JPS61236729A - 徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は徐放性製剤に関するものである。さらに詳しく
は、成長促進作用または骨代謝関連作用を有するペプチ
ドが臨床上有用な程度長期間維持されるように工夫され
たことを特徴とする徐放性製剤に関するものである。

近年、成長促進作用または骨代謝関連作用を有するペプ
チドに関する研究は、ヒトおよび動物双方の分野におい
て活発に行なわれており、その作用機序に関する研究の
進展とともに投与形態の検討が必須であると考えられて
いる。

例えば、現在下垂体性小人症の治療にはヒト成長ホルモ
ン（ＨＧＨ）が用いられ多数の研究でその有用性が証明
されているが、治療法としては原則的に早期発見診断と
早期治療開始と骨端線の閉鎖による身長増加の停止まで
できるだけ多量のＨＧＨを継続して用いることにあるこ
とは明らかである。しかしながら治療期間が長期にわた
る場合には、このような頻回投与は繁雑であり、作用時
間の長い製剤の開発が期待されている。すなわち、臨床
上有用な量の有効成分を長期間にわたって持続させる徐
放型で必要に応じて局所に滞留させることが可能な剤形
が強く要望されている。

そこで本発明者らは、こういった剤形の開発を目的とし
て鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成した。

すなわち、有効成分をコラーゲン、ゼラチン、アルブミ
ン等の蛋白質、またはキチン等の高分子の糖質、または
ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリグルタミン酸等の合
成高分子など生体内分解性を有し、かつ生体内投与が可
能な毒性の少ない物質から選ばれた１種または２種以上
の混合物からなる担体に含有した複合体を粉末化し、懸
濁型注射剤に製剤化する。または固形の生体内挿入体に
成型することにより、長期間にわたって徐放化すること
を特徴とする本発明を完成したものである。

本発明に係る有効成分は、成長促進作用を有するペプチ
ドは、たとえば成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放
出因子（ＧＲＦ）またはソマトメジン（ＳＭ）である。

ＧＩＬＦはＧＨ放出活性を示ぞれについて活性が認めら
れているが、本発明に用いる場合は、いずれでもよく、
またこれらの混合物でもよい。

ＳＭはソマトメジングループとして認められているもの
であり、ＳＭ　−Ａ　、　ＳＭ−Ｂ　、　ＳＭ−Ｃ−≧
〜日ｒｌ’ζシ！１ン盪す偏−２７（マルテ１すγ−ジ
１ン＾テｄ−レ１シγ７７テ４ビ？Ｉ−）および　　　
　　　ＧＦ−ｎのほかＭＳＡなどが挙げられる。さらに
、ＳＭ−ＣがＩＧＦ　−４と同一であるという報告もあ
るが、本発明に用いる物質としてはいずれでもよく、ま
たこれらの混合物でもよい。骨代謝関連作用を有するペ
プチドはたとえばカルシトニンである。

また、本発明に用いるＧＨ、ＧＲＦ　、ＳＭ　。

カルシトニン等は、その製法によらず、生体からの抽出
物質、人工合成物質また遺伝子組み換え法によって得ら
れたものでもいずれでもよい。

担体については既述のいずれを選択することも可能であ
るが、安全性や使用の簡便さの意味からコラーゲンまた
はゼラチンあるいは、両者の混合物を用いることが好ま
しい。コラーゲンは動物の結合組織の主たるタンパク質
であり、抗原性の少ない蛋白質として既に医療上、手術
糸等に繁用されている安全な物質である。さらに、より
安全性を高める目的でコラーゲンを酵素処理たとえばペ
プシンでの処理により、テロペプタイド部分を除去する
ことでより抗原性を低下させたアテロコラーゲンを用い
てもよい。

またゼラチンはコラーゲンからの誘導蛋白質であり抗原
性も少なくゾル−ゲル変換の性質をもつ安価な高分子両
性電解質として既に医療上の安全性評価の固まったもの
であり、これらをそれぞれ単独あるいは適当な割合に配
合して使用することができる。

次に本発明の徐放性製剤を製造する方法を詳しく説明す
る。

すなわち、担体を含む溶液に有効成分を添加、攪拌し、
この混合物を濃縮あるいは場合により風乾または凍結乾
燥する。この際薬学上許容される賦形剤、安定化剤、保
存剤、無痛化剤、溶解補助剤などや成型性や徐放性を調
節するための添加剤を必要に応じて加えることができる
。

このようにして得られたものを目的に応じて適宜加工す
る。

例えば通常の粉砕機を用いて注射可能な粒径に粉砕を行
い、得られた粉末を粘性の注射用溶媒に懸濁することで
徐放性の懸濁型注射剤が得られる。または粘性の注射用
溶媒を別に添付することにより、用時懸濁して用いる製
剤とすることもできる。ここで粘性の注射用溶媒とは、
例えばゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、ＭＣＴ（中鎖脂
肪酸トリグリセテド）、オリーブ油、とうもろこし油、
ヒマシ油、シリコーンオイル、ＰＥＧ（ポリエチレング
リコール）、ｐｃ（プロピレングリコール）、ヨウ素化
ケシ油脂肪酸エチルエステル等のことを言う。また粉砕
した粉末を必要量とり、金型により圧縮成型する。

その際必要に応じて成型のための添加剤を加えてもよい
。

また、混合溶液をあらかじめ金型に入れた後、濃縮ある
いは風乾または凍結乾燥させ、最後に圧縮成型する。そ
の他、射出成型などによって固形製剤を得ることができ
る。この際製剤の形状としては球状、円柱状、針状、ボ
タン状など使用する部位に適合した形に成型し、皮下投
与、生体内埋入または体腔内挿入などの方法で投与する
ことができる。

本発明の製剤はヒトに適応し、長期間にわたって成長促
進作用、成分等を放出する他、牛、羊、豚、兎、鶏およ
び他の類似動物に投与し、成長を促進する等の作用を発
揮させることが可能である。もちろん投与される動物種
およびその体重、年令などにより有効成分の種類および
瞭に説明するが、これらの例はいずれも本発明を限定す
るものではない。

実施例１ ゼラチン１０．８１を蒸留水１００−に溶解し、この溶
液５−にｈＧＲＦ（１−４４）　ＮＨ２２０１１ｑを添
加し、凍結乾燥を施した後粉砕を行い、“ＧＲＦ−ゼラ
チン複合体の粉末を得た。この粉末１００キをゴマ油５
１ｎｌに懸濁させ、徐放性の油性懸濁型製剤を得た。

実施例２ ＩＣ，Ｆ−Ｉ　１１１９を２％アテロコラーゲン溶液２
−に溶解した後、凍結乾燥を行った。得られた複合体を
粉砕した後、金型によって圧縮成型を行い、円柱状の徐
放性製剤を得た。

実施例３ Ｂ　−ＨＧＨ（遺伝子組み換えにより得られたヒト成長
ホルモン）１００ＩＵを１０％ゼラチン溶液３−に溶解
した後、凍結乾燥を行った。

得られた複合体を粉砕した後金型によって圧縮成型を行
い、針状の徐放性製剤を得た。

実験例１ ｈＧＲＦ　（１−２９）ＮＨ２１００”９を３ｍｊの蒸
留水に溶解し、この溶液にコラーゲンの粉末ＩＩを膨潤
させ、さらにｐＨ調整の後溶解した。

こうして得られたゲル状の複合体を脱泡の後押し出し成
型を行い、乾燥させて徐放性製剤のベレットを得た。こ
れを生理食塩液に入れ製剤から放出されるｈＧＲＦ　（
１−２９）　ＮＨ２を定量し、累積放出率を求めた。こ
れを図１に示す。

【図面の簡単な説明】

図１は、実験例１のｈＧＲＦ　（１−２９）　ＮＨ２の
徐放性製剤の累積放出率を表わしたものである。 縦軸は溶出率（％）を、横軸は溶出時間（時間）を表す
。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）成長促進作用または骨代謝関連作用を有するペプ
   チドをコラーゲン、ゼラチン、アルブミン等の蛋白質ま
   たはキチン等の高分子の糖質またはポリ乳酸、ポリグリ
   コール酸、ポリグルタミン酸等の合成高分子など生体内
   分解性を有し、かつ生体内投与が可能な毒性の少ない物
   質のなかから選ばれた１種または２種以上の混合物から
   なる担体に含有させたことを特徴とする徐放性製剤。
2. （２）成長促進作用を有するペプチドが成長ホルモン（
   ＧＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）またはソマト
   メジン（ＳＭ）である特許請求の範囲第１項記載の徐放
   性製剤。
3. （３）骨代謝関連作用を有するペプチドがカルシトニン
   である特許請求の範囲第１項記載の徐放性製剤。
4. （４）有効成分を担体に含有させたものが注射可能な程
   度に粉砕微粒化されて粘性の注射用溶媒に懸濁されてい
   る特許請求の範囲第１、２または３項記載の徐放性製剤
   。
5. （５）球状、円柱状、針状、ボタン状等に成型された固
   形製剤である特許請求の範囲第１、２または３項記載の
   徐放性製剤。
6. （６）担体成分がコラーゲンまたはゼラチンあるいはコ
   ラーゲンとゼラチンの混合物である特許請求の範囲第１
   、２、３、４または５項記載の徐放性製剤。