JP2609851B2

JP2609851B2 - 徐放性注射剤

Info

Publication number: JP2609851B2
Application number: JP61208770A
Authority: JP
Inventors: 悦子柿崎
Original assignee: 悦子柿崎
Priority date: 1986-09-04
Filing date: 1986-09-04
Publication date: 1997-05-14
Anticipated expiration: 2012-05-14
Also published as: JPS6363624A

Description

【発明の詳細な説明】（１）産業上の利用分野本発明はコラーゲン及び薬物を含有する注射剤に関す
る。

本発明の注射剤は除放性注射剤として優れたものであ
る。

（２）従来の技術従来、徐放性注射剤としては、薬物をマイクロカプセ
ル又はリポソーム内に充てんし、これを用いて注射剤と
したものが知られている。

（３）発明が解決しようとする問題点従来の徐放性注射剤については全ての薬物が適用可能
ではなく、又その製造に多大の労力と費用が必要である
という欠点があった。本発明者は前期欠点を解消すべく
鋭意検討した結果、本発明を完成した。

（４）発明の構成本発明はコラーゲン及び薬物を含有する注射剤に関す
る。コラーゲンには通常テロペプチドを含んでいるもの
及びこれを除去したものが知られており、本発明におい
ては両方のものを単独、もしくは混合して使用可能であ
るが、抗原性の面からテロペプチドを除去したものの方
が好ましい。

コラーゲンの型についてはI,II,III,IV及びＶ型のい
づれでも使用可能であり、その由来は牛、豚、ニワト
リ、ラット、マウス、馬、家兎、山羊等のいづれの動物
でもよく、これらを混合して用いてもよい。本発明の注
射剤においてコラーゲンの濃度は通常、約0.1％以上で
あればよく、好ましい濃度範囲として0.1〜10％、特に
好ましい範囲として0.1〜５％をあげることができる。

薬物としては特に限定されず、通常注射剤として使用
可能な薬物、例えば抗生物質、ホルモン、酵素、内分泌
系用薬、循環器系剤、抗リュウマチザー、抗炎症剤、鎮
痛剤、解熱剤、抗アレルギー剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤、
更にはインターフェロン、インターロイキン、腫瘍懐死
因子等のペプチド等をあげることができる。本発明の注
射剤において溶剤としては，滅菌精製水，水溶性溶剤
（例えば、グリセリン），油性溶剤（例えば、精製オリ
ーブ油）等を単独又は組み合わせて使用することができ
る。

又、本発明の注射剤においては、添加剤として等張化
剤、緩衝剤、溶解補助剤、界面活性剤、安定化剤、防腐
剤、油脂類、水溶性高分子、局所麻酔剤等を添加しても
よい。

等張化剤としては塩化ナトリウム等の無機塩を、緩衝
剤としてはリン酸等の無機酸、及びクエン酸の有機酸
を、界面活性剤としてはゼラチン、ポリソルベート80、
油脂類としては植物油等を、水溶性高分子としてはカル
ボキシメチルセルロースナトリウム等をあげることがで
きる。

更に、本発明の注射剤において、pHは通常7.5付近
に、又浸透圧は、生理食塩水と同等に調節することが好
ましい。本発明の注射剤を製するには、以下のようにす
ればよい。

即ち、有機酸又は、無機酸の水溶液好ましくは0.1％
の塩酸、又は0.1％の酢酸水溶液にコラーゲンを0.2％以
上の濃度になるよう溶解させる。製された水溶液をこれ
と同量の緩衝液と混合する。緩衝液としては、通常、1.
8％の塩化ナトリウムを含有した0.2Mリン酸水溶液が移
用される。上記の混合水溶液に所望の薬物を所望の濃度
で溶解、もしくは懸濁させ、更に塩化ナトリウム等の無
機塩を用いて生理的食塩水と同じ浸透圧となるように調
節し、更にpHを7.5付近に調節させる。

製された水溶液、もしくは懸濁液に等張化剤、緩衝剤
以外の前記添加物を、溶解もしくは懸濁させてもよい。

このように製された水溶液、もしくは懸濁液をミリポ
アフィルター等を用いて無菌化し、次いで注射用バイア
ルもしくは、アンプルに充てんさせることにより本発明
の注射剤を製することができる。又本発明の注射剤にお
いては製されたバイアルもしくはアンプルを凍結乾燥
し、用時溶解用注射剤とすることも可能である。本発明
の注射剤は通常静脈及び、動脈以外の部位、例えば筋
肉、皮下、組織内、腹腔、好ましくは皮下、組織内に投
与される。

（５）発明の効果本発明の注射剤が生体に投与された場合、コラーゲン
はゲル状のかたまりを形成する。薬物は該かたまり中に
含有され、徐々に生体内に溶出される。又、コラーゲン
のゲルも生体内のプロテアーゼに分解される。

本発明の注射剤は、薬物の種類に制限がなく、その製
造に多大の労力及び、費用も必要とせず徐放効果が優れ
ている。更に、本発明の注射剤は生体適合性に優れたも
のである。

以下、本発明を更に実施例及び試験例で説明するが本
発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例１室温下液状で体温下ゲル状になるコラーゲン溶液の濃
度を検討した。

テロペプチドを含まない牛真皮由来Type Iコラーゲン
を0.1Mリン酸水溶液（pH7.5,含0.15M塩化ナトリウム）
に溶解させ、コラーゲンの濃度が0.01％以上の各種濃度
溶液を室温下で作成した。

これらの溶液を試験管に各1ml採取し、37℃、１時間
温浴後、0.1％以上の濃度は全てゲル状であることを確
認した。

実施例２薬物とコラーゲン液が均一になるか検討した。実施例
１で用いたType Iコラーゲン10mgと黄色を呈するジニト
ロフェニルアラニン5mgを室温で、0.1Mリン酸水溶液1ml
に溶解させ、次に37℃で、１時間温浴した。室温では均
一の黄色液で、温浴後は均一の黄色を呈するゲルとなっ
た。

実施例３コラーゲン、低分子化合物と高分子化合物を含んだ注
射剤について検討した。

実施例１で用いたType Iコラーゲン5mgと、ジニトロ
フェニルアラニン（分子量255）5mg及びチトクロームＣ
（分子量12,300）5mgとを各々0.1Mリン酸水溶液（pH7.
5,含0.15M塩化ナトリウム）2mlに溶解した。これらを37
℃で１時間温浴すると、ゲル状となった。

実施例４本発明の製品を水難溶性物質で実施した。0.5％のコ
ラーゲンを含む0.01N塩酸液0.5mlを0.2Mリン酸水溶液0.
5ml（pH7.5,含0.30M塩化ナトリウム）に加え良く撹拌す
る。（この溶液をＡ液とする）一方、水に難溶の日局酢
酸ヒドロコルチゾン100mgに界面活性剤としてゼラチン
を１％含む0.1Mリン酸水溶液（pH7.5含0.15M塩化ナトリ
ウム）1mlを加え、良く懸濁させる。（これをＢ液とす
る）Ａ液0.5mlにＢ液0.1mlを加え、良く撹拌し、ヒドロ
コルチゾンを含有する懸濁液を得た。

これをミリポアフィルターで滅菌化し、注射剤を製す
る。

実施例５本発明の製品を水易溶性物質で実施した。実施例１で
用いたType Iコラーゲン1gを100mlの0.01N塩酸に溶解
後、同量の0.2Mリン酸水溶液（pH7.5,含0.30M塩化ナト
リウム）に溶解させる。この溶液1mlに、任意の薬物と
して日局アンピシリンナトリウムを500mg均一に溶解さ
せる。次にミリポアフィルターで滅菌化し、注射剤を製
する。

試験例１本発明品中のコラーゲンの生体内吸収について検討し
た。実施例４の徐放性注射剤0.2mlをラット背部皮下に
投与し、対照として生理食塩水0.2mlを同ラット背部皮
下に投与した。24時間後、投与部位を切開したところ、
対照部位には何も認められなかったが、徐放性注射剤の
投与部位にはゲル状のかたまりが、認められた。同様の
方法で、投与した別のラットについて10日後投与部位を
切開したところ、対照部位にも徐放性注射剤の投与部位
にも、何も認められなかった。又、何も投与しないで飼
育したラットと、上記10日後のラットを比較したとこ
ろ、外観、挙動、切開部位に何等の違いもなかった。よ
って、コラーゲンは生体内で徐々に分解され、安全に吸
収されることを確認した。

試験例２本発明品中の薬物の徐放性について検討した。実施例
３で得られた２種のゲル各1mlに0.1Mリン酸水溶液（pH
7.5,含0.15M塩化ナトリウム）4mlを加えた。

検体は実験中、37℃の温水中に静置し、ゲルからの薬
物溶出をO.D.₂₆₀およびO.D.₅₂₅で測定した。その結果、
ジニトロフェニルアラニン６時間までに90％が直線的に
溶出した。チトクロームＣは７時間までに80％が直線的
に溶出し、12時間までに95％、24時間後に100％が溶出
した。よって、分子量の大きさを問わず６〜７時間まで
は一定濃度の徐放効果があり、高分子量の方が徐放効果
の持続が確認できた。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】0.1％以上５％以内の濃度のコラーゲン、
及び、薬物を含有するpHが7.5付近で、コラーゲンを液
状として用いる注射剤
【請求項２】抗生物質を含有する特許請求の範囲第１項
記載の注射剤