Ｆ水溶液（ラット血清アルブミン０．５％、
マンニトール１％生理食塩水を含む）は、Ｇ−Ｃ３Ｆと
して２．５μｇ１０．５ｄ／Ｒａｔを、さらに実施例１
及び２で得たＧ−Ｃ３Ｆ含有徐放性微粒製剤をＧ−Ｃ３
Ｆとして１０１１ｇ／　０．５ｄ／Ｒａｔ　、夫々ラッ
ト首背部皮下及び筋肉内に投与した。

投与は、生理食塩水ならびにコントロールのＧ−Ｃ３Ｆ
水溶液については１日１回を２週間行い、Ｇ−Ｃ３Ｆ含
有徐放性微粒製剤は、１回投与後２週間の間評価観察し
た。

評価はＧ−Ｃ３Ｆ水溶液をコントロールに、ラット末梢
好中球数の変動により行った。具体的には、投与後、ラ
ットの背中足静脈への穿刺により採血した血液をミクロ
セルカウンター（トーアＣＣ１７０型）により赤血球、
白血球、ヘモグロビン量を測定するとともに塗抹標本を
作製しヘモグラムを求め、その白血球数との積より好中
球数を算出した。

その結果、図１（実施例１の徐放性微粒製剤を用いた実
験）１図２（実施例２の徐放性微粒製剤を用いた実験）
に示すようにＧ−Ｃ３Ｆ水溶液単回投与（１日／１回２
．５μｇ／Ｒａｔ　）に比較して、本発明のＧ−Ｃ３Ｆ
含有徐放性微粒製剤投与では、いずれの投与後日数にお
いてもコントロールと同等かもしくはそれ以上の末梢好
中球数の増加を確認した。

以上の結果は、本発明の徐放性微粒製剤が通常の注射剤
で懸念される生理活性物質等の投与後におこる酵素によ
る加水分解、あるいは重合等を防ぎ、しかも少ない投与
量でコントロールと同様又はそれ以上の効果があること
を示している。

〔発明の効果〕

本発明の徐放性微粒製剤は注射用又は埋め込み用に用い
られるマイクロスフイア又はマイクロカプセル構造を有
しており、その粒度分布が均−且つ微細であり、表面も
滑らかという優れた効果を持っている。

而して、本発明の徐放性微粒製剤を用いることにより、
１回の投与で一定の血中濃度が維持され、長時間にわた
って効果が発揮できるので、種々の治療に利用されるこ
とが期待される。

【図面の簡単な説明】

図１及び図２は本発明の実施態様の１つである実施例１
及び２のＧ−Ｃ３Ｆ含有徐放性微粒製剤とコントロール
のＧ−Ｃ３Ｆ水溶液の皮下及び筋肉的投与後の末梢好中
球の変動を示したグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　生体内分解性で且つ生体内組織適合性の高分子物と
   薬理活性物質と糖由来の天然高分子物又はその誘導体を
   含有する徐放性微粒製剤。 ２　生体内分解性で且つ生体内組織適合性の高分子物が
   ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸又は
   これらの共重合体から選ばれたものである特許請求の範
   囲第１項記載の徐放性微粒製剤。 ３　糖由来の天然高分子物又はその誘導体が、キチンも
   しくはその誘導体、キトサンもしくはその誘導体、ヒア
   ルロン酸もしくはその塩、デキストラン（分子量約１０
   ，０００〜１５０，０００）、ペクチン、デキストリン
   （分子量約２，５００〜１５０，０００）、及びコンド
   ロイチン硫酸もしくはその塩からなる群より選ばれた少
   なくとも１種である特許請求の範囲第１項記載の徐放性
   微粒製剤。 ４　薬理活性物質が水に不溶性または難溶性である有機
   化合物、タンパク質又はペプチドである特許請求の範囲
   第１項記載の徐放性微粒製剤。 ５　（１）生体内分解性で且つ生体内組織適合性の高分
   子物を有機溶剤に溶解する工程、 （２）薬理活性物質と上記（１）の溶液を混合する工程
   、 （３）糖由来の天然高分子物の水溶液と上記（２）の混
   合液を合せて撹拌下薬理活性物質を含有する微粒体を生
   成せしめる工程、 （４）生成した微粒体を単離する工程、 の各工程を有する徐放性微粒製剤の製造方法。