JPH0512328B2 - - Google Patents
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- JPH0512328B2 JPH0512328B2 JP58220452A JP22045283A JPH0512328B2 JP H0512328 B2 JPH0512328 B2 JP H0512328B2 JP 58220452 A JP58220452 A JP 58220452A JP 22045283 A JP22045283 A JP 22045283A JP H0512328 B2 JPH0512328 B2 JP H0512328B2
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- collagen
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は徐放性の注射剤に関するものである。
さらに詳しくは、薬効を有する成分を担体に含
有した粉末が、粘性の注射用溶媒に懸濁した徐放
性注射剤に関するものである。
有した粉末が、粘性の注射用溶媒に懸濁した徐放
性注射剤に関するものである。
徐放性の注射剤として従来より知られているも
のには、溶媒としてPG（ポリエチレングリコー
ル）や注射用油、ゼラチン溶液に直接薬効成分を
溶解あるいは懸濁させた製剤等があるが、これら
はいずれも徐放性製剤として満足のゆくものでは
なく、微量で有効な水溶性薬物には適用できなか
つた。また徐放化の手法として最近一部医薬で利
用されているシリコン等の生体内難分解性の担体
を用いる方法は、注射等の非経口的投与では担体
の蓄積が問題となるため好ましいものではなかつ
た。
のには、溶媒としてPG（ポリエチレングリコー
ル）や注射用油、ゼラチン溶液に直接薬効成分を
溶解あるいは懸濁させた製剤等があるが、これら
はいずれも徐放性製剤として満足のゆくものでは
なく、微量で有効な水溶性薬物には適用できなか
つた。また徐放化の手法として最近一部医薬で利
用されているシリコン等の生体内難分解性の担体
を用いる方法は、注射等の非経口的投与では担体
の蓄積が問題となるため好ましいものではなかつ
た。
一方徐放性とすることで薬効増強が見込まれる
薬物は数多く、これらについて徐放性注射剤を開
発することはきわめて有意義であり、強く望まれ
るところであつた。
薬物は数多く、これらについて徐放性注射剤を開
発することはきわめて有意義であり、強く望まれ
るところであつた。
本発明者らは、これらの点に着目し、上述の手
法と異なつた手法を用いてより優れた徐放性製剤
を開発することを試み鋭意検討した結果、本発明
を完成したものである。
法と異なつた手法を用いてより優れた徐放性製剤
を開発することを試み鋭意検討した結果、本発明
を完成したものである。
すなわち薬効を有する成分をコラーゲン、ゼラ
チン、アルブミン等の蛋白質あるいはキチン等の
高分子の糖質あるいはポリグリコール酸、ポリ乳
酸、ポリグルタミン酸等の合成高分子など生体内
分解性を有しかつ生体内を埋め込み可能な毒性の
少ない物質の中から選ばれた１種あるいは２種以
上の混合物から成る担体に含有した粉末が粘性の
注射用溶媒に懸濁した徐放性注射剤を開発するこ
とにより、臨床上きわめて有用と期待できる徐放
性製剤を得、本発明を完成したものである。
チン、アルブミン等の蛋白質あるいはキチン等の
高分子の糖質あるいはポリグリコール酸、ポリ乳
酸、ポリグルタミン酸等の合成高分子など生体内
分解性を有しかつ生体内を埋め込み可能な毒性の
少ない物質の中から選ばれた１種あるいは２種以
上の混合物から成る担体に含有した粉末が粘性の
注射用溶媒に懸濁した徐放性注射剤を開発するこ
とにより、臨床上きわめて有用と期待できる徐放
性製剤を得、本発明を完成したものである。
さらに詳細に説明するならばまず薬効を有する
成分については特に限定はないが、従来持続性注
射剤とすることが難しかつた水溶性薬物−たとえ
ばプロスタグランデイン、プロスタサイクリン、
各種生体ホルモン、テスパミン、インターフエロ
ン、インターロイキン腫瘍壊死因子等−あるいは
アドリアマイシンのように水にやや難溶性であつ
ても微量で有効なものに特に有用である。
成分については特に限定はないが、従来持続性注
射剤とすることが難しかつた水溶性薬物−たとえ
ばプロスタグランデイン、プロスタサイクリン、
各種生体ホルモン、テスパミン、インターフエロ
ン、インターロイキン腫瘍壊死因子等−あるいは
アドリアマイシンのように水にやや難溶性であつ
ても微量で有効なものに特に有用である。
なかでも各種インターフエロン、各種インター
ロイキンおよび腫瘍壊死因子等は相互に細部にわ
たれば種々異なる点も多いが、全体としてはいづ
れも実施例に示したα−インターフエロンとほぼ
同様の分子量をもつ糖蛋白質または蛋白質であ
り、その薬効や物質としての性質はきわめて類似
しており、本発明により同様にきわめて優れた効
果が期待される。
ロイキンおよび腫瘍壊死因子等は相互に細部にわ
たれば種々異なる点も多いが、全体としてはいづ
れも実施例に示したα−インターフエロンとほぼ
同様の分子量をもつ糖蛋白質または蛋白質であ
り、その薬効や物質としての性質はきわめて類似
しており、本発明により同様にきわめて優れた効
果が期待される。
担体については既述のいずれを選択することも
可能であるが、安全性や使用の簡便さの意味か
ら、コラーゲンまたはゼラチンあるいは両者の混
合物を用いることが好ましい。コラーゲンは動物
の結合組織の主たる蛋白質であり、抗原性の少な
い蛋白質として既に医療上手術糸等に繁用されて
いる安全な物質である。更により安全性を高めめ
る目的でコラーゲンを酵素処理たとえばペプシン
での処理によりテロペプタイド部分を除去するこ
とでより抗原性を低下させたアテロコラーゲンを
用いてもよい。またゼラチンはコラーゲンからの
誘導蛋白質であり、抗原性も少なくゾルーゲル変
換の性質をもつ安価な高分子両性電解質として既
に医療上の安全性評価の固まつたものである。
可能であるが、安全性や使用の簡便さの意味か
ら、コラーゲンまたはゼラチンあるいは両者の混
合物を用いることが好ましい。コラーゲンは動物
の結合組織の主たる蛋白質であり、抗原性の少な
い蛋白質として既に医療上手術糸等に繁用されて
いる安全な物質である。更により安全性を高めめ
る目的でコラーゲンを酵素処理たとえばペプシン
での処理によりテロペプタイド部分を除去するこ
とでより抗原性を低下させたアテロコラーゲンを
用いてもよい。またゼラチンはコラーゲンからの
誘導蛋白質であり、抗原性も少なくゾルーゲル変
換の性質をもつ安価な高分子両性電解質として既
に医療上の安全性評価の固まつたものである。
粘性の注射用溶媒としては、通常注射に用いら
れるもの−たとえば植物油、PEG、PG等−であ
ればよい。また植物油としては、落下生油、綿実
油、コマ油、ひまし油、オリーブ油、ヨウ素化ケ
シ油脂肪酸エチルエステル等があげられる。
れるもの−たとえば植物油、PEG、PG等−であ
ればよい。また植物油としては、落下生油、綿実
油、コマ油、ひまし油、オリーブ油、ヨウ素化ケ
シ油脂肪酸エチルエステル等があげられる。
次に本発明の徐放性製剤の調製方法を説明す
る。
る。
本発明の粉末は、懸濁液中で薬物を含有する粉
末であり、通常懸濁液製造前に調製される。この
調製法としては薬物が担体に含有されさえすれば
いかなる方法でもよいが、例えば担体を適宜の手
段で溶解した水溶液に薬物を混合し、凍結乾燥後
粉砕する方法があげられる。なお粉砕には発熱が
伴なうのでインターフエロンのような薬物ではド
ライアイスや液体N2等で冷却しながら行なうこ
とが好ましい。その他スプレードライ法等でも行
なえる。
末であり、通常懸濁液製造前に調製される。この
調製法としては薬物が担体に含有されさえすれば
いかなる方法でもよいが、例えば担体を適宜の手
段で溶解した水溶液に薬物を混合し、凍結乾燥後
粉砕する方法があげられる。なお粉砕には発熱が
伴なうのでインターフエロンのような薬物ではド
ライアイスや液体N2等で冷却しながら行なうこ
とが好ましい。その他スプレードライ法等でも行
なえる。
このようにして得られた粉末を上述の粘性の注
射用溶媒に懸濁して持続性の懸濁型注射剤とする
か、あるいは注射用溶媒を別に添付し、用時懸濁
して用いる製剤とすることにより、本発明の徐放
性製剤が得られる。
射用溶媒に懸濁して持続性の懸濁型注射剤とする
か、あるいは注射用溶媒を別に添付し、用時懸濁
して用いる製剤とすることにより、本発明の徐放
性製剤が得られる。
また本製剤には薬学上許容される安定化剤、防
腐剤、分散剤、無痛化剤などや成形性や徐放性を
調節するための添加剤を必要に応じて存在させる
ことができる。なおこれらの各工程は注射剤とし
ての性格上無菌的に行なわれることは勿論であ
る。
腐剤、分散剤、無痛化剤などや成形性や徐放性を
調節するための添加剤を必要に応じて存在させる
ことができる。なおこれらの各工程は注射剤とし
ての性格上無菌的に行なわれることは勿論であ
る。
以上述べたように本発明は、水溶性が比較的高
く微量で有効な薬物を親和性のある担体に包含さ
せた形で粘性の注射用溶媒に懸濁させることによ
り持続化すると共に、注射的投与を可能とするこ
とに成功したものであり、全く新規な発明であ
る。
く微量で有効な薬物を親和性のある担体に包含さ
せた形で粘性の注射用溶媒に懸濁させることによ
り持続化すると共に、注射的投与を可能とするこ
とに成功したものであり、全く新規な発明であ
る。
次に本発明を実験例および実施例によつてより
明瞭に説明するが、これらの例はいずれも本発明
を限定するものではない。
明瞭に説明するが、これらの例はいずれも本発明
を限定するものではない。
実験例 １
実施例１で作つたコラーゲンの油懸濁型の製剤
（サンプルａ）と対照としてα−インターフエロ
ン（ナマルバ細胞由来）の水性注射剤（サンプル
ｂ）をそれぞれ家兎筋肉内に投与し血中濃度の時
間的推移をBIA法による定量を用いて検討した。
（サンプルａ）と対照としてα−インターフエロ
ン（ナマルバ細胞由来）の水性注射剤（サンプル
ｂ）をそれぞれ家兎筋肉内に投与し血中濃度の時
間的推移をBIA法による定量を用いて検討した。
家兎はそれぞれ２羽ずつ用い投与量はそれぞれ
106U／Kgになるように投与した。数値は、２羽
の平均値を用いた。結果を図１にあらわす。
106U／Kgになるように投与した。数値は、２羽
の平均値を用いた。結果を図１にあらわす。
図１でわかるように、サンプルａでは持続化傾
向を示し48時間後も数＋Ｕ／mlの血中濃度が維持
されている。
向を示し48時間後も数＋Ｕ／mlの血中濃度が維持
されている。
このように家兎を用いたin vivoの実験におい
ても本発明の製剤の臨床上の有用性が示唆され
た。
ても本発明の製剤の臨床上の有用性が示唆され
た。
実施例 １
α型インターフエロンを含む溶液（力価
4.9MU／ml）100mlと、２％アテロコラーゲン50
ｇをできる限り泡の立たないように均一に混合撹
拌し、凍結乾燥後、液体N2を用いて低温粉砕す
る。これを、ゴマ油に懸濁させることにより、
1vial当り4MUのインターフエロンを含む油性懸
濁型持続性製剤を得た。（サンプルａ） 実施例 ２ α型インターフエロンを含む溶液（力価
4.9MU／ml）100mlと、２％コラーゲン50ｇをで
きる限り泡の立たないように均一に混合撹拌し凍
結乾燥後液体N2を用いて低温粉砕する。これを
ゴマ油に懸濁させることにより1vial当り4MUの
インターフエロンを含む油性懸濁型持続性製剤を
得た。
4.9MU／ml）100mlと、２％アテロコラーゲン50
ｇをできる限り泡の立たないように均一に混合撹
拌し、凍結乾燥後、液体N2を用いて低温粉砕す
る。これを、ゴマ油に懸濁させることにより、
1vial当り4MUのインターフエロンを含む油性懸
濁型持続性製剤を得た。（サンプルａ） 実施例 ２ α型インターフエロンを含む溶液（力価
4.9MU／ml）100mlと、２％コラーゲン50ｇをで
きる限り泡の立たないように均一に混合撹拌し凍
結乾燥後液体N2を用いて低温粉砕する。これを
ゴマ油に懸濁させることにより1vial当り4MUの
インターフエロンを含む油性懸濁型持続性製剤を
得た。
実施例 ３
α型インターフエロンを含む溶液（力価
4.9MU／ml）100mlと、２％アテロコラーゲン50
ｇ、人血清アルブミン150mgおよびチメロサール
120μｇをできる限り泡の立たないように均一に
混合撹拌し、凍結乾燥後、液体N2を用いて低温
粉砕する。これをゴマ油に懸濁させることによ
り、1vial当り、4MUのインターフエロンを含む
油性懸濁型持続性製剤を得た。
4.9MU／ml）100mlと、２％アテロコラーゲン50
ｇ、人血清アルブミン150mgおよびチメロサール
120μｇをできる限り泡の立たないように均一に
混合撹拌し、凍結乾燥後、液体N2を用いて低温
粉砕する。これをゴマ油に懸濁させることによ
り、1vial当り、4MUのインターフエロンを含む
油性懸濁型持続性製剤を得た。
実施例 ４
α型インターフエロンを含む溶液（力価
4.9MU／ml）100mlとゼラチン１ｇを60℃ででき
る限り泡の立たないように均一に混合撹拌し、凍
結乾燥後液体N2を用いて低温粉砕する。これを
ゴマ油懸濁させることにより1vial当り4MUのイ
ンターフエロンを含む油性懸濁型持続性製剤を得
た。
4.9MU／ml）100mlとゼラチン１ｇを60℃ででき
る限り泡の立たないように均一に混合撹拌し、凍
結乾燥後液体N2を用いて低温粉砕する。これを
ゴマ油懸濁させることにより1vial当り4MUのイ
ンターフエロンを含む油性懸濁型持続性製剤を得
た。
実施例 ５
実施例１で得られた粉砕品をひまし油に懸濁さ
せることにより、1vial当り4MUのインターフエ
ロンを含む油性懸濁型持続性製剤を得た。
せることにより、1vial当り4MUのインターフエ
ロンを含む油性懸濁型持続性製剤を得た。
実施例 ６
実施例１で得られた粉砕品をPEGに懸濁させ
ることにより、1vial当り4MUのインターフエロ
ンを含む懸濁型持続性製剤を得た。
ることにより、1vial当り4MUのインターフエロ
ンを含む懸濁型持続性製剤を得た。
実施例 ７
α型インターフエロンを含む溶液（力価
4.9MU／ml）100mlと２％アテロコラーゲン50ｇ
およびデスパミン245mgをできる限り泡の立たな
いように均一に混合撹拌し凍結乾燥後、液体N2
を用いて低温粉砕する。これを、ゴマ油に懸濁さ
せることにより、1vial当り、4MUのインターフ
エロンと、約２mgのテスパミンを含む油性懸濁
型、持続性製剤を得た。
4.9MU／ml）100mlと２％アテロコラーゲン50ｇ
およびデスパミン245mgをできる限り泡の立たな
いように均一に混合撹拌し凍結乾燥後、液体N2
を用いて低温粉砕する。これを、ゴマ油に懸濁さ
せることにより、1vial当り、4MUのインターフ
エロンと、約２mgのテスパミンを含む油性懸濁
型、持続性製剤を得た。
実施例 ８
実施例１で得られた粉砕品をヨウ素化ケシ油脂
肪酸エチルエステルに懸濁させることにより、
1vial当り、4MUのインターフエロンを含む懸濁
型持続性製剤が得られた。
肪酸エチルエステルに懸濁させることにより、
1vial当り、4MUのインターフエロンを含む懸濁
型持続性製剤が得られた。
図１は家兎筋肉内投与後の血中濃度の推移を示
したもので本発明の製剤と対照としてα−インタ
ーフエロンの水移注射剤を比較したものである。 縦軸……αインターフエロンの血中濃度 単位
ユニツト／ml、横軸……時間 単位 時間、〇…
…本発明のコラーゲン−油懸濁剤、●……α−イ
ンターフエロンの水性注射剤。
したもので本発明の製剤と対照としてα−インタ
ーフエロンの水移注射剤を比較したものである。 縦軸……αインターフエロンの血中濃度 単位
ユニツト／ml、横軸……時間 単位 時間、〇…
…本発明のコラーゲン−油懸濁剤、●……α−イ
ンターフエロンの水性注射剤。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 薬効を有する成分を、生体内分解性の蛋白質
の中から選ばれた１種あるいは２種以上の混合物
から成る担体に含有した粉末が植物油に懸濁した
ことを特徴とする徐放性注射剤。 ２ 担体がコラーゲンまたはゼラチンあるいはコ
ラーゲンとゼラチンの混合物である特許請求の範
囲第１項記載の徐放性注射剤。 ３ 植物油が落花生油、ゴマ油、綿実油、ひまし
油、オリーブ油、ヨウ素化ケシ油脂肪酸エチルエ
ステルから選ばれた１種または２種以上の混合物
である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
徐放性注射剤。 ４ 植物油がゴマ油である特許請求の範囲第３項
記載の徐放性注射剤。 ５ 薬効を有する成分が、担体のマトリツクスと
化学的に結合し、または分子間相互作用を有し、
または単に物理的に包括されているかのいづれか
の形態により、担体に含有した特許請求の範囲第
１，２，３または４項記載の徐放性注射剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58220452A JPS60112713A (ja) | 1983-11-21 | 1983-11-21 | 有用な徐放性注射剤 |
| DE8484112313T DE3484584D1 (de) | 1983-10-14 | 1984-10-12 | Injektionen mit verzoegerter abgabe. |
| EP19840112313 EP0140255B1 (en) | 1983-10-14 | 1984-10-12 | Sustained-release injections |
| US07/844,929 US5385738A (en) | 1983-10-14 | 1992-03-04 | Sustained-release injection |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58220452A JPS60112713A (ja) | 1983-11-21 | 1983-11-21 | 有用な徐放性注射剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60112713A JPS60112713A (ja) | 1985-06-19 |
| JPH0512328B2 true JPH0512328B2 (ja) | 1993-02-17 |
Family
ID=16751334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58220452A Granted JPS60112713A (ja) | 1983-10-14 | 1983-11-21 | 有用な徐放性注射剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60112713A (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0657658B2 (ja) * | 1985-04-11 | 1994-08-03 | 住友製薬株式会社 | 徐放性製剤 |
| JPS60174726A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 注射用医薬組成物 |
| JPH0725688B2 (ja) * | 1986-03-31 | 1995-03-22 | 住友製薬株式会社 | Ｃｓｆ徐放性製剤 |
| JP2609851B2 (ja) * | 1986-09-04 | 1997-05-14 | 悦子 柿崎 | 徐放性注射剤 |
| JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
| JP3699141B2 (ja) * | 1994-09-24 | 2005-09-28 | 伸彦 由井 | 超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体及びその調製方法 |
| CA2217134A1 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Sustained release formulation |
| US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5835110A (ja) * | 1981-08-28 | 1983-03-01 | Tetsuo Kato | 徐放性マイクロカプセル |
-
1983
- 1983-11-21 JP JP58220452A patent/JPS60112713A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5835110A (ja) * | 1981-08-28 | 1983-03-01 | Tetsuo Kato | 徐放性マイクロカプセル |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60112713A (ja) | 1985-06-19 |
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